EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg   



Laboratorio: ALMIRALL, S.A.


Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Lactancia
Metformina y sitagliptina

Evitar

No debe usarse la combinación de metformina y sitagliptina en mujeres que se encuentren en periodo de lactancia, su administración está contraindicada. No se han realizado estudios en animales durante la lactancia con la asociación de estos principios activos. En estudios realizados con los principios activos individualmente, tanto la sitagliptina como la metformina se excretan en la leche de ratas lactantes, la sitagliptina se secreta en cantidades considerables en la leche de las ratas lactantes (cociente leche/plasma: 4:1). La metformina se excreta en la leche humana en pequeñas cantidades y se desconoce si la sitagliptina se excreta en la leche materna humana.

Pincha para ver detalles Embarazo

Categoria

En estudios animales ha producido daño fetal y no hay estudios adecuados en mujeres embarazadas. O bien, no se han realizado estudios en animales ni en humanos. Sólo debe administrarse en el embarazo si el beneficio justifica el riesgo potencial.

Metformina y sitagliptina

La combinación de meformina y sitagliptina no debe utilizarse durante el embarazo. Si la paciente desea quedarse embarazada o si se produce un embarazo, debe interrumpirse el tratamiento y cambiarse lo antes posible a un tratamiento con insulina. Metformina: datos limitados sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no se asocia con un incremento del riesgo de malformaciones congénitas, los datos preclínicos sobre metformina no revelan riesgo especial para los seres humanos de acuerdo con los estudios convencionales de toxicidad para la reproducción. Los estudios en animales muestran efectos dañinos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal. Sitagliptina: no existen datos adecuados sobre la utilización de sitagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva con dosis altas de sitagliptina. Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron una incidencia ligeramente aumentada relacionada con el tratamiento de malformaciones de las costillas fetales (costillas ausentes, hipoplásicas y onduladas) en la progenie de ratas expuestas a niveles de exposición sistémica más de 29 veces los niveles de exposición en humanos. Se observó toxicidad materna en conejos a más de 29 veces los niveles de exposición en humanos. Debido a los altos márgenes de seguridad, estos hallazgos no sugieren un riesgo relevante para la reproducción humana.

Pincha para ver detalles Conducción de vehículos/maquinaria

Metformina hidrocloruro

Al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que se han notificado mareos y somnolencia con la utilización de sitagliptina. Además, se debe avisar a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con sulfonilureas o con insulina.

Sitagliptina

Al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que se han notificado mareos y somnolencia con la utilización de sitagliptina. Además, se debe avisar a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con sulfonilureas o con insulina.

 

ATC: Metformina y sitagliptina
PA: Metformina hidrocloruro, Sitagliptina

Envases

  • Env. con 56
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Aportación reducida por el beneficiario
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: SI
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  661531
  • Precio de Venta del Laboratorio:  39.2€ Precio de Venta al Público IVA:  61.19€ Precio Facturación: 61.19€ Precio Menor:  61.19€ Precio Más Bajo:  61.19€
  • Conservar en frío: No
  • Env. con 112
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Exc.: Medicamento no incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  661532
  • Precio Facturación:
  • Conservar en frío: No
 

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA  |  FORMA FARMACÉUTICA  |  DATOS CLÍNICOS  |  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS  |  DATOS FARMACÉUTICOS  |  TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN  |  NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN  |  FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN  |  FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO  | 


Menu  COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 50 mg de sitagliptina (como fosfato monohidratado) y 1000 mg de metformina clorhidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Menu  FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Comprimido recubierto con película, forma ovalada, de color rojo y con la inscripción “577” en una cara.

Menu  DATOS CLÍNICOS

Menu  Indicaciones Terapéuticas de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

Efficib está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en aquellos pacientes que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia o aquellos pacientes que ya estén siendo tratados con la combinación de sitagliptina y metformina.

Efficib está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio en combinación con una sulfonilurea (es decir, terapia de combinación triple) en aquellos pacientes que no estén adecuadamente controlados con la terapia de combinación doble compuesta por su dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea.

Efficib está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio junto con un agonista del receptor gamma activado de proliferador de peroxisoma (PPARγ) (es decir, una tiazolidindiona) como terapia de combinación triple en aquellos pacientes que no estén adecuadamente controlados con la terapia de combinación doble compuesta por su dosis máxima tolerada de metformina y un agonista PPARγ.

Efficib también está indicado como terapia adicional a insulina (es decir, terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en aquellos pacientes en los que una dosis estable de insulina y metformina por sí solos no proporcionen un control glucémico adecuado.

Menu  Posología y administración de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

 

Menu  Contraindicaciones de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

Efficib está contraindicado en pacientes con:

-        Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes (ver secciones 4.4 y

4.8);

-        Cetoacidosis diabética, pre-coma diabético;

-        Insuficiencia renal moderada y grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver sección

4.4);

-        Problemas agudos con capacidad para alterar la función renal, como:

-        Deshidratación,

-        Infección grave,

-        Shock,

-        Administración intravascular de agentes de contraste yodados (ver sección 4.4);

-        Enfermedad aguda o crónica que puede producir hipoxia tisular, como:

-        Insuficiencia cardiaca o respiratoria,

-        Infarto de miocardio reciente,

-        Shock;

-        Insuficiencia hepática;

-        Intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo;

-        Lactancia.

Menu  Advertencias y Precauciones de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

General

Efficib no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 y no debe utilizarse para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis

En la experiencia post-comercialización han sido notificadas espontáneamente reacciones adversas de pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la desaparición de la pancreatitis después de la interrupción de la sitagliptina (con o sin tratamiento de apoyo), pero muy raramente han sido notificados casos de pancreatitis necrosante o hemorrágica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis, tanto la administración de Efficib como la de otros medicamentos potencialmente sospechosos debe ser interrumpida.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave (alta mortalidad en ausencia de tratamiento rápido), que puede producirse debido a la acumulación de metformina. Los casos notificados de acidosis láctica en pacientes que recibían metformina se han producido fundamentalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis diabética puede y debe reducirse valorando también otros factores de riesgo asociados como la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, la ingesta excesiva de alcohol, la insuficiencia hepática y cualquier problema asociado a hipoxia.

Diagnóstico

La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son disminución del pH sanguíneo, niveles de lactato plasmático por encima de 5 mmol/l y aumento del hiato aniónico y el cociente lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento y debe hospitalizarse al paciente inmediatamente (ver sección 4.9).

Función renal

Se sabe que la metformina y la sitagliptina se excretan fundamentalmente por el riñón. La acidosis láctica relacionada con la metformina aumenta con el grado de deterioro de la función renal y por tanto, deben determinarse periódicamente las concentraciones de creatinina sérica.

-        Al menos una vez al año en pacientes con función renal normal

-        Al menos dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles de creatinina sérica en el límite superior de la normalidad o por encima de él y en pacientes ancianos.

La disminución de la función renal en pacientes ancianos es frecuente y asintomática. Debe tenerse precaución especial en situaciones en las que la función renal podría deteriorarse, por ejemplo, al iniciar el tratamiento antihipertensivo o diurético o cuando se comienza tratamiento con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE).

Hipoglucemia

Los pacientes que reciben Efficib en combinación con una sulfonilurea o con insulina pueden tener el riesgo de padecer hipoglucemia. Por tanto, puede ser necesario realizar una reducción de la dosis de la sulfonilurea o insulina.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con sitagliptina en informes post-comercialización. Entre estas reacciones están anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel, como el síndrome de Stevens-Johnson. La aparición de estas reacciones se produjo en los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con sitagliptina y algunos casos se produjeron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, suspenda el tratamiento con Efficib, valore las posibles causas del acontecimiento e instaure un tratamiento alternativo para la diabetes (ver sección 4.8).

Cirugía

Como Efficib contiene metformina clorhidrato, el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de una cirugía electiva con anestesia general, espinal o epidural. No debe reanudarse el tratamiento con Efficib antes de que hayan pasado 48 horas desde la cirugía y sólo después de reevaluar la función renal y comprobar que es normal.

Administración de agentes de contraste yodados

La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal, que se ha asociado a acidosis láctica en pacientes en tratamiento con metformina. Por tanto, Efficib debe suspenderse antes de o en el momento de la prueba y no debe reanudarse hasta 48 horas después de la prueba y sólo después de reevaluar la función renal y comprobar que es normal (ver sección 4.5).

Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada

Cualquier paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con Efficib que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad vaga y mal definida) debe evaluarse rápidamente para comprobar la aparición de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrólitos séricos y cetonas, glucemia sanguínea y, si está indicado, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si se produce cualquier forma de acidosis, el tratamiento

con Efficib debe interrumpirse inmediatamente y deben iniciarse otras medidas correctoras adecuadas.

Menu  Interacciones con otros medicamentos de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

La administración conjunta de dosis múltiples de sitagliptina (50 mg dos veces al día) junto con metformina (1.000 mg dos veces al día) no alteró significativamente la farmacocinética de la sitagliptina ni de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2.

No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas de Efficib con otros medicamentos; sin embargo, si se han realizado dichos estudios con los principios activos de Efficib individualmente, es decir, con sitagliptina y metformina por separado.

Hay aumento del riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda (especialmente en el caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina de Efficib (ver sección 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol.

Los agentes catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (p. ej., cimetidina) pueden interaccionar con la metformina compitiendo por sistemas comunes de transporte tubular renal. Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales demostró que la cimetidina, administrada a dosis de 400 mg dos veces al día, aumentó la exposición sistémica a la metformina (AUC) en un 50 % y la Cmáx en un 81 %. Por tanto, cuando se administren conjuntamente agentes catiónicos que se eliminen por secreción tubular renal deben considerarse la realización de una monitorización estrecha del control glucémico, un ajuste de dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento diabético.

La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal, con la consecuente acumulación de metformina y riesgo de padecer acidosis láctica. Por tanto, el tratamiento con Efficib debe suspenderse antes de la prueba o en el momento de realizar la prueba y no debe reanudarse hasta 48 horas después de la misma y sólo después de reevaluar la función renal y comprobar que es normal (ver sección 4.4).

Combinaciones que requieren precauciones de uso

Los glucocorticoides (administrados por tanto vías sistémicas como locales), los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen actividad hiperglucémica intrínseca. Debe informarse al paciente y debe realizarse una monitorización más frecuente de la glucemia, especialmente al comienzo del tratamiento con dichos medicamentos. Si es necesario, se deberá ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tiempo que dure la administración conjunta con cualquiera de los otros medicamentos y al suspenderlos.

Los inhibidores de la ECA (IECA) pueden reducir los niveles de glucemia. Si es necesario, se deberá ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tiempo que dure la administración conjunta con el IECA y al suspenderlo.

Efectos de otros medicamentos sobre la sitagliptina

Los datos clínicos descritos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas después de la administración conjunta de otros medicamentos es bajo.

Ciclosporina: Se realizó un estudio para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la glucoproteína P, sobre la farmacocinética de la sitagliptina. La administración conjunta de una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó el AUC y la Cmáx de la sitagliptina en aproximadamente un 29 % y el 68 %, respectivamente. Estos cambios en la farmacocinética de la sitagliptina no se consideraron clínicamente significativos. El aclaramiento renal de la sitagliptina no se alteró significativamente. Por tanto, no serían de esperar interacciones significativas con otros inhibidores de la glucoproteína P.

Los estudios in vitro indicaron que la enzima principal responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina es el CYP3A4, con contribución del CYP2C8. En pacientes con función renal normal, el metabolismo, incluido el que se produce a través de CYP3A4, desempeña sólo un pequeño papel en el aclaramiento de la sitagliptina. El metabolismo puede desempeñar un papel más importante en la eliminación de la sitagliptina en el contexto de una insuficiencia renal grave o una enfermedad renal terminal (ERT). Por esta razón, es posible que los inhibidores potentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) puedan alterar la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o ERT. No se han evaluado los efectos de los inhibidores potentes de CYP3A4 en el contexto de la insuficiencia renal en un estudio clínico.

Los estudios de transporte in vitro demostraron que la sitagliptina es un sustrato de la glucoproteína P

y del transportador de aniones orgánicos-3 (OAT3). El transporte de la sitagliptina mediado por OAT3 fue inhibido in vitro por el probenecid, aunque el riesgo de interacciones clínicamente significativas se considera que es bajo. No se ha evaluado in vivo la administración simultánea de inhibidores de

OAT3.

Efectos de la sitagliptina sobre otros medicamentos

Los datos in vitro sugieren que la sitagliptina no inhibe ni induce las isoenzimas CYP450. En ensayos clínicos, la sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de la metformina, la gliburida,

la simvastatina, la rosiglitazona, la warfarina o los anticonceptivos orales, aportando pruebas in vivo de una baja propensión para producir interacciones con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y el transportador de cationes orgánicos (OCT). La sitagliptina tuvo un efecto pequeño sobre las concentraciones plasmáticas de la digoxina y podría ser un inhibidor leve de la glucoproteína P in

vivo.

Digoxina: La sitagliptina tuvo un efecto pequeño sobre las concentraciones plasmáticas de la digoxina. Después de la administración conjunta de 0,25 mg de digoxina junto con 100 mg de sitagliptina al día durante 10 días, el AUC plasmático de la digoxina aumentó una media de 11 % y la Cmáx plasmática una media de 18 %. No se recomienda ajustar de la dosis de digoxina. Sin embargo, debe

monitorizarse a los pacientes con riesgo de toxicidad por la digoxina cuando se administren simultáneamente sitagliptina y digoxina para evitar la posibilidad de interacción.

Menu  Embarazo y Lactancia de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

No existen datos adecuados sobre la utilización de sitagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva con dosis altas de sitagliptina (ver sección 5.3).

Datos limitados sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no se asocia con un incremento del riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios en animales muestran efectos dañinos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver también sección

5.3).

Efficib no debe utilizarse durante el embarazo. Si la paciente desea quedarse embarazada o si se produce un embarazo, el tratamiento con Efficib debe interrumpirse y cambiarse lo antes posible a un tratamiento con insulina.

No se han realizado estudios en animales durante la lactancia con los principios activos combinados de Efficib. En estudios realizados con los principios activos individualmente, tanto la sitagliptina como la metformina se excretan en la leche de ratas lactantes. La metformina se excreta en la leche humana en pequeñas cantidades. Se desconoce si la sitagliptina se excreta en la leche materna humana. Por tanto, no debe usarse Efficib en mujeres que se encuentren en periodo de lactancia (ver sección 4.3).

Menu  Efectos sobre la capacidad de conducción de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

La influencia de Efficib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que se han notificado mareos y somnolencia con la utilización de sitagliptina.

Además, se debe avisar a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando se usa Efficib en combinación con sulfonilureas o con insulina.

Menu  Reacciones Adversas de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con los comprimidos de Efficib, pero se ha demostrado la bioequivalencia de Efficib con la administración conjunta de sitagliptina y metformina (ver sección 5.2).

Sitagliptina y metformina

A continuación se enumeran las reacciones adversas consideradas como relacionadas con el fármaco y comunicadas en exceso respecto al placebo (>0,2 % y diferencia >1 paciente) y en pacientes que

recibieron sitagliptina en combinación con metformina en estudios a doble ciego, por término preferido del MedDRA por la clasificación de órganos y sistemas y por frecuencia absoluta (Tabla 1). Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos controlados con placebo y en la experiencia post-comercialización

 

Reacción adversa

Frecuencia de la reacción adversa por régimen de tratamiento

 

Sitagliptina con

Metformina

Sitagliptina con Metformina y una Sulfonilurea

Sitagliptina con Metformina y un agonista PPARγ (rosiglitazona)

Sitagliptina con Metformina e insulina

Tiempo de seguimiento

semana 24

semana 24

semana 18

semana 24

 

Infecciones e infestaciones

infección cutánea por hongos

 

 

Poco frecuentes

 

 

Trastornos del sistema inmunológico

reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas (ver sección

4.4)

Frecuencia no conocida

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

hipoglucemia*

 

Muy frecuentes

Frecuentes

Muy frecuentes

 

 

 

 

 

Trastornos del sistema nervioso

dolor de cabeza

 

 

Frecuentes

Poco frecuentes

somnolencia

Poco frecuentes

 

 

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

tos

 

 

Frecuentes

 

 

Trastornos gastrointestinales

diarrea

Poco frecuentes

 

Frecuentes

 

náuseas

Frecuentes

 

 

 

estreñimiento

 

Frecuentes

 

 

dolor abdominal superior

Poco frecuentes

 

 

 

vómitos

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuentes

Frecuencia no conocida

sequedad de boca

 

 

 

Poco frecuentes

pancreatitis aguda (ver sección 4.4)

Frecuencia no conocida

  

pancreatitis hemorrágica mortal y no mortal y pancreatitis necrosante

Frecuencia no conocida

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

angioedema

Frecuencia no conocida

erupción cutánea

Frecuencia no conocida

urticaria

Frecuencia no conocida

vasculitis cutánea

Frecuencia no conocida

enfermedades exfoliativas de la pielincluyendo síndrome de Stevens-Johnson

Frecuencia no conocida

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

artralgia

Frecuencia no conocida

mialgia

Frecuencia no conocida

 

Trastornos renales y urinarios

función renal alterada

Frecuencia no conocida

insuficiencia renal aguda

Frecuencia no conocida

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

edema periférico

 

 

Frecuentes

 

 

 

 

 

 

Exploraciones complementarias

disminución de la glucemia

Poco frecuentes

 

 

 

* En ensayos clínicos de sitagliptina como monoterapia y sitagliptina como parte de la terapia combinada con metformina o metformina y un agonista PPARγ, las tasas de hipoglucemia comunicadas con sitagliptina fueron similares a las tasas en los pacientes que tomaban placebo.

Tiempo de seguimiento de 54 semanas.

Las reacciones adversas fueron identificadas a través de la vigilancia post-comercialización.

Información adicional sobre los principios activos individuales de la combinación a dosis fijas

Sitagliptina

En ensayos en monoterapia en los que se administraron 100 mg de sitagliptina sola una vez al día comparados con placebo, las reacciones adversas notificadas relacionadas con el fármaco fueron dolor de cabeza, hipoglucemia, estreñimiento y mareos.

Entre estos pacientes, los acontecimientos adversos notificados independientemente de su relación causal con la medicación que se produjeron en al menos el 5 % fueron las infecciones de vías respiratorias superiores y la nasofaringitis. Además, se notificaron casos de artrosis y dolor en la extremidad con frecuencias definidas como poco frecuentes (> 0,5 % superior entre los usuarios de sitagliptina con respecto a la ocurrida en el grupo control).

En los ensayos clínicos, se observó un pequeño aumento del recuento de leucocitos (LEU) (diferencia de aproximadamente 200 células/microlitro en los LEU respecto a placebo; nivel basal medio de LEU de aproximadamente 6.600 células/microlitro) debido a un aumento de los neutrófilos. Esta observación se detectó en la mayoría de los ensayos clínicos, aunque no en todos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente relevante.

Durante el tratamiento con sitagliptina no se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales ni en los ECG (incluido el intervalo QTc).

Metformina

La Tabla 2 presenta las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. Las categorías de frecuencia se basan en la información disponible de la Ficha Técnica de metformina en la UE.

Tabla 2. Frecuencia de reacciones adversas de metformina identificadas de datos de ensayos clínicos y de post-comercialización

 

Reacción adversa

Frecuencia

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

acidosis láctica

Muy raras

déficit de vitamina B12a

Muy raras

 

 

Trastornos del sistema nervioso

 

gusto metálico

Frecuentes

 

 

Trastornos gastrointestinales

síntomas gastrointestinalesb

Muy frecuentes

 

 

Trastornos hepatobiliares

 

trastornos de la función hepática, hepatitis

Muy raras

 

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

urticaria, eritema, prurito

Muy raras

a El tratamiento a largo plazo con metformina se ha relacionado con una reducción de la absorción de la vitamina B12 que muy raramente puede producir déficit clínicamente significativo de vitamina B12 (p. ej., anemia megaloblástica).

b Los síntomas digestivos como nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y falta de apetito se producen generalmente al inicio del tratamiento y, en la mayoría de los casos, se resuelven espontáneamente.

Menu  Sobredosificación de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

No se dispone de datos de sobredosis con Efficib.

Durante ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, las dosis únicas de hasta 800 mg de sitagliptina generalmente se toleraron bien. En uno de los ensayos clínicos, se observaron aumentos mínimos del QTc, no considerados clínicamente relevantes, con una dosis de 800 mg de sitagliptina. No se dispone de experiencia de tratamiento en ensayos clínicos con dosis superiores a 800 mg. En ensayos a dosis múltiples fase I, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con la dosis con la administración de sitagliptina a dosis de hasta 600 mg al día durante períodos de hasta 10 días y

400 mg al día durante períodos de hasta 28 días.

Una sobredosis elevada de metformina (o riesgos coexistentes de acidosis láctica) puede producir acidosis láctica, que se considera una emergencia médica y debe tratarse en el hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.

La sitagliptina es modestamente dializable. En ensayos clínicos, aproximadamente el 13,5 % de la dosis se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de duración de 3 a 4 horas. Puede valorarse la necesidad de realizar una hemodiálisis prolongada si se considera clínicamente adecuado. Se desconoce si la sitagliptina es dializable por diálisis peritoneal.

En caso de que se produzca una sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales,

p. ej., eliminar el material no absorbido del tubo digestivo, emplear monitorización clínica (incluyendo la obtención de un electrocardiograma) e instaurar tratamiento de apoyo si es necesario.

Menu  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  Propiedades farmacodinámicas de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos usados en diabetes, combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, código ATC: A10BD07

Efficib combina dos agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: sitagliptina fosfato, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa (DPP-4) y metformina clorhidrato, un miembro de la clase de las biguanidas.

Sitagliptina

Sitagliptina fosfato es un inhibidor muy selectivo, potente y activo por vía oral de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los inhibidores de la DPP-4 son una clase de agentes que actúan como potenciadores de la incretina. Al inhibir la enzima DPP-4, la sitagliptina aumenta los niveles de dos hormonas incretinas activas conocidas, el péptido-1 parecido al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Las incretinas son parte de un sistema endógeno implicado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucosa en la sangre son normales o elevadas, GLP-1 y GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina de las células beta pancreáticas. La GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, conduciendo a una reducción de la producción

de glucosa hepática. Cuando los niveles de glucemia son bajos, no se potencia la liberación de insulina y no se suprime la secreción de glucagón. La sitagliptina es un inhibidor potente y muy selectivo de la enzima DPP-4 y, a concentraciones terapéuticas, no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 ó DPP-9. La sitagliptina difiere en estructura química y acción farmacológica de los análogos

de la GLP-1, la insulina, las sulfonilureas o las meglitinidas, las biguanidas, los agonistas del receptor gamma activado por proliferadores del peroxisoma (PPARγ), los inhibidores de la alfa-glucosidasa y los análogos de la amilina.

En un ensayo de dos días en pacientes sanos, la administración de sitagliptina en monoterapia incrementó las concentraciones de GLP-1 activo, mientras que la administración de metformina en monoterapia incrementó las concentraciones tanto de GLP-1 activo como de GLP-1 total en un grado similar. La co-administración de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo. La administración de sitagliptina, pero no metformina, incrementó las concentraciones de GIP activo.

En general, la sitagliptina mejoró el control glucémico tanto cuando se usó en monoterapia como en tratamiento de combinación.

En ensayos clínicos, la sitagliptina en monoterapia mejoró el control glucémico con reducciones significativas de la hemoglobina A1c (HbA1c) y la glucosa en ayunas y posprandial. Se observó reducción de la glucosa plasmática en ayunas (GPA) a las 3 semanas, el primer momento en el que se midió la GPA. La incidencia observada de hipoglucemia en los pacientes tratados con sitagliptina fue

similar a la de placebo. El peso corporal no aumentó respecto al basal con el tratamiento con sitagliptina. Se observaron mejorías en marcadores indirectos de la función de las células beta, incluida la HOMA-β (Valoración del modelo de homeostasia β, Homeostasis Model Assessment-β), el

cociente de proinsulina a insulina y las medidas de la respuesta de las células beta a partir de la prueba de tolerancia a alimentos con muestreo frecuente.

Ensayos clínicos de sitagliptina en combinación con metformina

En un ensayo clínico de 24 semanas, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad de la adición de sitagliptina 100 mg una vez al día al tratamiento de metformina establecido, la

sitagliptina proporcionó incrementos significativos en los parámetros glucémicos en comparación con placebo. El cambio del peso corporal respecto al basal fue similar en los pacientes tratados con sitagliptina en comparación con los tratados con placebo. En este ensayo, hubo una incidencia similar de hipoglucemia notificada en los pacientes tratados con sitagliptina o con placebo.

En un ensayo factorial de 24 semanas, controlado con placebo, de tratamiento inicial, la administración de 50 mg de sitagliptina dos veces al día en combinación con metformina (500 mg o

1.000 mg dos veces al día) proporcionó incrementos significativos en los parámetros glucémicos en comparación con cualquiera de las dos monoterapias. La disminución del peso corporal con la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la observada con metformina en monoterapia o con placebo; no hubo cambios respecto a la situación basal en los pacientes que recibieron sitagliptina en monoterapia. La incidencia de hipoglucemia fue similar entre los grupos de tratamiento.

Ensayo de sitagliptina en combinación con metformina y con una sulfonilurea

Se diseñó un ensayo de 24 semanas de duración, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad de la administración conjunta de sitagliptina (100 mg una vez al día) con glimepirida (en monoterapia o en combinación con metformina). La adición de sitagliptina al tratamiento combinado de glimepirida y metformina proporcionó incrementos significativos en los parámetros glucémicos. Los pacientes tratados con sitagliptina tuvieron un aumento del peso corporal moderado (+ 1,1 kg) en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

Ensayo de sitagliptina en combinación con metformina y un agonista PPARγ

Se diseñó un ensayo a 54 semanas controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de sitagliptina (100 mg una vez al día) añadida a la combinación de rosiglitazona y metformina. La adición de sitagliptina a rosiglitazona y metformina, proporcionó mejorías en los parámetros glucémicos en la medición principal realizada en la semana 18 del tiempo de seguimiento, con mejoras mantenidas hasta el final del ensayo. El cambio en el peso corporal desde el valor basal fue similar al de pacientes tratados con sitagliptina en relación a placebo (1,9 vs. 1,3 kg).

Ensayo de sitagliptina en combinación con metformina e insulina

Se diseñó un ensayo a 24 semanas controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de sitagliptina (100 mg una vez al día) añadida a la insulina (a dosis estable al menos durante

10 semanas) con o sin metformina (al menos 1.500 mg). La dosis media diaria en pacientes que tomaban insulina pre-mezclada fue de 70,9 U/día. La dosis media diaria en pacientes que tomaban insulina no pre-mezclada (acción intermedia/acción prolongada) fue de 44,3 U/día. Los datos del 73% de pacientes que también tomaron metformina se muestran en la Tabla 3. La adición de sitagliptina proporcionó mejorías significativas en los parámetros glucémicos. No hubo cambios significativos en el peso corporal desde el valor basal en ningún grupo.

Tabla 3: Resultados en HbA1c en los estudios de terapia combinada de sitagliptina y metformina*

 

Estudio

Valor basal medio de HbA1c (%)

Variación media respecto al HbA1c basal (%)

Variación media corregida con placebo en la HbA1c (%)

(IC del 95 %)

100 mg de sitagliptina una vez al día añadida al tratamiento de metformina establecido\1

(N=453)

8,0

-0,7

-0,7†‡

(-0,8, -0,5)

100 mg de sitagliptina una

vez al día añadida a la terapia combinada de glimepirida + metformina\1

(N=115)

8,3

-0,6

-0,9†‡

(-1,1, -0,7)

Sitagliptina 100 mg una vez al día añadida al tratamiento en curso con rosiglitazona + metformina

(N=170)

Semana 18

8,8

-1,0

-0,7

(-0,9, -0,5)

Semana 54

8,8

-1,0

-0,8

(-1,0, -0,5)

Sitagliptina 100 mg una vez al día añadida al tratamiento en curso de insulina + metformina\1

(N=223)

8,7

-0,7§

-0,5§,‡

(-0,7, -0,4)

Tratamiento inicial (dos veces al día)\1:

50 mg de sitagliptina +

500 mg de metformina

(N=183)

8,8

-1,4

-1,6†‡

(-1,8, -1,3)

Tratamiento inicial (dos veces al día)\1:

50 mg de sitagliptina +

1.000 mg de metformina

(N=178)

8,8

-1,9

-2,1†‡

(-2,3, -1,8)

* Población que incluye todos los pacientes tratados (análisis por intención de tratar (ITT)).

† Medias de mínimos cuadrados ajustadas por estado de tratamiento antihiperglucémico previo y valor basal.

p< 0,001 en comparación con placebo o placebo + terapia combinada.

\1 HbA1c (%) en la semana 24.

§ Media de mínimos cuadrados ajustada por el uso de insulina en la Visita 1 (pre-mezclada frente a no pre-mezclada [acción

intermedia o acción prolongada]), y el valor basal

En un ensayo de 52 semanas, comparando la eficacia y la seguridad de la adición de 100 mg de sitagliptina una vez al día o de glipizida (una sulfonilurea) en pacientes cuya glucemia no se controlara adecuadamente con el tratamiento de metformina en monoterapia, los efectos de la sitagliptina fueron similares a la glipizida en la reducción de la HbA1c (valoración media -0,7 % respecto al valor basal en la semana 52, con una HbA1c basal de aproximadamente el 7,5 % en ambos grupos). La dosis media de glipizida empleada en el grupo comparador fue de 10 mg al día y aproximadamente el 40 % de los pacientes precisaron una dosis de glipizida ≤ 5 mg/día durante todo el ensayo. Sin embargo, en el

grupo de sitagliptina hubo más pacientes que abandonaron el tratamiento por falta de eficacia que los que lo hicieron en el grupo de glipizida. Los pacientes tratados con sitagliptina mostraron una disminución media significativa del peso corporal respecto al valor basal (-1,5 kg) en comparación con un aumento de peso significativo en los pacientes que recibieron glipizida (+ 1,1 kg). En este estudio,

el cociente de proinsulina a insulina, un marcador de la eficiencia de la síntesis y la liberación de

insulina, mejoró con la sitagliptina y se deterioró con el tratamiento con glipizida. La incidencia de hipoglucemia en el grupo de sitagliptina (4,9 %) fue significativamente menor que en el grupo de glipizida (32,0 %).

Metformina

La metformina es una biguanida con efectos antihiperglucémicos, que reduce la glucosa plasmática tanto basal como posprandial. No estimula la secreción de insulina y por tanto, no produce hipoglucemia.

La metformina puede actuar a través de tres mecanismos:

-        Mediante reducción de la producción de glucosa hepática, inhibiendo la gluconeogénesis y la glucogenólisis.

-        En el músculo, aumentando moderadamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y la utilización de glucosa periférica

-        Retrasando la absorción de glucosa intestinal.

La metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular actuando sobre la sintetasa de glucógeno. La metformina aumenta la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de glucosa de la membrana (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos con independencia de su acción sobre la glucemia. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en ensayos clínicos controlados, a medio o largo plazo: la metformina reduce el colesterol total, el cLDL y los niveles de triglicéridos.

En el ensayo prospectivo aleatorizado (UKPDS) se ha establecido el efecto beneficioso a largo plazo del control intensivo de la glucemia en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados de pacientes con sobrepeso tratados con metformina después del fracaso de la dieta sola demostró:

-        Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de metformina (29,8 acontecimientos/1.000 pacientes-años) frente a la dieta sola (43,3 acontecimientos/1.000 pacientes-años), p = 0,0023 y frente a los grupos de terapia combinada con sulfonilurea y monoterapia con insulina

(40,1 acontecimientos/1.000 pacientes-años), p = 0,0034.

-        Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier mortalidad relacionada con la diabetes: metformina, 7,5 acontecimientos/1.000 pacientes-años, dieta sola,

12,7 acontecimientos/1.000 pacientes-años, p = 0,017.

-        una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad global: metformina,

13,5 acontecimientos/1.000 pacientes-años frente a dieta sola,

20,6 acontecimientos/1.000 pacientes-años (p = 0,011) y frente a los grupos de terapia combinada con sulfonilurea y monoterapia con insulina,

18,9 acontecimientos/1.000 pacientes-años (p = 0,021)

-        una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina,

11 acontecimientos/1.000 pacientes-años, dieta sola, 18 acontecimientos/1.000 pacientes-años, (p = 0,01).

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Efficib en todos los grupos de población pediátrica con diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Menu  Propiedades farmacocinéticas de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

Efficib

El estudio de bioequivalencia en sujetos sanos demostró que los comprimidos de terapia combinada de

Efficib (sitagliptina/metformina clorhidrato) son bioequivalentes a la administración conjunta de sitagliptina fosfato y metformina clorhidrato como comprimidos individuales.

Las siguientes afirmaciones reflejan las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales de Efficib.

Sitagliptina

Absorción

Después de la administración oral de una dosis de 100 mg a sujetos sanos, la sitagliptina se absorbió rápidamente, produciéndose concentraciones plasmáticas máximas (mediana de Tmáx) de 1 a 4 horas después de la dosis, el AUC plasmático medio de sitagliptina fue de 8,52 μM h, la Cmáx fue de 950 nM. La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de aproximadamente el 87 %. Como la administración de sitagliptina con una comida rica en grasas no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética del fármaco, la sitagliptina puede administrarse con o sin alimentos.

El AUC plasmático de la sitagliptina aumentó de forma proporcional a la dosis. No se estableció la proporcionalidad a la dosis para Cmáx y C24hr (la Cmáx aumentó mas que lo proporcional a la dosis y la C24hr aumentó menos que lo proporcional a la dosis).

Distribución

El volumen medio de distribución en el estado de equilibrio después de una dosis intravenosa única de

100 mg de sitagliptina a sujetos sanos es de aproximadamente 198 litros. La fracción de sitagliptina unida reversiblemente a las proteínas plasmáticas es baja (38 %).

Biotransformación

La sitagliptina se elimina mayoritariamente de forma inalterada en la orina y el metabolismo es una vía menor. Aproximadamente, el 79 % de la sitagliptina se excreta inalterada en la orina.

Después de una dosis oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente el 16 % de la radiactividad se excretó como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron seis metabolitos a niveles traza y no se espera que contribuyan a la actividad inhibidora de la DPP-4 plasmática de la sitagliptina. Los estudios in vitro indicaron que la enzima principal responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina es CYP3A4, con contribución de CYP2C8.

Los datos in vitro demostraron que la sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas CYP, CYP3A4,

2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6 y no es inductor de CYP3A4 y CYP1A2.

Eliminación

Después de la administración de una dosis oral de [14C]sitagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 100 % de la radiactividad administrada se eliminó en las heces (13 %) o la orina (87 %) en la

semana siguiente a la administración. La semivida (t½) terminal aparente después de una dosis oral de

100 mg de sitagliptina fue de aproximadamente 12,4 horas. La sitagliptina se acumula sólo

mínimamente con múltiples dosis. El aclaramiento renal fue de aproximadamente 350 ml/min.

La eliminación de la sitagliptina se produce fundamentalmente por excreción renal y conlleva secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato del transportador de aniones orgánicos humano

3 (hOAT-3) que puede participar en la eliminación renal de la sitagliptina. No se ha establecido la importancia clínica de hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina. La sitagliptina es también un sustrato de la glucoproteína P, que puede estar implicada también en la medicación de la eliminación renal de

la sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la glucoproteína P, no redujo el aclaramiento renal de la sitagliptina. La sitagliptina no es un sustrato de los transportadores OCT2 o OAT1 o PEP1T1/2. In vitro, la sitagliptina no inhibió el transporte mediado por OAT3

(CI50 = 160 μM) o la glucoproteína P (hasta 250 μM) a concentraciones plasmáticas terapéuticamente relevantes. En un ensayo clínico, la sitagliptina tuvo un efecto pequeño sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina, lo que indica que la sitagliptina podría ser un inhibidor leve de la glucoproteína P.

Características en pacientes

La farmacocinética de la sitagliptina fue, por lo general, similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.

Insuficiencia renal

Se realizó un ensayos a dosis única, abierto, para evaluar la farmacocinética de una dosis reducida de sitagliptina (50 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos control sanos normales. El estudio incluyó a pacientes con insuficiencia renal clasificada de acuerdo con el aclaramiento de creatinina como leve (50 a < 80 ml/min), moderada

(30 a < 50 ml/min) y grave (< 30 ml/min), así como a pacientes con ERT en hemodiálisis.

Los pacientes con insuficiencia renal leve no tuvieron un aumento clínicamente significativo de la concentración plasmática de sitagliptina en comparación son los sujetos control sanos normales. Se observó un aumento a aproximadamente el doble en el AUC plasmática de sitagliptina en los pacientes con insuficiencia renal moderada y un aumento a aproximadamente cuatro veces en los pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes con ERT en hemodiálisis, en comparación con los sujetos control normales sanos. La sitagliptina se eliminó moderadamente por hemodiálisis (13,5 % durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas de duración comenzando 4 horas después de la dosis). No se recomienda usar sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, incluidos aquellos con ERT, porque la experiencia en estos pacientes es demasiado limitada (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario realizar un ajuste de la dosis de sitagliptina en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (puntuación ≤ 9 en la escala Child-Pugh). No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación > 9 en la escala Child-Pugh). Sin embargo, como la

sitagliptina se elimina fundamentalmente por vía renal, no se espera que la insuficiencia hepática grave afecte a la farmacocinética de la sitagliptina.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere realizar un ajuste de la dosis en base a la edad de los pacientes. La edad no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la sitagliptina de acuerdo con un

análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos en fase I y fase II. Los sujetos ancianos (de

65 a 80 años) tuvieron unas concentraciones plasmáticas de sitagliptina aproximadamente un 19 %

superior a las obtenidas en sujetos más jóvenes.

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios con sitagliptina en pacientes pediátricos.

Otras características de los pacientes

No se necesita realizar ajuste de la dosis en función del género, la raza o el índice de masa corporal (IMC) de los pacientes. Estas características no tuvieron efecto clínicamente importante sobre la farmacocinética de la sitagliptina de acuerdo con un análisis farmacocinético combinado de los datos obtenidos en fase I y con un análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos en fase I y fase II.

Metformina

Absorción

Después de una dosis oral de metformina, el tmáx es de 2,5 h. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de metformina es de aproximadamente el 50-60 % en sujetos sanos. Después de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20-30 %.

Después de la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se supone que la farmacocinética de la absorción de la metformina no es lineal. A las dosis y pautas posológicas habituales de la metformina, se alcanzan concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio a las

24-48 horas y generalmente son menores de 1 μg/ml. En ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina (Cmáx) no superaron los 4 μg/ml, incluso con las dosis máximas.

La comida reduce la magnitud y retrasa ligeramente la absorción de la metformina. Después de la administración de una dosis de 850 mg, se observó una concentración plasmática máxima un 40 % menor, una reducción del 25 % en el AUC y una prolongación de 35 minutos del tiempo hasta la

obtención de la concentración plasmática máxima. Se desconoce la relevancia clínica de esta disminución.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es despreciable. La metformina se reparte en los eritrocitos. La concentración máxima sanguínea es menor que la concentración máxima plasmática y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos muy probablemente representan un compartimento de distribución secundario. El Vd medio varió entre 63 y 276 litros.

Biotransformación

La metformina se excreta de forma inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en los humanos.

Eliminación

El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min, lo que indica que la metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Después de una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 h. Cuando la función renal está afectada, el aclaramiento renal se reduce en proporción al de la creatinina y por tanto, se prolonga la semivida de eliminación, conduciendo a niveles aumentados de metformina en el plasma.

Menu  Datos preclínicos sobre seguridad de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

No se han realizado estudios en animales con Efficib.

En un estudio de 16 semanas en el que perros fueron tratados con metformina en monoterapia o con una combinación de metformina y sitagliptina, no se observó una toxicidad adicional en los animales tratados con la combinación. El NOEL en estos estudios fue determinado a una exposición a sitagliptina de aproximadamente 6 veces la exposición en humanos y una exposición a metformina de

2,5 veces la exposición en humanos.

Los datos siguientes son hallazgos en estudios realizados con sitagliptina o metformina individualmente.

Sitagliptina

Se observaron toxicidad renal y hepática en roedores con valores de exposición sistémica de 58 veces superiores al nivel de exposición en humanos, mientras que el nivel sin efecto se encontró a 19 veces el nivel de exposición en humanos. Se observaron anomalías en los dientes incisivos en ratas a niveles de exposición 67 veces superiores al nivel de exposición clínica; el nivel sin efecto de este hallazgo

fue de 58 veces, de acuerdo con el estudio de 14 semanas en ratas. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos. Se observaron signos físicos transitorios relacionados con el tratamiento, algunos de los cuales sugieren toxicidad neural, como respiración con la boca abierta, salivación, vómitos blancos espumosos, ataxia, temblor, reducción de la actividad y/o postura encorvada en perros a niveles de exposición aproximadamente 23 veces superiores al nivel de exposición clínico. Además, se observó degeneración del músculo esquelético de muy leve a leve histológicamente con dosis que produjeron niveles de exposición sistémica de aproximadamente

23 veces superior al nivel de exposición en humanos. Se encontró un nivel sin efecto de estos hallazgos con una exposición de 6 veces el nivel de exposición clínico.

No se ha demostrado que la sitagliptina sea genotóxica en estudios preclínicos. La sitagliptina no resultó carcinógena en ratones. En ratas, hubo un aumento de la incidencia de adenomas hepáticos y carcinoma con niveles de exposición sistémicos 58 veces superiores al nivel de exposición en humanos. Como se ha demostrado que la hepatotoxicidad se correlaciona con la inducción de neoplasias hepáticas en ratas, este aumento de la incidencia de tumores hepáticos en ratas, probablemente fue secundario a toxicidad hepática crónica producida por la administración de esta dosis alta. Debido al elevado margen de seguridad (19 veces a este nivel sin efecto), estos cambios neoplásicos no se consideran relevantes para la situación en humanos.

No se observaron efectos sobre la fertilidad relacionados con el tratamiento en ratas macho ni en hembras que recibieron sitagliptina antes de los emparejamientos y durante los mismos.

En un estudio de desarrollo pre/posnatal realizado en ratas, la sitagliptina no mostró efectos adversos. Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron una incidencia ligeramente aumentada relacionada

con el tratamiento de malformaciones de las costillas fetales (costillas ausentes, hipoplásicas y

onduladas) en la progenie de ratas expuestas a niveles de exposición sistémica más de 29 veces los niveles de exposición en humanos. Se observó toxicidad materna en conejos a más de 29 veces los niveles de exposición en humanos. Debido a los altos márgenes de seguridad, estos hallazgos no sugieren un riesgo relevante para la reproducción humana. La sitagliptina se secreta en cantidades considerables en la leche de las ratas lactantes (cociente leche/plasma: 4:1).

Metformina

Los datos preclínicos sobre metformina no revelan riesgo especial para los seres humanos de acuerdo con los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinógeno, toxicidad para la reproducción.

Menu  DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  Lista de excipientes de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina (E460) Povidona K29/32 (E1201) Laurilsulfato sódico

Estearil fumarato sódico

Cubierta pelicular: Alcohol polivinílico Macrogol 3350

Talco (E553b)

Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro rojo (E172) Óxido de hierro negro (E172)

Menu  Incompatibilidades de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

No procede.

Menu  Período de validez de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

24 meses.

Menu  Precauciones especiales de conservación de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

Menu  Naturaleza y contenido del recipiente de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

Blister opacos (PVC/PE/PVDC y aluminio). Envases de 14, 28, 56, 112, 168, 196 comprimidos, envase múltiple conteniendo 196 (2 cajas de 98) comprimidos. Envase de 50 comprimidos en blister precortado unidosis.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Menu  Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de EFFICIB Comp. recub. 50 mg/1000 mg

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido

Menu  NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/457/008

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16 de julio de 2008

Menu  FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 22/06/2012
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.