Cáncer de ovario
Informe de Posicionamiento Terapéutico de olaparib (Lynparza®) en el cáncer de ovario

INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO PT-OLAPARIB/V1/21012016

Informe de Posicionamiento Terapéutico de olaparib (Lynparza®)en el cáncer de ovario

Fecha de publicación: 21 de enero de 2016

En 2012, el cáncer de ovario ocupaba el quinto puesto en tumores malignos que afectan a la mujer, siendo la causa más frecuente de muerte de las neoplasias malignas ginecológicas. Globalmente representa el 3% de los tumores en la mujer, sin embargo es el responsable del 6% de las muertes por cáncer (1). Aproximadamente el 80% de los cánceres de ovario debutan en estadios avanzados, con una tasa de supervivencia global a los 5 años del 44% en todas las etapas y del 27% para los estadios avanzados (2). Sólo el 5-10% de los cánceres de ovario son hereditarios (3).

Existen diferencias geográficas en la incidencia de cáncer de ovario, siendo más frecuente en países industrializados. En cuanto a la edad de presentación, es más frecuente en mujeres postmenopáusicas, con máxima incidencia entre los 50 y 75 años. La etiología del cáncer de ovario continúa sin conocerse y aunque los factores de riesgo no están bien definidos, la mayoría de ellos se relacionan con la actividad fisiológica del ovario.

Según el tejido en el que se desarrolla el tumor, se diferencian los siguientes tipos de cáncer de ovario: epitelial (representa el 85-90% de los casos de tumores ováricos primarios (4)), cáncer deovario de células germinales y cáncer de ovario de células estromales (representan menos del 10% de toda la malignidad ovárica (5)).

El cáncer de ovario de células epiteliales, se divide en 5 categorías teniendo en cuenta el tipo celular predominante: serosos, mucinosos, endometrioides, de células claras y transicionales. Los diferentes subtipos muestran diferentes perfiles genéticos y moleculares. Estas diferencias podrían estar relacionadas con un diferente pronóstico de cada subtipo (6). El cistoadenocarcinoma seroso es el más frecuente, mayormente de alta malignidad y el más agresivo, seguido por los tumores tipo endometrioide, mucinoso y de células claras. A su vez, según la diferenciación celular, se distinguen 3 grados, siendo el de grado 1 ó bajo el de mayor diferenciación celular y mejor pronóstico y el grado 3 ó alto, el más indiferenciado y con peor pronóstico.

Las mutaciones de los genes BRCA-1 y 2 incrementan el riesgo de padecer varios tipos de tumores entre ellos el cáncer de ovario, en hasta un 45% y 20% respectivamente. La mutación en estos genes es, sin embargo, un factor pronóstico positivo, mejorando la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global, especialmente las mutaciones del gen BRCA-2 (9-11).

El tratamiento estándar del cáncer de ovario avanzado consiste en una cirugía citorreductora seguida de un tratamiento de quimioterapia con platino (cisplatino o carboplatino) y un taxano, habitualmente paclitaxel (10). Además en pacientes con estadio avanzado de la enfermedad (IIIb, IIIc o IV) existe la posibilidad de añadir bevacizumab.

A pesar de la alta sensibilidad del cáncer de ovario al tratamiento inicial con platino y taxano (después de la cirugía citorreductora), la mayoría de las mujeres diagnosticadas con enfermedad en estadio avanzado tendrá una recurrencia. Se observa una tasa de recaída del50% a los 2 años y del 70% a los 4 años (11). De acuerdo al GCIG (Ginecological Cancer InterGroup) la enfermedad recurrente puede ser platino-refractaria, si la enfermedad progresa durante el tratamiento con quimioterapia basada en platino, platino resistente si la enfermedad progresa durante los 6 meses posteriores al tratamiento o platino-sensible, si la recurrencia se produce en un periodo mayor a 6 meses tras la última dosis de platino. Esta clasificación es pronóstica y determina las siguientes opciones de tratamiento.

OLAPARIB(LYNPARZA®)

Olaparib está autorizado en monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA (germinal y/o somática), sensible a platino, en recaída, que están en respuesta (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino (12).

Olaparib se presenta como cápsulas duras de 50 mg para administración vía oral.

La dosis recomendada de olaparib para la indicación aprobada es400 mg (ocho cápsulas de 50 mg) dos veces al día, equivalente a una dosis total diaria de 800 mg.

Las pacientes deben iniciar el tratamiento con olaparib, no más tarde de transcurridas 8 semanas después de la finalización de la última dosis del régimen de quimioterapia con platino y continuar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Farmacología

Olaparib es un inhibidor potente por vía oral de las enzimas poli ADP-ribosa polimerasa humanas (PARP-1, PARP-2 y PARP-3). Las PARP son necesarias para la reparación eficiente de las roturas monocatenarias del ADN. Olaparib se une al sitio activo del PARP asociado al ADN, evita la disociación del PARP y lo atrapa en el ADN, bloqueando la reparación. En células normales, la reparación por recombinación homóloga (RRH), que requiere los genes funcionales BRCA 1 y 2, es eficaz a la hora de reparar estas roturas del ADN. Sin embargo, en las células cancerígenas sin genes BRCA1 o BRCA2 funcionales, las roturas de la cadena sencilla no pueden ser reparadas a través de RRH, haciéndolas vulnerables a la inhibición de PARP por olaparib.

Eficacia

Los principales datos de eficacia y seguridad de olaparib en la indicación autorizada provienen del estudio pivotal, Estudio 19 (13,14), ensayo fase II aleatorizado, doble ciego y controlado conplacebo, que comparó la eficacia del tratamiento de mantenimiento con olaparib administrado en monoterapia (400 mg dos veces al día transcurridas 8 semanas después de la finalización de la última dosis del régimen que contiene platino) frente a placebo, en pacientes con cáncer de ovario avanzado, estadio III b-IV de la FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia), que tuvieron respuesta completa o parcial después de la quimioterapia basada en platino.

Los pacientes se estratificaron según el intervalo entre el fin del penúltimo régimen basado en platino y la progresión de la enfermedad (6-12 meses vs más de 12 meses), la respuesta objetiva al régimen más reciente (respuesta completa (RC) vs respuesta parcial (RP)) y el linaje (judío vs no judío), para ayudar a una distribución balanceada de las mutaciones BRCA 1/2.

Los principales criterios de inclusión del estudio fueron: diagnóstico histológico de cáncer de ovario seroso o con componente seroso, incluyendo cáncer primario peritoneal y cáncer de trompa de Falopio, expectativa de vida ≥ 16 semanas y un estado funcional según “Eastern Cooperative Oncology Group? (ECOG)≤2. Las pacientes debían haber completado al menos 2 líneas detratamiento previo de terapia basada en platino. Las pacientes debían presentar una recaída platino-sensible en el penúltimo curso de quimioterapia con platino (ausencia de progresión en los primeros 6 meses tras la última dosis de platino del penúltimo curso de quimioterapia). En el último régimen de platino previo a la inclusión en el estudio debieron presentar respuesta (parcial o completa). Esta respuesta debía ser confirmada por criterios RECIST 1.0 y/o reducción en los niveles del marcador tumoral CA-125 (al menos una reducción del 50% en los niveles de CA-125 desde el último tratamiento previo, confirmándose 28 días después).

Se excluyeron pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas y no controladas, pacientes con carcinoma de ovario de bajo grado (grado 1) o que hubieran recibido tratamiento previo con olaparib o cualquier otro tratamiento inhibidor de la PARP. Podían haber recibido antes bevacizumab, excepto en el tratamiento inmediatamente anterior a la aleatorización.

El tratamiento con olaparib se mantuvo hasta la progresión de la enfermedad. Las pacientes asignadas a placebo no recibieron olaparib tras la progresión tumoral.

Se aleatorizaron 265 pacientes, mediante un esquema 1:1 para recibir bien olaparib 400 mg dos veces al día (n= 136) o placebo (n=129) por vía oral, en ciclos de tratamiento de 28 días. El 42% de las pacientes en el grupo olaparib y un 49% de las pacientes tratadas con placebo habían tenido una RC al régimen de platino previo a la inclusión en el estudio.

Las características basales de las pacientes fueron similares en los 2 brazos del estudio (olaparib vs placebo). Un mayor porcentaje de pacientes tratadas con olaparib frente a las tratadas con placebo tenían ECOG 0 (81% vs. 74%), mientras que el 17% y 23% tenían ECOG 1, respectivamente.

El status BRCA se realizó de manera planificada retrospectivamente y se obtuvo en 131 (96%) pacientes del grupo olaparib versus 123 (95%) en el grupo placebo, de las que 74 (56%) versus 62 (50%) tenían una mutación germinal o tumoral BRCA.

La mediana de regímenes previos de quimioterapia fue de 3 en ambos grupos y la mediana de regímenes previos basados en platino fue de 2.

La variable principal del estudio 19 fue la supervivencia libre de progresión (SLP) basada en la evaluación del investigador mediante criterios RECIST 1.0.

Entre las variables secundarias de eficacia se incluyó la supervivencia global (SG), la tasa objetiva de respuesta y la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL).

Se realizaron análisis exploratorios del tiempo hasta la suspensión de olaparib/placebo (TDT), el tiempo hasta la primera terapia siguiente o muerte (TFST) y el tiempo hasta la segunda terapia siguiente o muerte (TSST- una aproximación de SLP2).

El estudio mostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP evaluada por RECIST con la monoterapia de mantenimiento con olaparib en comparación con placebo en la población global. Olaparib redujo el riesgo de progresión en un 65% (HR 0,35; IC95% (0,25;0,49)). La mediana de tiempo hasta la progresión en el tratamiento de mantenimiento fue de 4,8 meses con placebo frente a 8,4 meses con olaparib. Estos resultados fueron confirmados por la revisión del comité central independiente (HR 0,39; IC95% (0,28; 0,56)).

El análisis de subgrupos preplanificado de acuerdo al estado de la mutación BRCA, identificó a las pacientes con cáncer de ovario BRCA mutado (n=136; 51,3%) como el sugbgrupo que obtuvo el mayor beneficio clínico de la monoterapia de mantenimiento con olaparib. Olaparib, prolongó de forma estadísticamente significativa la SLP en comparación con el placebo, reduciendo el riesgo de progresión en un 82%, (HR 0,18; IC95% (0,10; 0,31)), con unincremento en la mediana de la SLP de 6,9 meses respecto al placebo para las pacientes tratadas con olaparib (mediana de SLP de11,2 meses vs 4,3 meses para olaparib y placebo, respectivamente). El aumento en la SLP evaluada por el investigador en este subgrupo de pacientes fue coherente con la revisión del comité central independiente (HR 0,22 ;IC 95% (0,1; 0,40)).

El beneficio en términos de SLP en pacientes con mutación BRCA fue mayor que el observado en la población general, lo que también se observó en el subgrupo de pacientes con BRCA no mutado (BRCAwt) (n=57+61) si bien la diferencia fue menos marcada (HR 0,54; IC95% (0,34; 0,85)).

Los resultados de SLP en los diferentes estratos de la aleatorización y subgrupos de interés, fueron coherentes con el resultado en la población general del estudio, siendo las pacientes con menos de 65 años y con respuesta completa al último régimen de platino, las que obtuvieron los mejores resultados.

Los datos sobre SG están basados en un análisis intermedio y no muestran diferencias estadísticamente significativas ni en la población global ni en el subgrupo de pacientes con BRCAm.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre olaparib y placebo en términos de mejoría sintomática ni calidad de vida.

Los principales resultados de eficacia tanto para la población total como para el subgrupo de pacientes BRCAm se muestran en la tabla 1.

       Población total Subgrupo BRCAm
OLA
(n=136)
PBO
(n=129)
HR
(IC 95%)
OLA
(n=74)
PBO
(n=72)
HR
(IC 95%)
SLP, mediana (meses)
8,44,80,35
(0,25-0,49)
11,24,30,18
(0,10-0,31)
SG análisis intermedio* mediana (meses)
29,827,80,88
(0,64-1,21)
34,931,90,73
(0,45-1,17)
Tiempo hasta suspensión mediana (meses)
8,64,60,39
(0,30-0,52)
114,60,36
(0,24-0,53)
Tiempo hasta primera terapia siguiente o muerte mediana (meses)
13,46,70,40
(0,30-0,52)
15,66,20,33
(0,22-0,50)
Tiempo hasta segunda terapia siguiente o muerte mediana (meses)
19,114,80,53
(0,40-0,71)
23,815,20,44
(0,29-0,67)

Tabla 1. Estudio 19. Resultados SLP y SG. OLA = Olaparib PBO = Placebo.**Madurez al 58% para la población total y al 52% para el subgrupo BRCAm.

Otro ensayo fase II, el Estudio 41, en pacientes con recaída platino-sensible de carcinoma seroso de alto grado de ovario, comparaba la combinación de quimioterapia carboplatino-paclitaxel con o sin olaparib durante la misma y como mantenimiento hasta la progresión (15). La administración de olaparib mostró un aumento significativo de la SLP (HR 0,51; IC95% (0,34; 0,77)), con medianas de 12,2 meses versus 9,6 meses, siendo el beneficio mayor en las pacientes con mutación en BRCA (HR 0,21; IC95% (0,08;0,55)).

El Estudio 42 (16) (fase II de un solo brazo en el que se administraba olaparib a pacientes en la recaída de diversos tumores asociados a mutación en BRCA (recibieron como mínimo 3 líneas de quimioterapia previas), mostró una tasa de respuestas del 31% y mediana de duración de las respuestas superior a 7 meses.

El Estudio 12 (17) (fase II aleatorizado entre dos dosis de olaparib y doxorubicina liposomal pegilada en recaída de carcinoma de ovario asociado a mutación en BRCA y con intervalo libre de platino inferior a 12 meses, en el que más de la mitad de las pacientes había recibido 3 o más líneas previas de quimioterapia), nose observaron diferencias estadísticamente significativas en la SLPentre los tres brazos ni en la SG.

Seguridad

El perfil de seguridad de olaparib en pacientes con cáncer de ovario seroso avanzado y en recaída, platino-sensible, proviene fundamentalmente de los estudios fase II, Estudio 19 y Estudio 41 (12, 14).

En el estudio principal (Estudio 19) un porcentaje mayor de pacientes en el grupo olaparib interrumpió el tratamiento fundamentalmente por acontecimientos adversos (AAs) (34,6%) o precisó reducción de dosis (25%) o discontinuación del tratamiento (5,1%) en comparación con el grupo placebo (9,4%; 4,7% y 1,6% respectivamente). Hubo un mayor porcentaje de AAs grado 3-4 en el brazo de olaparib (40,4%) vs placebo (21,9%). También fueron mayores los AAs graves en los tratados con olaparib (18,4%) vs placebo (8,6%).

Los AAs más comúnmente comunicados en el grupo olaparib frente al grupo placebo (en más de un 10% de los pacientes) fueron náuseas (71% vs. 36%), astenia (52% vs. 39%), vómitos (34% vs.14%), y anemia (21% vs. 5%). En las pacientes con mutación en BRCA se observaron unas frecuencias de AAs muy parecidas al total de la población.

Los AAs más comunes de grado ≥3 en el tratamiento con olaparib fueron astenia (7%) anemia (5%) y neutropenia (7%). Este fue también el caso para el subgrupo de pacientes con un BRCAm. La mayoría de los eventos de grado 3 se produjeron durante los primeros 6 meses de tratamiento.

La incidencia de neumonitis fue de 0,5% (10 casos), de los que 5 fallecieron por progresión de la enfermedad y 1 fue considerado como evento no grave.

En total, 21 de 2.886 pacientes que recibieron olaparib (en cualquier indicación) y 2 de 550 pacientes que recibieron tratamiento control, se les diagnosticó síndrome mielodisplásico y/o leucemia mieloide aguda, incidencia acumulada de 0,73% y 0,4% respectivamente. En pacientes con cáncer de ovario BRCA mutado (incluyendo datos de los estudios SOLO-1 y SOLO-2), la incidencia acumulada es de 1,1% (6 casos en 546 pacientes) en las pacientes que recibieron olaparib frente a un 0,6% en los grupos control.

El número de eventos de nuevos tumores malignos reportados fue de 0,9% en los pacientes tratados con olaparib. No hay suficiente evidencia para afirmar que existe una asociación entre el tratamiento olaparib y el desarrollo de segundos cánceres primarios.

En general, el perfil y la incidencia de eventos adversos del subgrupo BRCAm fue similar a la observada en la población general.

Un patrón similar de AAs se registró en el conjunto de datos agrupados de los estudios 19 y 41.

En Estudio 41 hubo más pacientes que comunicaron AAs en el brazo de olaparib (97%) en comparación con el brazo sin olaparib (78,2%), siendo más pacientes las que presentaron AAs grado ≥3 en el brazo olaparib (31,8%) frente al brazo sin olaparib (16,4%).

DISCUSIÓN

La terapia de mantenimiento en el cáncer de ovario tiene como objetivo prolongar la duración de la remisión tumoral, mantener una respuesta óptima de la enfermedad durante el mayor tiempo posible (aumentar el tiempo hasta la progresión), favorecer el control de los síntomas relacionados con la enfermedad, y retrasar en lo posible la necesidad de introducir nuevas líneas de quimioterapia, mantener o mejorar la calidad de vida y en última instancia prolongar su expectativa de vida.

La terapia dirigida es en la actualidad el tipo de tratamiento de mantenimiento más investigado en cáncer de ovario.

La evidencia sobre la eficacia y seguridad de olaparib como tratamiento de mantenimiento en mujeres con una recaída tumoral que han logrado la remisión completa o parcial después de al menos dos líneas de quimioterapia basada en platino, provienen fundamentalmente del estudio pivotal fase II. En este estudio, olaparib ha mostrado ser eficaz en prevenir la progresión tumoral, siendo el subgrupo de pacientes con la mutación BRCA quien más beneficio obtuvo, aunque por el momento no ha demostrado beneficio en la mejora de la supervivencia global.

Centrándonos en las características basales de las pacientes del estudio 19, éstas debían presentar enfermedad sensible a platino tras haber recibido al menos dos líneas de quimioterapia previa basada en platino, si bien aproximadamente un tercio (26,4%) habían recibido 3 líneas. Desgraciadamente, no se dispone de análisis en función del número previo de regímenes recibidos, lo cual hubiese sido de interés. Por otro lado, el análisis de subgrupos en función del tiempo de recaída tras el penúltimo régimen de platino indica que no existen diferencias en función de la sensibilidad a platino (parcialmente sensibles o platino sensibles) tras el penúltimo esquema de quimioterapia que contenía platinos. Por tanto, dado que las pacientes debían presentar respuesta (RC o RP) al último régimen de platino no serían esperables grandes diferencias en función de si se han recibido dos o tres líneas de quimioterapia previa.

El estudio 19 se inició con anterioridad a que existiera un kit para la identificación de las mutaciones BRCA (germinal o somática). Por este motivo, la población del estudio incluye tanto pacientes con BRCA mutado (51% de la población total) como no mutado.

Los resultados para la población global fueron positivos, si bien, en el subgrupo de pacientes con mutación BRCA se observó un incremento en términos de mediana de SLP de 6,9 meses (mediana de tiempo de 11,2 meses para olaparib vs. 4,2 meses para placebo (HR 0,18; IC95% (0,10; 0,31)). De la misma manera que para la población general, en este subgrupo se puede descartar un efecto negativo sobre líneas posteriores.

Este efecto favorable de olaparib en SLP y otras variables importantes como el tiempo hasta la siguiente línea de tratamiento son clínicamente relevantes. Sin embargo, no se han observado diferencias significativas en SG, aunque los datos son inmaduros. Tampoco se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en la calidad de vida, ni en los síntomas notificados por las pacientes.

Aunque en el subgrupo de pacientes con mutación BRCA confirmada fue en el que se observó un mayor beneficio y como consecuencia la indicación aprobada queda restringida a este grupo de pacientes, en pacientes sin mutación sobre BRCA se observó también un efecto significativo en la SLP si bien, éste fue de menor magnitud (HR 0,54;IC95% (0,34; 0,85)).

Atendiendo al mecanismo de acción de olaparib, parece razonable que la existencia de una deficiencia en las vías de reparación del ADN sea un factor predictor de respuesta al tratamiento. Las mutaciones en el gen BRCA son sólo uno de los posibles marcadores validados de esta deficiencia. Sin embargo, a día de hoy, está aún por determinar qué tipo de marcadores genéticos, más allá de la mutación BRCA pueden ser marcadores de respuesta terapéutica a inhibidores de la PARP en general y a olaparib en particular.

Está en marcha actualmente un estudio fase III, estudio SOLO-2, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, cuyo objetivo es confirmar la eficacia y seguridad a largo plazo de olaparibcomo tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado en recaída platino sensible (incluyendo cáncer de trompa de Falopio, cáncer peritoneal primario y cáncer endometroide de alto grado) y con mutación BRCA1 o BRCA2. En este estudio se validarán los resultados del Estudio 19 en población BRCAm. Dado que el Estudio 19 proporcionó datos limitados acerca de pacientes con mutación somática BRCA, se espera que la compañía lleve a cabo un estudio fase III y uno fase IV, a nivel internacional, que proporcionará más datos a este respecto.

Si bien en el momento del inicio del Estudio 19 no existía terapia de mantenimiento alguna aprobada (de ahí que esté justificado el comparador placebo), hoy en día bevacizumab está aprobado en combinación con carboplatino y gemcitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario epitelial sensible a platino tras una primera recaída, carcinoma de trompa de Falopio o carcinoma peritoneal primario que no hayan recibido tratamiento previo con bevacizumab, otros inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) o agentes dirigidos frente a receptores VEGF. En base a esto, se podría intentar comparar de manera indirecta los resultados de los estudios que han dado lugar a la aprobación de estos dos medicamentos con una indicación en cierta manera similar, con las precauciones y limitaciones que este tipo de comparaciones conlleva.

El estudio OCEANS (18) (Ovarian Cancer Study Comparing Efficacy and Safety of Chemotherapy and Anti-Angiogenic Therapy in Platinum-Sensitive Recurrent Diseases) que dio lugar a la aprobación de Bevacizumab como terapia de segunda línea, fue un estudio fase III, doble ciego y controlado con placebo .484 pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir carboplatino – gemcitabina junto con bevacizumab o placebo (6-10 ciclos) seguido de terapia de extensión con bevacizumab o placebo en monoterapia. La combinación de carboplatino–gemcitabina con bevacizumab se asoció con un incremento significativo en términos de la variable primaria del estudio SLP frente a la combinación asociada a placebo; (HR 0,484; IC95% (0,388; 0,605)). Se observó un incremento en la mediana de tiempo hasta la progresión o muerte de 4 meses en favor de bevacizumab (12,4 vs 8,4 meses y no se observaron diferencias significativas en términos de SG (HR 0,964; IC95% (0,764; 1,216)). Las respuestas objetivas a la quimioterapia aumentaron cuando se combinó con bevacizumab (78,5 vs. 57,4%).

Existen diferencias sustanciales entre el estudio OCEANS y el Estudio 19 que dificultan establecer comparaciones indirectas. En el estudio OCEANS no se incluyeron pacientes que hubiesen recibido más de 2 líneas previas de tratamiento y bevacizumab formaba parte del régimen quimioterápico inmediatamente anterior, por lo que la SLP no es comparable (en el caso del estudio OCEANS se mide desde el inicio del tratamiento de inducción mientras que en el caso del Estudio 19 se mide desde el inicio del tratamiento de mantenimiento, por lo que considerando únicamente el periodo de mantenimiento, olaparib podría considerarse tratamiento preferente).

En cualquier caso, las diferencias entre el diseño de los ensayos clínicos así como la variabilidad en el número, tipo y cantidad de tratamientos previos recibidos hace que no se puedan extraer conclusiones fiables a cerca de la comparación de estas dos terapias autorizadas como tratamiento de mantenimiento en cáncer de ovario.

En resumen una ganancia en términos de SLP de casi 7 meses y una reducción del 82% del riesgo de progresión en la población con mutación somática o germinal en BRCA se considera clínicamente relevante, especialmente en el contexto de la indicación autorizada. La ausencia de diferencias en términos de SG supone una incertidumbre sobre la relevancia del efecto del retraso de la progresión tumoral, si bien los datos disponibles tanto en términos de tiempo hasta el 2º tratamiento (SLP2) como en las tendencias observadas en SG, parecen indicar que el tumor no debería desarrollar una mayor agresividad querepercutiera en un acortamiento en la expectativa de vida. Estos hechos junto con la ausencia de un claro deterioro de la calidad de vida asociada al tratamiento con olaparib, refuerzan la relevancia clínica del efecto mostrado.

En relación a la seguridad, la posible asociación entre el tratamiento con olaparib y un riesgo aumentado de desarrollar síndrome mielodisplásico y/o leucemia mieloide aguda no está descartada, por lo que se necesitarían más datos a largo plazo. Incertidumbres análogas, aunque con menor fuerza aparente en la asociación, deberían despejarse sobre el riesgo carcinogénico en general, riesgo de neumonitis o incremento del riesgo de hemorragias.

Existe un compromiso de la compañía de presentar los resultados del estudio actualmente en curso, fase III (SOLO-2) de eficacia de olaparib frente a placebo en población con la mutación BRCA.

CONCLUSIÓN

Olaparib podría considerarse tratamiento de elección en pacientes que cumplan todos los siguientes criterios:

  • Recaída de un cáncer de ovario, trompa de Falopio o primario peritoneal que se haya producido más de 6 meses después de la finalización del penúltimo tratamiento con platino.
  • Respuesta al tratamiento con platino realizado para la última recaída.
  • Al menos dos terapias con platino (incluyéndose la inicial y la de la última recaída).
  • Mutación en BRCA 1 y/o BRCA 2 (germinal o somática).

Esta conclusión deberá ser revisada cuando se disponga de los resultados del estudio SOLO-2.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Olaparib ha sido financiado en pacientes que cumplan los siguientes criterios:

  • Recaída de un cáncer de ovario, trompa de Falopio o primario peritoneal que se haya producido más de 6 meses después de la finalización del penúltimo tratamiento con platino.
  • Respuesta al tratamiento con platino realizado para la última recaída.
  • Al menos dos tratamientos con platino.
  • Mutación en BRCA 1 y/o BRCA 2 (germinal o somática).

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18. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al.: OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 30 (17): 2039-45, 2012.

GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Española de Oncología Médica, la Sociedad Española de Farmacología Clínica, la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria y el Grupo Español de Pacientes con Cáncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.