Anticoagulantes orales y sus antídotos
Criterios y recomendaciones generales para el uso de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular Criterios y recomendaciones generales para el uso de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular

INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO UT_ACOD/V5/21112016

Criterios y recomendaciones generales para el uso de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular

Fecha de publicación: 21 de noviembre de 2016

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca crónica más frecuente y se calcula que afecta a un 1-2% de la población [1,2]. Su prevalencia se incrementa con la edad, de modo que se estima que la padece un 8,5% de la población española mayor de 60 años [3].

La FA confiere a los pacientes que la padecen un riesgo de ictus y embolia sistémica superior en 5 veces al de la población general. Se estima que 1 de cada 5 ictus isquémicos está asociado a la presencia de FA. El tratamiento de la FA comprende dos estrategias complementarias. La primera de ellas tiene como objeto recuperar y mantener el ritmo sinusal (control del ritmo) mediante cardioversión eléctrica o farmacológica, que a menudo es seguida de tratamiento antiarrítmico de mantenimiento (FA paroxística recurrente o FA persistente). En segundo lugar, en fases más evolucionadas o situaciones donde el control del ritmo no es una opción posible o se ha desestimado (FA permanente o crónica), la terapéutica se dirige al control de la frecuencia cardiaca, minimizando así la repercusión clínica de la FA. En paralelo, dado que la complicación más importante de la FA por su frecuencia e impacto en la mortalidad prematura y en la discapacidad es el ictus, el tratamiento antitrombótico debe acompañar a ambas estrategias. En presencia de riesgo embólico (ej.: CHADS2 ≥ 2 puntos) la anticoagulación oral está plenamente indicada, salvo contraindicación formal.

Los antagonistas de la vitamina K (AVK) [acenocumarol (Sintrom®) y warfarina (Aldocumar®)] han sido durante décadas la única opción disponible para la terapia anticoagulante oral (TAO) en la prevención de las complicaciones tromboembólicas de la FA. Tradicionalmente, en pacientes con alguna contraindicación o riesgo especial asociado al uso de los AVK, la alternativa ha sido el tratamiento con antiagregantes plaquetarios [1]. El uso de AVK requiere monitorización del tiempo de protrombina (TP), habitualmente expresado como cociente internacional normalizado (INR). Este y otros factores, tales como el riesgo potencial elevado (a veces sobre-percibido) de interacciones y hemorragias graves, han llevado tradicionalmente a la infrautilización de los AVK en pacientes con FA, si bien el número de pacientes tratados ha ido creciendo considerablemente con el tiempo.

En los últimos años se han desarrollado anticoagulantes orales directos [ACOD; en documentos precedentes denominados NACO (Nuevos AntiCoagulantes Orales)], tales como el inhibidor directo de la trombina dabigatrán etexilato (Pradaxa®) [4,5], y los inhibidores directos del factor X activado (FXa) rivaroxabán (Xarelto®) [6,7] y apixabán (Eliquis®) [8,9]. En Junio de 2015 se ha hecho efectiva la autorización de comercialización de un nuevo inhibidor directo del FXa, edoxabán (Lixiana®) [10,11]. Todos ellos han demostrado un beneficio-riesgo favorable en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular. La utilización de los ACOD se asocia con beneficios e inconvenientes respecto del uso de AVK que han sido ya materia de amplia discusión en las evaluaciones de las agencias reguladoras.

Ante la necesidad de establecer unas recomendaciones de uso para los ACOD, identificando aquellos pacientes en los que las ventajas de estos nuevos tratamientos sean mayores y asegurando que el incremento del número de pacientes tratados se produce de una forma prudente y acompasada con el conocimiento científico sobre estos medicamentos, la AEMPS publicó el 24 de Septiembre de 2012 el primer IPT sobre los ACOD (entonces denominados NACO) en la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con FA no valvular. Desde entonces se han publicado actualizaciones de este documento en la medida que se ha dispuesto de información que así lo aconsejase. En el momento actual, la nueva evidencia proveniente de la reciente autorización de comercialización de edoxabán y la experiencia de uso adquirida durante el curso de los últimos años han permitido profundizar en el conocimiento de las ventajas y las limitaciones de estos medicamentos en relación a la estrategia de anticoagulación clásica con AVK, aportando todo ello mayor solidez a la valoración de su posicionamiento terapéutico. Asimismo, debe tenerse en cuenta el impacto presupuestario de la sustitución de los AVK por los ACOD, que aconseja disponer de un análisis que identifique los grupos de pacientes prioritarios para estos nuevos tratamientos y permita así establecer una estrategia racional para su uso en el Sistema Nacional de Salud (SNS) en las indicaciones autorizadas.

Las recomendaciones de uso vertidas en este documento se han basado en la identificación de aquellos pacientes en los que la sustitución de AVK por ACOD implica un mayor valor añadido. Se han tenido también en cuenta los principios de equidad y eficiencia que deben presidir la utilización de recursos en un SNS como el nuestro. A estos efectos, estas recomendaciones tienen como principios guía los siguientes elementos de juicio:

Evidencia directa proveniente de los ensayos clínicos comparativos individuales con los diferentes ACOD.

Consistencia de los hallazgos entre los diferentes ensayos clínicos comparativos respecto a situaciones clínicas concretas (ej. menor riesgo de hemorragia intracraneal con los ACOD).

En aquellas situaciones clínicas que involucran pacientes complejos para los que no se dispone ni se prevé que se pueda disponer de evidencia sobre el riesgo-beneficio de los ACOD obtenida de estudios prospectivos aleatorizados (ej. anticoagulación en pacientes con historia de hemorragia intracraneal; sección 4.2.1.) las recomendaciones están basadas en la evidencia indirecta disponible y en el consenso del grupo multidisciplinar.

Finalmente, el IPT no ha entrado en valorar situaciones temporales específicas como la cardioversión o la ablación por catéter, en las cuales hay diversos análisis post-hoc de los estudios pivotales, un estudio exploratorio finalizado (X-VERT), así como estudios prospectivos en curso con los ACOD, (ej.: EMANATE, ENSURE-AF, RE-CIRCUIT, VENTURE, AXAFA) para evaluar la estrategia más eficaz y segura en estos pacientes. Una vez dispongamos de los datos de los estudios específicos en curso será el momento de valorar su inclusión en una sección específica del IPT o en un IPT separado.

1. EVIDENCIA DE EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA ANTICOAGULACIÓN ORAL EN LA PREVENCIÓN DEL ICTUS YEMBOLIA SISTÉMICA EN PACIENTES CON FIBRILACIÓN AURICULAR Y FACTORES DE RIESGO TROMBOEMBÓLICO ADICIONALES

En pacientes con FA auricular no valvular (FANV), los AVK reducen el riesgo de ictus en un 64% en comparación con placebo [12] y, asociados a un seguimiento adecuado, presentan una relación beneficio/riesgo favorable, considerándose coste-efectivos [13]. Los ACOD fueron inicialmente aprobados por las agencias reguladoras europeas para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. Con posterioridad, estos medicamentos han sido desarrollados para la prevención de complicaciones tromboembólicas en pacientes con FA y en otras indicaciones (ej.: tratamiento del TEV y síndrome coronario agudo).

Tanto dabigatrán como rivaroxabán, apixabán y edoxabán han sido autorizados en la indicación de prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV (Tabla 1).

Pradaxa (dabigatrán)

Xarelto (rivaroxabán)

Eliquis (apixabán)

Lixiana (edoxabán)

Indicación

Prevención del ictus y de la embolia
sistémica en pacientes adultos con
fibrilación auricular no valvular, con uno o
más factores de riesgo, tales como ictus o
ataque isquémico transitorio previos; edad ≥
75 años; insuficiencia cardíaca (≥ Clase II
escala New York Heart Association
(NYHA); diabetes mellitus; hipertensión.

Prevención del ictus y de la embolia
sistémica en pacientes adultos con
fibrilación auricular no valvular, con
uno o más factores de riesgo, como por
ejemplo, insuficiencia cardiaca
congestiva, hipertensión, edad ≥ 75
años, diabetes mellitus, ictus o ataque
isquémico transitorio previos.

Prevención del ictus y de la embolia
sistémica en pacientes adultos con
fibrilación auricular no valvular, con
uno o más factores de riesgo, como
por ejemplo, ictus o ataque isquémico
transitorio previos, edad ≥ 75 años
hipertensión, diabetes mellitus,
insuficiencia cardiaca congestiva.

Prevención del ictus y de la embolia
sistémica en pacientes adultos con
fibrilación auricular no valvular con
uno o más factores de riesgo tales
como insuficiencia cardiaca
congestiva, hipertensión, edad ≥ 75
años, diabetes mellitus, ictus o ataque
isquémico transitorio previos.

Posología habitual

150 mg BID

20 mg OD

5 mg BID

60 mg OD


Ajuste de dosis

110 mg BID en:
- Edad ≥ 80 años.
- Insuficiencia renal moderada (ACr: 30-49
ml/min) y/o edad 75-79 años cuando el
riesgo hemorrágico es alto (ej.: peso < 50
kg, AAS, AINE, clopidogrel, etc.)
- Tratamiento con verapamil.

15 mg OD en:
- Insuficiencia renal moderada (ACr:
30-49 ml/min).
- Insuficiencia renal grave (ACr: 15-29
ml/min).

2,5 mg BID en:
Pacientes con al menos 2 de los 3
siguientes criterios:
- Edad ≥ 80 años.
- Peso corporal ≤ 60 kg.
- Creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133
micromol/l)
- Pacientes con insuficiencia renal
grave (ACr: 15-29 ml/min)

30 mg OD en:
Pacientes con al menos 1 de los 3
siguientes criterios:
- Insuficiencia renal moderada o grave
(ACr: 15-50 ml/min).
- Peso corporal ≤ 60 kg.
- Tratamiento con inhibidores de la
P-gp: ciclosporina, dronedarona,
eritromicina, ketoconazol

Contraindicaciones

- Alergia al principio activo o excipientes
(colorante amarillo anaranjado E-110).
- Insuficiencia renal grave (ACr < 30
ml/min).
- Hemorragia activa clínicamente
significativa.
- Lesión o enfermedad con riesgo
significativo de hemorragia mayor.*
- Tratamiento concomitante con cualquier
otro fármaco anticoagulante, excepto bajo
circunstancias de cambio de terapia
desde/hacia dabigatrán, o cuando la HNF se
da a dosis necesarias para mantener la
permeabilidad de un catéter arterial o
venoso central.
- Insuficiencia o enfermedad hepática que
pueda afectar a la supervivencia.
- Administración concomitante con
ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina,
itraconazol, y dronedarona.
- Pacientes con prótesis valvulares
cardiacas.

- Alergia al principio activo o
excipientes (lactosa monohidrato).
- Hemorragia activa clínicamente
significativa.
- Lesión o enfermedad con riesgo
significativo de hemorragia mayor.*
- Tratamiento concomitante con
cualquier otro fármaco anticoagulante,
excepto bajo circunstancias de cambio
de terapia desde/hacia rivaroxabán, o
cuando la HNF se da a dosis necesarias
para mantener la permeabilidad de un
catéter arterial o venoso central.
- Hepatopatía asociada a coagulopatía y
con riesgo clínicamente relevante de
hemorragia, incluidos los pacientes
cirróticos con Child Pugh B y C.
- Embarazo y lactancia.

- Alergia al principio activo o
excipientes (lactosa monohidrato).
- Hemorragia activa clínicamente
significativa.
- Lesión o enfermedad con riesgo
significativo de hemorragia mayor.*
- Hepatopatía asociada a coagulopatía y
con riesgo clínicamente relevante de
hemorragia,
- Tratamiento concomitante con
cualquier otro fármaco anticoagulante
excepto bajo circunstancias de cambio
de terapia desde/hacia apixabán, o
cuando la HNF se da a dosis necesarias
para mantener la permeabilidad de un
catéter arterial o venoso central.

- Alergia al principio activo o
excipientes.
- Hemorragia activa clínicamente
significativa.
- Lesión o enfermedad con riesgo
significativo de hemorragia mayor.*
- Hepatopatía asociada a coagulopatía
y con riesgo clínicamente relevante de
hemorragia.
- Tratamiento concomitante con
cualquier otro anticoagulante, excepto
bajo las circunstancias concretas de
cambio de tratamiento anticoagulante
oral o cuando se administre HNF a las
dosis necesarias para mantener un
catéter venoso o arterial central
permeable.
- Hipertensión grave no controlada.
- Embarazo y lactancia.

Precaucionesespeciales

Evaluar la función renal en todos los
pacientes:
- Antes de iniciar el tratamiento: a fin de
excluir pacientes con insuficiencia renal
grave (ACr < 30 ml/ min).
- Durante el tratamiento: cuando se
sospeche una disminución de la función
renal (por ejemplo, hipovolemia,
deshidratación y en caso de administración
conjunta con determinados medicamentos).
- Adicionalmente, en pacientes con
insuficiencia renal leve o moderada y en
pacientes > 75 años.
- Como mínimo una vez al año o más
frecuentemente si hay sospecha de deterioro
renal (ej.: hipovolemia, deshidratación,
medicaciones nefrotóxicas).
- Estrecha monitorización clínica en
situaciones de alto riesgo de sangrado

- No recomendado en ACr < 15 ml/min
ni en insuficiencia hepática severa.
- Estrecha monitorización clínica en
situaciones de alto riesgo de sangrado.

- No recomendado en ACr < 15 ml/min
ni en insuficiencia hepática severa.
- Pruebas de función hepática antes de
iniciar el tratamiento. Uso con
precaución en pacientes con ALT/AST
≥ 2xLSN o bilirrubina total ≥ 1,5xLSN.
- Estrecha monitorización clínica en
situaciones de alto riesgo de sangrado.

- No recomendado en ACr < 15
ml/min ni en insuficiencia hepática
severa.
- Pruebas de función hepática antes de
iniciar el tratamiento. Uso con
precaución en pacientes con ALT/AST
≥ 2xLSN o bilirrubina total ≥
1,5xLSN.
- Se debe vigilar el aclaramiento de
creatinina al comienzo del tratamiento
en todos los pacientes y
posteriormente cuando esté
clínicamente indicado.
- Utilizar en pacientes con FANV y un
aCr elevado únicamente después de
una evaluación minuciosa del riesgo
de trombosis y hemorragia, debido a
tendencia a menor eficacia comparado
con un AVK bien controlado.
- Estrecha monitorización clínica en
situaciones de alto riesgo de sangrado.

Tabla 1. Condiciones de autorización en la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) . ACr = aclaramiento de creatinina; BID = dos veces al día (cada 12 horas); OD = una vez al día; *Lesiones o enfermedades con riesgo significativo de hemorragia mayor: úlcera gastrointestinal actual o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, lesión espinal o cerebral reciente, cirugía espinal u ocular, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anormalidades vasculares intraespinales o intracerebrales importantes . NOTA: la ficha técnica de los medicamentos puede haber variado desde la publicación de este documento. La ficha técnica actualizada que contiene los últimos cambios incorporados se encuentra disponible en la página web de la AEMPS .

Dabigatrán (Pradaxa ® ). La conclusión sobre el beneficio/ riesgo favorable de dabigatrán en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV y al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones tromboembólicas [4, 5] deriva principalmente del estudio pivotal RE-LY [14], un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto, comparativo frente a dosis ajustadas de warfarina para un INR ajustado entre 2-3 (ANEXO I). Los resultados de la extensión del estudio RE-LY durante 2,5 años adicionales (estudio RELY-ABLE; n=5.897 pacientes) [4], confirmaron el perfil de seguridad de dabigatrán etexilato.

Rivaroxabán (Xarelto ® ). La conclusión sobre el beneficio/ riesgo favorable de rivaroxabán en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV y al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones tromboembólicas [6, 7] deriva principalmente del estudio pivotal ROCKET-AF [15], un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, comparativo frente a dosis ajustadas de warfarina para un INR ajustado entre 2-3 (ANEXO I).

Apixabán (Eliquis ® ). La conclusión sobre el beneficio/ riesgo favorable de apixabán para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV y al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones tromboembólicas [8, 9] deriva principalmente del estudio pivotal ARISTOTLE) [16], multicéntico, aleatorizado, doble-ciego, comparativo frente a warfarina para un INR ajustado entre 2-3 (ANEXO I). También se evaluaron los datos de un estudio doble-ciego, comparativo con ácido acetilsalicílico (AAS) (estudio AVERROES) [17] en la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con FA cuyos resultados no modificaron la indicación de apixabán pero se encuentran disponibles en el apartado 5.1 de la ficha técnica.

Edoxabán (Lixiana ® ). La conclusión sobre el beneficio/ riesgo favorable de edoxabán en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV y al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones tromboembólicas [10, 11] deriva principalmente del estudio pivotal ENGAGE AF-TIMI 48 [18], un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, comparativo frente a dosis ajustadas de warfarina para un INR ajustado entre 2-3 (ANEXO I).


No existen estudios que comparen directamente los nuevos anticoagulantes entre sí y existen notables diferencias metodológicas entre los estudios que los comparan con AVK (grado de enmascaramiento, edad y riesgo basal de la población, calidad del control del INR entre otras), lo que dificulta la posibilidad de hacer comparaciones indirectas adecuadas entre ellos. Tanto dabigatrán como rivaroxabán, apixabán y edoxabán presentan un perfil beneficio/ riesgo favorable para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV y al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones tromboembólicas. Todos ellos son alternativas terapéuticas válidas en esta indicación.

2. EVALUACIÓN DEL RIESGO TROMBOEMBÓLICO Y HEMORR?GICO

La decisión de iniciar o no tratamiento antitrombótico se debe tomar de forma individualizada a partir de la evaluación del riesgo trombótico y hemorrágico en cada paciente.

2.1. Evaluación de riesgo tromboembólico

La escala CHADS2 [19] es la escala de evaluación de riesgo tromboembólico que dispone de mayor experiencia de uso en la práctica y la más utilizada en la literatura científica. Existe consenso en las guías internacionales sobre la preferencia de anticoagular, salvo contraindicación, a aquellos pacientes con una puntuación CHADS2 ≥ 2 [20, 21], mientras que en pacientes con una puntuación CHADS2 < 2, la decisión terapéutica debe individualizarse. Más recientemente se ha propuesto la escala CHA2DS2-VASc (Tabla 2) [22] que contempla criterios adicionales para discriminar mejor el riesgo embólico de los pacientes con puntuación CHADS2 < 2. Se asigna un punto adicional a los pacientes con edad entre 65 y 74 años, sexo femenino o enfermedad vascular, y asigna una doble puntuación a los pacientes ≥ 75 años (Tabla 2) Esta nueva escala ha sido adoptada en las recomendaciones de la Sociedad Europea y Americana de Cardiología [1, 2].De entre los criterios adicionales considerados en la escala CHA2DS2-VASc, la edad es el factor de riesgo asociado de manera más robusta a un mayor riesgo tromboembólico [21].

2.2. Evaluación de riesgo hemorrágico

El riesgo de hemorragia se debe valorar en todos los pacientes candidatos a la TAO. Las guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología y de la Sociedad Canadiense de Cardiología [1, 21] propone la utilización de la escala HAS- BLED (Tabla 2) [23]. Una puntuación de 3 o más indica un alto riesgo de sangrado.

CHA2DS2-VASc *

Descripción

Puntos

C (“Congestive
heart failure?)

Insuficiencia cardíaca

1

H (“Hypertension?)

Hipertensión arterial

1

A (“Age?)

Edad ≥ 75 años, puntuación doble

2

D (“Diabetes?)

Historia de diabetes mellitus

1

S2 (“Stroke?)

Historia de ictus/AIT, puntuación doble

2

V

Enfermedad vascular (EAP, IM)

1

A

Edad 65-74 años

1

Sc

Sexo femenino

1

Puntuación máx

9

HAS-BLED†

Descripción

Puntos

H (“Hypertension?)

Hipertensión no controlada con presión
arterial sistólica ≥ 160 mmHg

1

A (“Abnormal
kidney and/or liver
function?)

Insuficiencia renal [Diálisis crónica,
trasplante renal o creatinina sérica ≥ 200
μmol/L (≥ 2,3 mg/ dl)] o insuficiencia
hepática (cirrosis o datos bioquímicos
indicativos de deterioro hepático, BRB > 2
veces el límite superior normal, AST/ALT
> 3 veces el límite superior normal, etc.).

1 o 2

S (“Stroke?)

Historia previa de ictus

1

B (“Bleeding?)

Historia de sangrado, anemia o
predisposición al sangrado (ej.: diátesis
hemorrágica)

1

L (“Labile INR?)

INR inestable/ alto o pobre (menos del 60%
del tiempo dentro de rango terapéutico)

1

E (“Elderly?)

Edad ≥ 65 años

1

D (“Drugs and/or
alcohol?)

Medicamentos que afecten la hemostasia
(ej.: AAS, clopidogrel) y/ o ingesta de ≥ 8
bebidas alcohólicas a la semana

1 o 2

Puntuación máx

9

Tabla 2. Evaluación del riesgo tromboembólico y hemorrágico. *Lip et al., 2010. †Adaptado de Pisters et al., 2010. AAS = ácido acetilsalicílico; AST/ALT

= aspartato-transferasa/ alanino-transferasa; AIT = ataque isquémico transitorio; BRB = bilirrubina; EAP = enfermedad arterial periférica; IM = infarto de miocardio.

La utilización de dicha escala tiene diversas limitaciones. Por una parte, es difícil diferenciar el riesgo embólico del hemorrágico, ya que varios de los factores de riesgo hemorrágico lo son también de riesgo embólico. Por otra parte, de la evaluación del riesgo hemorrágico por la escala HAS-BLED no se derivan recomendaciones terapéuticas más allá de realizar un seguimiento más estrecho en pacientes con alto riesgo hemorrágico.

3. INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE EN PACIENTES CON FIBRILACIÓN AURICULAR NO VALVULAR

Aun aceptando que la decisión de iniciar tratamiento anticoagulante debe individualizarse [1, 2, 20, 21], el mínimo común denominador de las recomendaciones clínicas existentes para iniciar la TAO es una puntuación CHA2DS2-VASc ≥ 2.
Teniendo en cuenta que la evidencia que tenemos a día de hoy de dos de los factores de riesgo añadidos por dicha escala (sexo femenino y enfermedad vascular) no es tan consistente como la existente con el resto de factores de la misma, se deberá valorar cuidadosamente el beneficio-riesgo de iniciar la TAO en particular en pacientes con una puntuación de 2 obtenida por la combinación de sexo femenino y enfermedad vascular como únicos factores de riesgo tromboembólico.

4. ELECCIÓN DEL ANTICOAGULANTE EN PACIENTES CON FIBRILACIÓN AURICULAR NO VALVULAR QUE REQUIEREN TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ORAL

Se define la FANV como aquella que no se asocia a estenosis mitral u otra valvulopatía significativa que requiera tratamiento específico programado o ya efectuado (prótesis, valvuloplastia). Considerando los datos de eficacia y seguridad evaluados por las autoridades reguladoras europeas sobre los ACOD, las potenciales ventajas e inconvenientes asociados a su uso respecto al de los AVK, la experiencia de uso con cada una de las alternativas terapéuticas, y en los que la anticoagulación se considere indicada (sección 3), se establecen las siguientes recomendaciones para la elección del tipo de anticoagulante:

4.1. Situaciones en las que los AVK continúan siendo la opción terapéutica recomendada en el marco del SNS

Pacientes ya en tratamiento con AVK y buen control de INR . En estos pacientes no se recomienda cambiar a los nuevos anticoagulantes, salvo que exista alguna razón adicional que lo justifique (sección 4.2).

Nuevos pacientes con fibrilación auricular no valvular en los que esté indicada la anticoagulación . En estos pacientes se recomienda iniciar tratamiento con AVK, salvo que exista algún criterio que justifique iniciar el tratamiento con nuevos anticoagulantes (sección 4.2).

Fibrilación auricular con afectación valvular , definida como estenosis mitral u otra valvulopatía significativa que requiera tratamiento específico programado o ya efectuado (prótesis, valvuloplastia). Los AVK son de elección. Dabigatrán se encuentra contraindicado en pacientes con prótesis valvulares cardíacas que requieran tratamiento anticoagulante [24], mientras que no existen datos con los demás ACOD en dicha población.

4.2. Situaciones en pacientes con fibrilación auricular no valvular en las que los ACOD pueden considerarse una opción terapéutica en el marco del SNS (excluyendo las contraindicaciones generales para la TAO; ver sección 4.3)

4.2.1. Situaciones clínicas:

Pacientes con hipersensibilidad conocida o con contraindicación específica al uso acenocumarol o warfarina.

Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal (HIC) (excepto durante la fase aguda) en los que se valore que los beneficios de la anticoagulación superan el riesgo hemorrágico.

Pacientes con ictus isquémico que presenten criterios clínicos y de neuroimagen de alto riesgo de HIC , definido como la combinación de HAS-BLED ≥ 3 y al menos uno de los siguientes: leucoaraiosis grado III-IV [25] y/ o microsangrados corticales múltiples [26]. Los ACOD podrían representar un beneficio en comparación con AVK en estos pacientes debido a su menor potencial para inducir HIC [14-
16, 18; ANEXO I].

Pacientes en tratamiento con AVK que sufren episodios tromboembólicos arteriales graves a pesar de un buen control de INR . Entre otras opciones terapéuticas, los ACOD podrían representar una alternativa en estos pacientes.

4.2.2. Situaciones relacionadas con el control de INR

Pacientes que han iniciado tratamiento con AVK en los que no es posible mantener un control de INR dentro de rango (2-3) a pesar de un buen cumplimiento terapéutico . Se considerará que el control de INR es subóptimo cuando el porcentaje de tiempo en rango terapéutico (TRT) sea inferior al 65% [27], calculado por el método de Rosendaal [28]. En los casos en los que este método no esté disponible, se considerará que el control de INR es subóptimo cuando el porcentaje de valores de INR dentro de rango terapéutico (TRT directo) sea inferior al 60%. En cualquiera de los supuestos, el periodo de valoración es de al menos los últimos 6 meses, excluyendo los INR del primer mes (en caso de ajuste inicial de dosis) o periodos de cambio debidos a intervenciones quirúrgicas o dentales u otros procedimientos invasivos, etc. que conlleven la modificación de la pauta de AVK.

Imposibilidad de acceso al control de INR convencional.

4.3. Situaciones generales en las que la TAO (ya sea con

AVK o ACOD) está contraindicada o ésta es inconveniente

Algunas de estas circunstancias pueden no corresponder a contraindicaciones absolutas, debiéndose valorar cuidadosamente e individualmente los beneficios y los riesgos de iniciar o suspender la terapia antitrombótica y las posibles alternativas terapéuticas para anticoagulación (ej.: utilización de heparinas para anticoagulación durante el embarazo, al menos durante el primer trimestre, ya que los AVK están contraindicados):

Pacientes que no colaboren y no estén bajo supervisión. Por ejemplo: pacientes con deterioro cognitivo significativo, alcohólicos o con trastornos psiquiátricos, no supervisados.

Embarazo.

Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas tras el episodio), incluyendo hemorragia gastrointestinal, intracraneal, urogenital o del sistema respiratorio, pericarditis aguda, derrames pericárdicos y endocarditis infecciosa.

Intervenciones quirúrgicas recientes o previstas en el sistema nervioso central.

Hipertensión grave y/ o no controlada.

Enfermedades hepáticas o renales graves (por el riesgo de sangrado).

Alteración de la hemostasia (coagulación, fibrinolisis, función plaquetaria) hereditaria o adquirida con riesgo clínicamente relevante de hemorragia: hepatopatía asociada a coagulopatía; diátesis hemorrágica o discrasia sanguínea hemorrágica; trombocitopenias con recuentos plaquetarios inferiores a 50.000/ mm3; aumento de la actividad fibrinolítica (ej.: tras operaciones de pulmón, próstata, útero, etc.); tratamiento concomitante con fibrinolíticos.

Las contraindicaciones de los ACOD han sido recientemente actualizadas para incluir una definición homogénea de lesión o enfermedad con riesgo significativo de hemorragia mayor, así como inclusión de los tratamientos concomitantes con otros antitrombóticos que se consideran contraindicados (Tabla 1).

5. PRECAUCIONES EN EL INICIO Y SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE EN PACIENTES CON FIBRILACIÓN AURICULAR NO VALVULAR

5.1 Inicio del tratamiento

Antes de iniciar el tratamiento se deberán valorar el riesgo tromboembólico y hemorrágico en cada paciente, estableciendo la alternativa terapéutica más adecuada en cada caso. Asimismo, es muy importante evaluar el grado esperable de cumplimiento terapéutico, dado que la falta de cumplimiento podría comprometer la eficacia del tratamiento antitrombótico. Es probable que un paciente incumplidor con otras medicaciones lo sea también con los ACOD.
La decisión de iniciar tratamiento con los ACOD debe tomarse tras informar al paciente sobre los riesgos y beneficios del nuevo anticoagulante en comparación con los AVK. Para los pacientes en tratamiento con AVK, se deben considerar los riesgos y beneficios potenciales de cambiar al nuevo anticoagulante teniendo en cuenta su nivel de control de INR.
A la hora de iniciar tratamiento con un ACOD, se deben seguir las siguientes recomendaciones generales sobre monitorización de la función renal:

Antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse la función renal en todos los enfermos y no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave.

Durante el tratamiento, debe evaluarse la función renal al menos una vez al año y más frecuentemente en determinadas situaciones clínicas cuando se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse.

Por otra parte, es necesario realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con apixabán y edoxabán (Tabla 1) [8,10].

5.2. Seguimiento de los pacientes

En todos los supuestos en los que la TAO esté indicada, se recomienda un seguimiento clínico continuado de los pacientes, evaluando el cumplimiento terapéutico, así como las situaciones clínicas en las que sea necesario interrumpir o ajustar el tratamiento anticoagulante (ej.: aparición de sangrados y/ o otros efectos adversos, intervenciones quirúrgicas, ajustes de dosis por variación en la función renal, interacciones farmacológicas u otra causa, cambio del tipo de anticoagulante, etc.) (ANEXO II) [30, 31]. Este seguimiento debe efectuarse con frecuencia. La no necesidad de monitorización rutinaria de la actividad anticoagulante para los ACOD no es justificación para relajar el seguimiento clínico. De hecho, dada su menor duración de la acción, las complicaciones tromboembólicas relacionadas con el mal cumplimiento terapéutico podrían ser más frecuentes y tempranas que con los AVK. Se recomienda que dicho seguimiento se efectúe por personal entrenado en el manejo del tratamiento anticoagulante.
Se recomienda que los centros dispongan de protocolos de actuación para el manejo de las complicaciones hemorrágicas, preparaciones para cirugía y exploraciones invasivas en pacientes tratados con los ACOD. Dichos protocolos deben tener en cuenta la información recogida en las fichas técnicas autorizadas de los diferentes medicamentos [4, 6, 8, 10], así como las guías de práctica clínica disponibles (ANEXO II) [30].

Según las recomendaciones de la ficha técnica, las cápsulas de dabigatrán no deben ser almacenadas fuera del envase original, con el objetivo de preservarlas de la humedad, ya que esto puede afectar a la actividad del fármaco. Por lo que, en caso de ser necesario introducirlas en pastilleros, deberá de hacerse con el propio blíster recortado.

6. CRITERIOS PARA EL USO DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS

Con el objetivo de orientar la selección de pacientes que serían candidatos a tratamiento, la tabla 3 muestra, en formato de listado, los criterios que debe cumplir un paciente para ser tratado con uno de los ACOD, así como su referencia en las secciones anteriores. Para iniciar tratamiento con uno de los ACOD, el paciente debe cumplir TODOS los criterios siguientes:

1

Presencia de fibrilación auricular NO valvular con indicación de tratamiento anticoagulante (ver sección 3).

2

Ausencia de contraindicaciones generales para anticoagulación (ver sección 4.3).

3

Presencia de al menos una de las situaciones clínicas que se detallan en las secciones 4.2.1 o 4.2.2.

4

Ausencia de contraindicaciones específicas para los anticoagulantes orales directos (ver tabla 1 y referencias 4, 6, 8 y 10).

5

Capacidad para entender el riesgo beneficio de la anticoagulación y/ o con atención familiar/social que lo entienda.

6

Historia de buen cumplimiento terapéutico previo que permita prever de forma razonable la buena adaptación a las instrucciones del nuevo tratamiento (ver secciones 5.1 y 5.2).

7

Posibilidad fiable de seguimiento periódico de los controles que sean necesarios (clínicos, seguimiento de la función renal; ver sección 5.2).

Tabla 3. Criterios para el uso de los anticoagulantes orales directos . Para que un paciente sea candidato a tratamiento con los nuevos anticoagulantes debe cumplir todos los criterios anteriores

7. NOTIFICACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS

Se recuerda a los profesionales sanitarios la necesidad de notificar las sospechas de reacciones adversas, en particular por tratarse de fármacos de reciente comercialización. Todas las sospechas de reacciones adversas atribuidas al medicamento serán notificadas a través de la tarjeta amarilla a los Centros de Farmacovigilancia de cada Comunidad Autónoma.

Para mayor información sobre notificación de reacciones adversas, se puede consultar la web de la AEMPS: http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/SEFV-H/NRA-SEFV-H/home.htm

8. REFERENCIAS

1. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 Focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012; 33: 2719-47.

2. January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2014;64:e1-76.

3. Cea-Calvo L, Redón J, Lozano JV, et al. Prevalencia de fibrilación auricular en la población española de 60 o más años de edad. Estudio PREV-ICTUS. Rev Esp Cardiol. 2007; 60: 616-24.

4. Pradaxa® Ficha Técnica. Disponible en: www.aemps.gob.es (CIMA).

5. CHMP assessment report. Pradaxa® procedure No. EMEA/H/C/000829/X/13/G. Doc. Ref.: EMA/CHMP/203468/2011. London, 23 August 2011. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Assessment_Report_-_Variation/human/000829/WC500110875.pdf

6. Xarelto® Ficha Técnica. Disponible en: www.aemps.gob.es (CIMA).

7. CHMP assessment report. Xarelto® procedure EMEA/H/C/000944/II/0012. Doc. Ref: EMA/42547/2012. London, 20 January 2012. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000944/WC500120735.pdf

8. Eliquis® Ficha Técnica. Disponible en: >www.aemps.gob.es (CIMA)

9. CHMP assessment report. Eliquis® procedure No. EMEA/H/C/002148/X/0004/G. Doc. Ref.: EMA/641505/2012. London, 20 September 2012. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/002148/WC500136575.pdf

10. Lixiana ® Ficha Técnica. Disponible en: www.aemps.gob.es (CIMA).

11. CHMP assessment report. Lixiana® procedure EMEA/H/C/002629/0000. Doc. Ref: EMA/321083/2015. London, 23 April 2015. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002629/WC500189047.pdf

12. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007: 146: 857-67.

13. Navarro JL, César JM, Fernández MA, et al. Tratamiento anticoagulante oral. Estudio coste/beneficio. Rev Adm Sanit. 2008; 6: 525-42.

14. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigatros. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51.

15. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883-91.

16. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981-92.

17. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: 806-17.

18. Giuliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-104.

19. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the national registry of atrial fibrillation. JAMA. 2001; 285: 2864-70.

20.You JJ, Singer DE, Howard PA, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141(2 Suppl): e531S-75S.

21. Verma A, Cairns JA, Mitchell LB, et al. 2014 focused update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the management of atrial fibrillation. Can J Cardiol. 2014;30:1114-30.

22. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Chest. 2010; 137: 263–72.

23. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel user- friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010; 138: 1093-100.

24. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Dabigatrán (Pradaxa®): contraindicación en pacientes con prótesis valvulares cardíacas. Diciembre 2012. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2012/NI-MUH_FV_17-2012- dabigatran.htm

25. Smith EE, Rosand J, Knudsen KA, et al. Leukoaraiosis is associated with warfarin-related hemorrhage following ischemic stroke. Neurology. 2002; 59: 193-7.

26. Lee SH, Ryu WS, Roh JK. Cerebral microbleeds are a risk factor for warfarin-related intracerebral hemorrhage. Neurology. 2009; 72: 171-6.
27. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Guideline CG180. June 2014. Disponible en: http://www.nice.org.uk/guidance/cg180 .

28. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, et al. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost. 1993; 69: 236-9.

29. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. European Heart Rhythm Association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patientes with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15: 625-651.

30. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Precauciones a tener en cuenta respecto a los factores de riesgo de sangrado y cumplimiento de las recomendaciones acerca de la posología, contraindicaciones, y advertencias y precauciones de empleo para reducir el riesgo de hemorragia. Septiembre 2013. Disponible en: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2013/AC Os_DHPCL_11sept2013.pdf .

GRUPO DE EXPERTOS

(Por orden alfabético)

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

Eva Rocío Alfaro Lara

Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA).

Consejería de Salud. Junta de Andalucía. Sevilla.

Cristina Avendaño Solá

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Puerta de Hierro. Madrid.

Gonzalo Calvo Rojas

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínic. Barcelona.

Centro de Informacion Farmacoterapeutica del Servizo Galego de Saude

Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Atención Primaria de Euskadi

Comunidad Autónoma de Andalucía

Antoni Dávalos Errando

Departamento de Neurociencias. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.

Raúl García Estepa

Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA).

Consejería de Salud. Junta de Andalucía. Sevilla.

José María Lobos Bejarano

Centro de Salud Jazmín. Madrid.

José Luis López-Sendón

Servicio de Cardiología. Hospital de La Paz. Madrid.

Pascual Marco Vera

Servicio de Hematología Y Hemoterapia. Hospital General Universitario.

Alicante.

Programa Armonización del CatSalut

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés .

Los Laboratorios Titulares, la Sociedad Española de la Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor, la Sociedad Española de Cardiología, la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Española de Farmacología Clínica, la Sociedad Española Neurología y la Federación Española de Anticoagulados han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

ANEXO I: RESUMEN DE LOS ESTUDIOS PRINCIPALES DE DABIGATR?N, RIVAROXAB?N, APIXAB?N Y EDOXAB?N EN LA PREVENCIÓN DEL ICTUS Y EMBOLIA SISTÉMICA EN PACIENTES CON FIBRILACIÓN AURICULAR NO VALVULAR

Estudio y Referencia

Diseño y objetivo, validez interna

Población estudiada

Pauta de tratamiento

Variables principales de eficacia y seguridad

Resultados

RE-LY Pradaxa EPAR EMEA/H/C/000829/ X/13/G

Connolly, et al. NEJM.

2009; 361: 1139-51.

Diseño: ECA, prospectivo, multicéntrico, de no-inferioridad, doble ciego para grupos DE, abierto grupo WA.

Objetivo: comparar la eficacia y seguridad de DE (dos dosis, ambas a doble ciego) respecto a WA

(abierto, no ciego) en pacientes con

FA y riesgo aumentado de ictus. Validez interna: Estudio abierto, no ciego, lo que limita su validez interna.

Análisis de no-inferioridad en la población ITT en lugar de en la población PP, aunque análisis “post- hoc? PP fue consistente con en análisis ITT.

Sujetos aleatorizados: N = 18.113 pacientes Media de edad: 71 años. Varones: 64%.

- DE 150 mg (n=6.076)

- DE 110 mg (n=6.015)

- WA dosis ajustada (INR: 2-3) (n=6022)

Criterios de inclusión:

FA y al menos uno de los siguientes

(CHADS 2 ≥1): ictus o AIT previo; FEVI

<40%; ICC clase funcional ≥ II de la

NYHA; edad ≥ 75 años o 65-74 en caso de DM, HTA o enfermedad coronaria. Criterios principales de exclusión (14 en

total):

Ictus reciente (14 días) o ictus severo (6 meses antes); riesgo aumentado de hemorragia; ACr <30 ml/min; enfermedad hepática, enfermedad valvular significativa, embarazo; antecedentes de hemorragia intracraneal .

Tratamientos:

- DE 150 mg BID

- DE 110 mg BID

- WA (dosis ajustada; INR: 2-3)

Duración: 2 años (mediana de seguimiento).

Eficacia:

Incidencia combinada de ictus y ES. Criterio de no inferioridad: límite superior del IC 95% bilateral (97,5% unilateral) del riesgo relativo de ictus o ES con DE

comparado con WA < 1,46. Todos los

análisis (no-inferioridad y superioridad) por

ITT. Tiempo hasta el primer evento. Modelo de regresión de Cox.

Seguridad:

Hemorragia mayor (descenso Hb ≥ 20 g/L, transfusión 2 unidades sanguíneas, o hemorragia fatal o en órgano crítico).

Ictus/ES:

DE 150 mg BID vs. WA (ITT) :

% anual: 1,12% vs. 1,72%; RAR = -0,60% anual

HR: 0,65; IC95%: 0,52 a 0,81

P no-inferioridad < 0,0001

P superioridad = 0,0001

DE 110 mg BID vs. WA (ITT) :

% anual: 1,54% vs. 1,72%; RAR = -0,18% anual (NS)

HR: 0,90; IC95%: 0,73 a 1,09

P no-inferioridad < 0,0001

P superioridad = 0,2721

Mortalidad por cualquier causa:

DE 150 mg BID vs. WA:

% anual: 3,64% vs. 4,13%; RAR = -0,49% anual (NS) HR: 0,88; IC95%: 0,77 a 1,00

P superioridad = 0,0517

DE 110 mg BID vs. WA:

% anual: 3,75% vs. 4,13%; RAR = -0,38% anual (NS)HR: 0,91; IC95%: 0,80 a 1,03

P superioridad = 0,1308

Hemorragia mayor:

DE 150 mg BID vs. WA:

% anual: 3,40% vs. 3,61%; RAR = -0,21% anual (NS) HR: 0,93; IC95%: 0,81 a 1,07

P superioridad = 0,3146

DE 110 mg BID vs. WA:

% anual: 2,92% vs. 3,61%; RAR = -0,69% anual

HR: 0,81; IC95%: 0,70 a 0,93

P superioridad = 0,0027

Otros: reducción significativa de HIC (RAR ≈ -0,5% anual) y con hemorragia con amenaza para la vida (RAR ≈ -0,5% anual) con ambas dosis de DE, pero aumento significativo de hemorragia GI (RAR ≈ +0,5% anual; dosis de 150 mg BID) y dispepsia (RAR ≈ + 3% anual), y tendencia no significativa a más IM (RAR ≈ +0,2% anual).

ROCKET-AF Xarelto EPAR EMEA/H/C/000944/ II/0012

Patel, et al. NEJM.

2011; 365: 883-91.

Diseño: ECA, prospectivo, multicéntrico, de no-inferioridad, doble ciego.

Objetivo: comparar la eficacia y seguridad de RIV respecto a WA en pacientes con FA y riesgo aumentado de ictus.

Validez interna: Estudio doble- ciego.

Análisis de no-inferioridad en la población PP. Análisis de superioridad por ITT con disminución del efecto con respecto al análisis PP.

Sujetos aleatorizados: N = 14.264 pacientes Mediana de edad: 73 años. Varones: 60%.

- RIV 20 mg (n=7.131)

- WA dosis ajustada (INR: 2-3) (n=7.133)

Criterios de inclusión:

FA con riesgo moderado/alto de ictus (puntuación CHADS 2 ≥ 2): historia de ictus, AIT o ES previo, o al menos 2 de los siguientes factores de riesgo: ICC o FEVI ≤35%; HTA; edad ≥ 75 años; DM.

Criterios principales de exclusión (31 en total): Ictus reciente (14 días) o ictus severo (6 meses antes); riesgo aumentado de hemorragia; ACr <30 ml/min; enfermedad hepática, enfermedad valvular significativa, embarazo; antecedentes de hemorragia intracraneal .

Tratamientos:

- RIV 20 mg OD. Reducción de dosis a 15 mg OD si ACr 15-49 ml/min (IR moderada- grave).

- WA (dosis ajustada; INR:2-3)

Duración: 590 días (mediana de seguimiento

PP) (707 días ITT).

Eficacia:

Incidencia combinada de ictus y ES. Criterio de no inferioridad: límite superior del IC 95% bilateral (97,5% unilateral) del riesgo relativo de ictus o ES con RIV

comparado con WA < 1,46. Análisis de no-

inferioridad PP y superioridad ITT. Tiempo hasta el primer evento. Modelo de regresión de Cox.

Seguridad:

Hemorragia clínicamente relevante: incidencia combinada de hemorragia mayor (descenso Hb ≥ 20 g/L, transfusión 2 unidades sanguíneas, o hemorragia fatal o en órgano crítico o incapacidad permanente) y menor clínicamente relevante (no cumple criterios de hemorragia mayor pero requiere atención médica).

Ictus/ES:

RIV 20 mg OD vs. WA (No-inferio ridad PP)

% anual: 1,71% vs. 2,16%; RAR = -0,45% anual

HR: 0,79; IC95%: 0,66 a 0,96

P no-inferioridad < 0,001

RIV 20 mg OD vs. WA (Superioridad ITT)

% anual: 2,12% vs. 2,42%; RAR = -0,30% anual (NS) HR: 0,88; IC95%: 0,74 a 1,03

P superioridad = 0,117

Mortalidad por cualquier causa:

RIV 20 mg OD vs. WA:

% anual: 4,52% vs. 4,91%; RAR = -0,39% anual (NS) HR: 0,92; IC95%: 0,82 a 1,03

P superioridad = 0,152

Hemorragia clínicamente relevante:

RIV 20 mg OD vs. WA:

% anual: 14,91% vs. 14,52%; RAR = +0,61% anual (NS)

HR: 1,03; IC95%: 0,96 a 1,11

P superioridad = 0,442

Hemorragia mayor:

RIV 20 mg OD vs. WA:

% anual: 3,60% vs. 3,45%; RAR = +0,15% anual (NS)

HR: 1,04; IC95%: 0,90 a 1,20

P superioridad = 0,576

Otros: reducción significativa de HIC (RAR ≈ -0,3% anual) y hemorragia fatal (RAR

≈ -0,2% anual) con RIV, pero aumento significativo de hemorragia GI (RAR ≈ +0,6%

anual).

ARISTOTLE
Eliquis® EPAR
EMEA/H/C/002148/X/0
004/G
Granger et al. NEJM
2011; 365: 981-92.

Diseño: ECA, prospectivo,
multicéntrico, de no-inferioridad,
doble ciego.
Objetivo: comparar la eficacia y
seguridad de API respecto a WA en
pacientes con FA y riesgo
aumentado de ictus.
Validez interna: Estudio dobleciego.
Análisis de no-inferioridad y
superioridad en la población ITT.
Análisis secundario PP consistente
con el análisis ITT.

Sujetos aleatorizados:
N = 18.201 pacientes
Mediana de edad: 70 años.
Varones: 65%.
- API 5 mg BID (n=9.120)
- WA dosis ajustada (INR: 2-3) (n=9.081)
Criterios de inclusión:
FA permanente o persistente con riesgo
moderado/alto de ictus (puntuación
CHADS
≥ 1): edad ≥ 75 años; historia de
ictus, AIT o ES previo; ICC sintomát ica
en los últ imos 3 meses o FEVI ≤40%;
DM; HTA en tto farmacológico.
2
Criterios principales de exclusión (19 en
total):
AF debida a causas reversibles;
estenosis mitral clínicamente significativa
o prótesis mecánica; riesgo aumentado de
hemorragia; hemorragia intracraneal
previa; ACr <25 ml/min; ALT o AST
>2×LSN o bilirrubina total ≥1,5×LSN;
antecedentes de hemorragia intracraneal.

Tratamientos:
- 5 mg BID. Reducción de dosis a 2,5 mg
BID en pacientes con al menos 2 de los 3
criterios siguientes: 1) Edad ≥ 80 años; 2)
Peso corporal ≤ 60 kg; 3) Creatinina sérica
≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l)

- WA (dosis ajustada; INR:2-3)
Duración: 1,8 años (mediana de seguimiento
ITT).

Eficacia:
Incidencia combinada de ictus y ES.
Criterio de no inferioridad: límite superior
del IC 95% bilateral (97,5% unilateral) del
riesgo relativo de ictus o ES con RIV
comparado con WA < 1,38. Análisis de no inferioridad
y superioridad ITT.
Tiempo hasta el primer evento.
Modelo de regresión de Cox.
Seguridad:
- Hemorragia mayor (descenso Hb ≥ 20 g/L,
transfusión 2 unidades sanguíneas, o
hemorragia fatal o en órgano crítico).

Ictus/ES:
API 5 mg BID vs. WA (No-inferioridad y superioridad ITT)
% anual: 1,27% vs. 1,60%; RAR = -0,33% anual
HR: 0,79; IC95%: 0,66 a 0,95
P no-inferioridad < 0,001
P superioridad = 0,01
Mortalidad por cualquier causa:
API 5 mg BID vs. WA:
% anual: 3,52% vs. 3,94%; RAR = -0,42% anual
HR: 0,89; IC95%: 0,80 a 0,99
P superioridad = 0,047
Hemorragia mayor:
API 5 mg BID vs. WA:
% anual: 2,13% vs. 3,09%; RAR = -0,96% anual
HR: 0,69; IC95%: 0,60 a 0,80
P superioridad < 0,001
Otros: reducción significativa de HIC (RAR ≈ -0,5% anual) y hemorragia
clínicamente relevante (RAR ≈ -1,94% anual) con API, sin diferencias significativas
en hemorragia GI.

ENGAGE AF-TIMI 48
Lixiana® EPAR
EMEA/H/C/002629/0000

Giugliano, et al NEJM.
2013;369:2093-2104.

Diseño: ECA, prospectivo,
multicéntrico, de no inferioridad,
doble ciego.
Objetivo: Comparar la eficacia y
seguridad de dos regímenes de dosis
de EDO respecto a WA en pacientes
con FA y riesgo aumentado de ictus.
Validez interna: Estudio doble
ciego.
Análisis de no inferioridad en la
población mITT. Análisis de
superioridad en la población ITT.
Análisis preespecificado PP
consistente con el análisis mITT.

Sujetos aleatorizados:
N= 21.105Mediana de edad: 72 años
Varones: 62%
-EDO 60mg (n=7035)
-EDO 30mg (n=7034)
-WA dosis ajustada (INR: 2-3) (n=7036)
Criterios de inclusión:
FA paroxística, permanente o persistente
con riesgo moderado/alto de ictus
(puntuación CHADS
≥ 2); historia de
ictus, AIT o ES previo; edad ≥ 75 años;
ICC; HTA; DM.
2
Criterios principales de exclusión (25 en
total):

AF debida a causas reversibles; ACr
<30ml/min; riesgo aumentado de
hemorragia; terapia antiplaquetaria doble;
estenosis mitral moderada a grave; otras
indicaciones para terapia anticoagulante;
síndrome coronario agudo,
revascularización coronaria o ictus (30
días antes); antecedentes de hemorragia
intracraneal.

Tratamientos:
-EDO 60mg OD. Reducción de dosis a 30mg
OD en pacientes con ACr 30-49 ml/min o
peso corporal <60kg o en tratamiento con
inhibidores potentes de P-gp.
-EDO 30mg OD.
Reducción de dosis a 15mg OD en pacientes
con ACr 30-49 ml/min o peso corporal
<60kg o en tratamiento con inhibidores
potentes de P-gp.
-WA (dosis ajustada, INR: 2-3)
Duración: 2,8 años (mediana de
seguimiento).

Eficacia:
Incidencia combinada de ictus y ES.
Criterio de no inferioridad: límite superior
del IC 97,5% unilateral del riesgo relativo de
ictus o ES con EDO comparado con WA
<1,38.
Análisis de no-inferioridad mITT y
superioridad ITT. Tiempo hasta el primer
evento. Modelo de regresión de Cox.
Seguridad:
Hemorragia mayor (hemorragia mortal;
hemorragia sintomática en área u órgano
crítico; descenso de Hb≥ 2,0 g/L o
transfusión de 2 unidades sanguíneas).

Ictus/ES:
EDO 60 mg OD vs WA
(No-inferioridad mITT)
% anual: 1,18% vs. 1,50%; RAR = -0,32% anual
HR: 0,79; IC97,5%: 0,63 a 0,99
P no-inferioridad < 0,001.
EDO 60 mg OD vs WA
(Superioridad ITT)
% anual: 1,57% vs 1,80%; RAR = -0,23% anual (NS)
HR: 0,87; IC97,5%: 0,73 a 1,04
P superioridad = 0,08
Mortalidad por cualquier causa:
EDO 60 mg OD vs WA
% anual: 3,99% vs 4,35%; RAR = -0,36% anual (NS)
HR: 0,92; IC95%: 0,83 a 1,01
P superioridad = 0,08
Hemorragia mayor:
EDO 60 mg OD vs WA
% anual: 2,75% vs 3,43%; RAR = -0,68% anual
HR: 0,80; IC95%: 0,71 a 0,91
P superioridad <0,001
Otros: reducción significativa de HIC (RAR ≈ -0,5% anual) y hemorragia fatal (RAR
≈ -1,2% anual) con EDO 60 mg, pero aumento significativo de hemorragia GI (RAR ≈
+0,3% anual).

crítico; descenso de Hb≥ 2,0 g/L o

ACr = aclaramiento de creatinina;; AIT = ataque isquémico transitorio; ALT = alanino-transferasa; API = apixabán; AST = aspartato-transferasa; BID = dos veces al día; DE = dabigatrán etexilato; DM = diabetes mellitus; ECA = ensayo clínico aleatorizado; ES = embolismo sistémico; FA = fibrilación auricular; FEVI = fracción de eyección del ventrículo izquierdo; GI = gastrointestinal; HIC = hemorragia intracraneal; HR = “hazard ratio?; HTA = hipertensión arterial; IC = intervalo de confianza; ICC = insuficiencia cardiaca congestiva; IM = infarto de miocardio; INR = cociente internacional normalizado; ITT = intención de tratar; LSN = límite superior de la normalidad; NYHA = “New York Heart Association?; OD = una vez al día; PP = por protocolo; RAR = reducción absoluta del riesgo; RIV = rivaroxabán; tto = tratamiento; WA = warfarina.

ANEXO II: Consideraciones prácticas sobre el manejo de las complicaciones hemorrágicas y actitud perioperatoria con los anticoagulantes orales directos (ACOD) [Basado en referencias 4, 6, 8, 10 y 29]

MANEJO DE LAS COMPLICACIONES HEMORR?GICAS DE LOS ACOD

La experiencia del manejo de las complicaciones hemorrágicas de los ACOD es escasa. Las recomendaciones generales no difieren de los protocolos de actuación ante una hemorragia secundaria a un fármaco antitrombótico, ya que no disponemos de ningún antídoto específico que neutralice la acción de los ACOD, salvo el idarucizumab (antídoto específico de dabigatrán).

Pradaxa
(dabigatrán)

Xarelto
(rivaroxabán)

Eliquis
(apixabán)

Lixiana
(edoxabán)

Antídoto específico
disponible
(idarucizumab)

No antídoto
específico disponible

No antídoto
específico
disponible

No antídoto
específico disponible

Discontinuación del
tratamiento

Discontinuación del
tratamiento

Discontinuación
del tratamiento

Discontinuación del
tratamiento

Investigación/tratamiento del
origen del sangrado y medidas
generales (e. j.:
mediante hemostasia
quirúrgica y
reemplazo del
volumen sanguíneo).

Investigación/tratamiento
del origen del sangrado
y medidas generales (e. j.:
mediante compresión
mecánica,
intervenciones
quirúrgicas,
reemplazo hídrico y
apoyo
hemodinámico, y
transfusión de
hemoderivados o
componentes
hemáticos).

Investigación/tratamiento
del origen del sangrado y
medidas generales
(ej.: hemostasia
quirúrgica y/o
transfusión de
plasma fresco).

Investigación/tratamiento
del origen del sangrado y
medidas generales (ej.;
compresión
mecánica, hemostasia
quirúrgica, reposición
de líquidos, soporte
hemodinámico, y
transfusión de
hemoderivados o
plaquetas).

Dado que el
dabigatrán se
elimina
principalmente por
vía renal, debe
mantenerse una
diuresis adecuada.

Puede considerarse el
uso de carbón
activado para reducir
la absorción en caso
de sobredosis por
rivaroxabán.

La administración
de carbón activado
tras la ingestión de
apixabán entre 2 y
6 h redujo la
exposición al
fármaco entre un
50% y 27%,
respectivamente, y
la vida media
disminuyó a 5,3 h
y 4,9 h,
respectivamente.

Se puede considerar
la administración
temprana de carbón
activado en caso de
sobredosis por
edoxabán para
reducir la absorción..

Si el sangrado
amenaza la vida del
paciente, no puede
controlarse con las
medidas anteriores e
idaricizumab no está
disponible, se puede
considerar el uso de
concentrados del
complejo de
protrombina activado
(p. ej. FEIBA), FactorVIIa recombinante o
concentrados de los
factores de la
coagulación II, IX y
X. Hay cierta
evidencia
experimental que
apoya el papel de
estos agentes en
revertir el efecto
anticoagulante de
dabigatrán, pero los
datos sobre su utilidaden términos clínicos y
también sobre el
posible riesgo de un
tromboembolismo de
rebote son muy
limitados.

Si el sangrado
amenaza la vida del
paciente y no puede
controlarse con las
medidas anteriores,
se puede considerar
la administración de
factor VIIa
recombinante. No
obstante, no hay
experiencia clínica
con el uso de factor
VIIa y rivaroxabán

Si el sangrado
amenaza la vida
del paciente y no
puede controlarse
con las medidas
anteriores, se
puede considerar
la administración
de factor VIIa
recombinante. No
obstante, no hay
experiencia clínica
con el uso de
factor VIIa y
apixabán.

Si el sangrado
amenaza la vida del
paciente y no puede
controlarse con las
medidas anteriores, la
administración de un
concentrado de
complejo de
protrombina (CCP)
de 4 factores a 50
UI/kg ha demostrado
revertir los efectos de
Lixiana 30 minutos
después de finalizar
la perfusión. Se
puede considerar la
administración de
factor VIIa
recombinante (rFVIIa).
Sin embargo,
hay una experiencia
clínica limitada con
el uso de este
producto en pacientes
que reciben edoxabán.

Se debe considerar la
administración de
concentrados de
plaquetas en caso de
trombocitopenia o
cuando se hayan
utilizado medicamentos
antiagregantes de
acción prolongada.

No se espera que el
sulfato de protamina
y la vitamina K
afecten a la actividad
anticoagulante de
rivaroxabán. No hay
una justificación
científica sobre la
ventaja ni la
experiencia con
hemostáticos
sistémicos (por
ejemplo,
desmopresina,
aprotinina, ácido
tranexámico, ácido
aminocaproico) en las
personas que reciben
rivaroxabán.

-

No se espera que el
sulfato de protamina
y la vitamina K
afecten a la actividad
anticoagulante de
edoxabán.
No hay experiencia
con antifibrinolíticos
(ácido tranexámico,
ácido aminocaproico)
en pacientes tratados
con edoxabán. No
hay una just ificación
científica sobre la
ventaja ni experiencia
con hemostáticos
sistémicos
(desmopresina,
aprotinina) en
pacientes tratados con
edoxabán.

Dado que la unión a
proteínas es baja, el
dabigatrán es
dializable.

Debido a su elevada
fijación a las
proteínas plasmáticas,
no se espera que el
rivaroxabán sea
dializable.

La hemodiálisis
disminuyó el AUC
de apixaban en un
14% en sujetos
con enfermedad
renal terminal
(ERT), cuando se
administró por vía
oral una dosis
única de 5 mg de
apixaban. Por
tanto, es poco
probable que la
hemodiálisis sea
una medida
efectiva para
manejar la
sobredosis de
apixaban.

Debido a su elevada
fijación a las
proteínas plasmáticas,
no se espera que
edoxabán sea
dializable.

Tabla II.1. Fuente: Fichas técnicas autorizadas (sección 4.9) de Pradaxa, Xarelto, Eliquis y Lixiana.

En la tabla de la izquierda (tabla II.1) se detallan las recomendaciones establecidas en las fichas técnicas autorizadas de los ACOD en caso de sobredosis y/o sangrado.

RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DE LAS COMPLICACIONES HEMORR?GICAS DE LOS ACOD

1. Evaluación de la gravedad y localización de la hemorragia.

2. Discontinuación del anticoagulante.

3. Tratamiento de soporte: carbón activado (disminución de la absorción del ACOD en las primeras 6 horas tras su administración oral); control hemodinámico (repleción de volumen, transfusión, ionotrópicos); localización de la hemorragia y corrección quirúrgica/ endoscópica si procede.

4. Administración de antídotos específicos : solo disponible en la actualidad para dabigatrán (idarucizumab).

5. Hemodiálisis/ hemoperfusión: sólo válida para dabigatrán, debido a su baja unión a proteínas plasmáticas.

6. Administración de procoagulantes: sólo en casos de amenaza para la vida, ya que pueden asociarse a trombosis.

Dabigatrán (en caso de no disponibilidad de idarucizumab): Concentrados del complejo de protrombina activado (p. ej. FEIBA), Factor VIIa recombinante o concentrados de los factores de la coagulación II, IX y X.

Rivaroxabán y apixabán: Factor VIIa recombinante.

Edoxabán: concentrado del complejo de protrombina de 4 factores, Factor VIIa recombinante.

MANEJO PERIOPERATORIO DE LOS ACOD

Reversión antes de la cirugía

El efecto de los ACOD es de más corta duración que el de los dicumarínicos y aparece a partir de las 2 horas de su administración oral, siempre que la absorción intestinal no esté alterada. Los datos disponibles señalan que se puede establecer un período de tiempo de seguridad previo a la intervención, sin necesidad de control biológico, teniendo en cuenta la función renal del paciente y el tipo de cirugía (Tabla II-2).
Solo en caso de hemorragia significativa con amenaza vital se considerará el complejo de protrombina activado o el factor VIIa, ya que su uso no está exento de riesgo trombótico.

Elección del tipo de anestesia

En situaciones quirúrgicas de urgencia sólo podría contemplarse la opción de anestesia epidural o espinal cuando exista un alto grado de certeza de ausencia de actividad anticoagulante. En los casos de cirugía programada, para la práctica de anestesia locorregional se deberán respetar los siguientes intervalos de tiempo (Tabla II-3).

Reintroducción de la anticoagulación a largo plazo tras cirugía

En un paciente en tratamiento a largo plazo con ACOD (por ejemplo: fibrilación auricular no valvular) que ha sido intervenido quirúrgicamente, la reanudación del tratamiento con el nuevo anticoagulante tras la cirugía deberá instaurarse tan pronto como sea posible, supuesto que se haya establecido una adecuada hemostasia. En procedimientos con buena hemostasia, se puede reanudar el tratamiento a las 4-6 horas de la cirugía. En el caso de cirugía abdominal mayor o urológica se debe esperar a que no haya hemorragia activa por los drenajes.

anticoagulante

ClCr

Vida media
(h.)

Tiempo dosis previa.
Riesgo
bajo/moderado de
sangrado b

Tiempo dosis previa. Riesgo alto de sangrado

Pradaxa (dabigatrán) a

≥80 ml/min.

14

24 horas antes

48 horas antes

≥50- ≤80 ml/min.

14

36 horas antes

72 horas antes

≥50- ≤80 ml/min.

14

36 horas antes

72 horas antes

≥30- <50 ml/min

18

48 horas antes

96 horas antes

≥15- ≤30 ml/min.
(contraindicado)

28

Xarelto (rivaroxabán)

≥80 ml/min.

5-9

24 horas antes

48 horas antes

≥50- ≤80 ml/min.

9

24 horas antes

48 horas antes

≥30- <50 ml/min.

9

24 horas antes

48 horas antes

≥15- ≤30 ml/min.

9,5

36 horas antes

48 horas antes

Eliquis (apixabán)

≥80 ml/min.

5-9

24 horas antes

48 horas antes

≥50- ≤80 ml/min.

9

24 horas antes

48 horas antes

≥30- <50 ml/min.

9

24 horas antes

48 horas antes

≥15- ≤30 ml/min.

9,5

36 horas antes

48 horas antes

Lixiana (edoxabán)

≥80 ml/min.

9-11

24 horas antes

48 horas antes

≥50- ≤80 ml/min.

9

24 horas antes

48 horas antes

≥30- <50 ml/min.

9

24 horas antes

48 horas antes

≥15- ≤30 ml/min.

17

36 horas antes

48 horas antes

Tabla II-2. Reversión en cirugía según función renal y riesgo hemorrágico quirúrgico. ClCr = aclaramiento de creatinina. a. Para interrupciones del tratamiento inferiores a las 48 horas no es preciso instaurar terapia puente con heparina. b. En situaciones de muy bajo riesgo puede ser suficiente suspender la dosis de la noche anterior y reanudar el tratamiento inmediatamente después del procedimiento. Fuente: Guía práctica para el uso de los anticoagulantes antagonistas no-Vitamina K en pacientes con FANV de la EHRA de agosto de 2015 [29] y fichas técnicas autorizadas de Pradaxa, Xarelto, Eliquis y Lixiana.

Pradaxa
(dabigatrán)

Xarelto
(rivaroxabán)

Eliquis
(apixabán)

Lixiana
(edoxabán)

Tiempo entre
inserción o retirada
del catéter y
(siguiente) dosis del
anticoagulante a

≥ 2 horas

≥ 6 horas (24
horas en caso
de punción
traumática)

≥ 5 horas

≥ 2 horas†

Tiempo entre
última dosis del
anticogulante e
inserción o retirada
del catéter

No
especificado en
la ficha técnica.
Al menos 2
vidas medias*
(≥ 26 horas)

≥ 18 horas

20-30 horas

≥ 12 horas†

Tabla II-3. Intervalos de tiempo a tener en cuenta cuando se utiliza la anestesia espinal con los anticoagulantes orales de acción directa. Fuentes: Fichas Técnicas autorizadas de Pradaxa, Xarelto y Eliquis; *Rosencher et al. 2007. a. Si existe una punción traumática, la siguiente/ primera dosis del anticoagulante se debe retrasar 24 horas. †Savaysa® (edoxaban) product information (FDA).

RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO PERIOPERATORIO DE LOS ACOD

1. En todo paciente se debe evaluar el riesgo hemorrágico de la intervención, así como la función renal.
2. Es fundamental conocer cuándo se administró la última dosis.
3. En cirugía programada, se recomienda esperar al menos 24 h en caso de riesgo hemorrágico bajo y al menos 48 h en caso de riesgo hemorrágico moderado-alto.
4. En cirugía urgente, se recomienda esperar al menos 12 h tras la última dosis si es posible, y se deberá optar habitualmente por anestesia general.
5. Solo en caso de hemorragia significativa con amenaza vital se considerará la administración de un antídoto específico (idarucizumab en el caso de dabigatrán) o concentrado de complejo protrombínico o factor VIIa (cuando no haya antídoto específico; ej.: inhibidores del FXa), ya que su uso no está exento de riesgo trombótico.
6. En caso de anestesia espinal concomitante, se deberán respetar unos tiempos mínimos entre inserción/retirada del catéter y dosis del anticoagulante.
7. La reanudación del tratamiento con el nuevo anticoagulante tras la cirugía deberá instaurarse tan pronto como sea posible, siempre que se haya establecido una adecuada hemostasia.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.