Los resultados exploratorios demostraron una mejora de la supervivencia libre de recaída (SLR) en un subgrupo de pacientes con enfermedad residual medible (ERM)

Astellas Pharma Inc. (TSE: 4503, Presidente y Consejero Delegado: Naoki Okamura, "Astellas") y la Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) han presentado hoy los datos del ensayo clínico de fase 3 MORPHO, que ha demostrado resultados favorables en subgrupos de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) con Duplicación en tándem interna (ITD) de tirosina quinasa 3 similar a FMS (FLT3), incluyendo un subgrupo de pacientes con enfermedad residual detectable (ERM). Los datos se compartieron durante la sesión informativa para la prensa del Congreso Híbrido 2023 de la Asociación Europea de Hematología (AEH), que se celebra en Frankfurt (Alemania), y también se presentarán como sesión oral el 11 de junio. 

Estos datos del ensayo de fase 3 MORPHO, que evaluó gilteritinib como tratamiento de mantenimiento tras un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) en pacientes con LMA FLT3-ITD, no demostraron una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia libre de recaída (SLR) en toda la cohorte (cociente de riesgos [CRI] para gilteritinib frente a placebo 0,68; P=0,0518). Sin embargo, se observó una mejora clínica de la SSR en un subgrupo de pacientes con ERM detectable (gilteritinib [72,4%] frente a placebo [57,4%] a los 2 años con CRI: 0,515; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,316-0,838; p nominal = 0,0065) en comparación con los pacientes sin ERM detectable (CRI: 1,213; IC del 95%, 0,616-2,387; p nominal = 0,575). En el análisis exploratorio, gilteritinib mostró una SFR favorable para el 50% aproximado de pacientes con ERM detectable antes o después del TCMH, en comparación con aquellos sin ERM detectable. Además, la RFS en la subpoblación norteamericana mostró un HR de 0,397 (P=0,0022) para gilteritinib frente a placebo. Se están realizando más análisis para comprender los resultados regionales en toda la población del estudio.

“Aunque continuamos con la evaluación exhaustiva del conjunto completo de datos de nuestro ensayo MORPHO de fase 3, nos alientan estos datos que exploran el potencial de gilteritinib en un entorno de mantenimiento”, dijo Ahsan Arozullah, M.D., M.P.H., Presidente y Jefe de Desarrollo de Oncología, Astellas. “Los pacientes con AML con una mutación FLT3-ITD a menudo se enfrentan a peores resultados que aquellos con otras mutaciones y tienen opciones de tratamiento restringidas después del HSCT que no cubren las necesidades. Con estos hallazgos, seguimos enfocados en compartir actualizaciones con la comunidad científica para informar la innovación continua para la aquellos impactados por la AML”.

El ensayo de fase 3 MORPHO es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que compara gilteritinib con placebo como terapia de mantenimiento durante un periodo de dos años tras un TCMH en 356 pacientes con LMA mutada por FLT3-ITD y en remisión tras la terapia de inducción. El estudio no alcanzó el criterio de valoración primario predefinido de la SSR ni el criterio de valoración secundario de la supervivencia global de los pacientes tratados con gilteritinib en comparación con placebo. Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AETT) más frecuentes fueron la disminución del recuento de neutrófilos, la diarrea y las náuseas, que en general coincidieron con estudios anteriores de gilteritinib. En los pacientes con LMA FLT3-ITD, los AET asociados a gilteritinib en comparación con placebo fueron la disminución de neutrófilos (42,1% frente a 15,8%) y el aumento de la incidencia de la enfermedad crónica de injerto contra huésped (EICH) (52,2% frente a 42,1%). Se presentarán datos y subanálisis adicionales para su publicación y para su consideración en próximas reuniones médicas.

Gilteritinib es un inhibidor de FLT3 con actividad demostrada contra FLT3-ITD, una mutación conductora común que se presenta con una alta carga de enfermedad y mal pronóstico, y mutaciones FLT3-dominio tirosina quinasa (TKD). Gilteritinib está disponible como XOSPATA® en EE.UU., Japón, China y algunos países europeos para el tratamiento de pacientes adultos con LMA FLT3+ en recaída o refractaria.

Acerca de gilteritinib

Gilteritinib es un inhibidor de la tirosina quinasa 3 (FLT3) similar al FMS con actividad demostrada contra la FLT3-ITD, una mutación conductora común que se presenta con una elevada carga de enfermedad y un mal pronóstico, y contra las mutaciones FLT3-TKD.¹ Se descubrió a través de una colaboración de investigación con Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd., y Astellas tiene los derechos exclusivos de desarrollo, comercialización y fabricación a nivel mundial de gilteritinib.²

XOSPATA (gilteritinib) Indicaciones e información importante de seguridad en EE.UU.

Indicación

XOSPATA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída o resistente al tratamiento con una mutación de la tirosina quinasa 3 (FLT3) similar a la FMS, detectada mediante una prueba aprobada por la FDA.

Información importante sobre seguridad

Contraindicaciones

XOSPATA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al gilteritinib o a cualquiera de los excipientes. Se han observado reacciones anafilácticas en ensayos clínicos.

ADVERTENCIA: SÍNDROME DE DIFERENCIACIÓN

Los pacientes tratados con XOSPATA han experimentado síntomas del síndrome de diferenciación, que puede ser mortal o potencialmente mortal si no se trata. Los síntomas pueden incluir fiebre, disnea, hipoxia, infiltrados pulmonares, derrames pleurales o pericárdicos, aumento rápido de peso o edema periférico, hipotensión o disfunción renal. Si se sospecha síndrome de diferenciación, iniciar tratamiento con corticosteroides y monitorización hemodinámica hasta la resolución de los síntomas.

Advertencias y precauciones

Síndrome de diferenciación (ver ADVERTENCIA EN EL RECUADRO) El 3% de los 319 pacientes tratados con XOSPATA en los ensayos clínicos experimentaron síndrome de diferenciación. El síndrome de diferenciación se asocia a una rápida proliferación y diferenciación de las células mieloides y puede poner en peligro la vida o ser mortal si no se trata. Los síntomas y otros hallazgos clínicos del síndrome de diferenciación en pacientes tratados con XOSPATA incluyeron fiebre, disnea, derrame pleural, derrame pericárdico, edema pulmonar, hipotensión, aumento rápido de peso, edema periférico, erupción cutánea y disfunción renal. Algunos casos presentaron dermatosis neutrofílica febril aguda concomitante. El síndrome de diferenciación ocurrió tan pronto como 1 día y hasta 82 días después del inicio de XOSPATA y se ha observado con o sin leucocitosis concomitante. Si se sospecha síndrome de diferenciación, iniciar dexametasona 10 mg IV cada 12 horas (o una dosis equivalente de un corticosteroide oral o IV alternativo) y monitorización hemodinámica hasta mejoría. Disminuir los corticosteroides tras la resolución de los síntomas y administrar corticosteroides durante un mínimo de 3 días. Los síntomas del síndrome de diferenciación pueden reaparecer si se interrumpe prematuramente el tratamiento con corticosteroides. Si persisten signos y/o síntomas graves durante más de 48 horas después del inicio de los corticosteroides, interrumpir XOSPATA hasta que los signos y síntomas dejen de ser graves.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) El 1% de los 319 pacientes tratados con XOSPATA en los ensayos clínicos experimentaron el síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) con síntomas que incluían convulsiones y alteración del estado mental. Los síntomas se han resuelto tras la interrupción de XOSPATA. El diagnóstico de PRES requiere confirmación por imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética (RM). Interrumpir XOSPATA en pacientes que desarrollen PRES.

Intervalo QT prolongado XOSPATA se ha asociado con una repolarización ventricular cardiaca prolongada (intervalo QT). El 1% de los 317 pacientes con una medición del QTc posterior a la línea de base en tratamiento con XOSPATA en el ensayo clínico presentaron un intervalo QTc superior a 500 mseg y el 7% de los pacientes presentaron un aumento con respecto a la línea de base del QTc superior a 60 mseg. Realizar un electrocardiograma (ECG) antes del inicio del tratamiento con XOSPATA, los días 8 y 15 del ciclo 1, y antes del inicio de los dos ciclos siguientes. Interrumpir y reducir la dosis de XOSPATA en pacientes que tengan un QTcF >500 mseg. La hipopotasemia o la hipomagnesemia pueden aumentar el riesgo de prolongación del QT. Corregir la hipopotasemia o hipomagnesemia antes y durante la administración de XOSPATA.

Pancreatitis El 4% de los 319 pacientes tratados con XOSPATA en los ensayos clínicos experimentaron pancreatitis. Evaluar a los pacientes que desarrollen signos y síntomas de pancreatitis. Interrumpir y reducir la dosis de XOSPATA en pacientes que desarrollen pancreatitis.

Toxicidad embriofetal XOSPATA puede causar daño embriofetal cuando se administra a una mujer embarazada. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con XOSPATA y durante los 6 meses siguientes a la última dosis de XOSPATA. Aconsejar a los varones con parejas femeninas en edad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con XOSPATA y durante los 4 meses siguientes a la última dosis de XOSPATA. Las mujeres embarazadas, las pacientes que se quedan embarazadas mientras reciben XOSPATA o los pacientes varones con parejas femeninas embarazadas deben ser informados del riesgo potencial para el feto.

Reacciones adversas

Se produjeron reacciones adversas mortales en el 2% de los pacientes que recibieron XOSPATA. Éstas fueron parada cardiaca (1%) y un caso cada uno de síndrome de diferenciación y pancreatitis. Las reacciones adversas graves no hematológicas más frecuentes (≥5%) notificadas en los pacientes fueron fiebre (13%), disnea (9%), insuficiencia renal (8%), aumento de las transaminasas (6%) y diarrea no infecciosa (5%).

El 7% interrumpió definitivamente el tratamiento con XOSPATA debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas más frecuentes (>1%) que condujeron a la interrupción fueron aumento de aspartato aminotransferasa (2%) y aumento de alanina aminotransferasa (2%).

Las reacciones adversas no hematológicas de grado ≥3 más frecuentes (≥5%) notificadas en los pacientes fueron aumento de las transaminasas (21%), disnea (12%), hipotensión (7%), mucositis (7%), mialgia/artralgia (7%) y fatiga/malestar general (6%).

Otras reacciones adversas clínicamente significativas que se produjeron en ≤10% de los pacientes fueron: prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (9%), hipersensibilidad (8%), pancreatitis (5%), insuficiencia cardiaca (4%), derrame pericárdico (4%), dermatosis neutrofílica febril aguda (3%), síndrome de diferenciación (3%), pericarditis/miocarditis (2%), perforación del intestino grueso (1%) y síndrome de encefalopatía posterior reversible (1%).

Anomalías de laboratorio Las anomalías de laboratorio no hematológicas de grado 3-4 en pacientes tratados con XOSPATA incluyeron disminución del fosfato (14%), aumento de la alanina aminotransferasa (13%), disminución del sodio (12%), aumento de la aspartato aminotransferasa (10%), disminución del calcio (6%), aumento de la creatina cinasa (6%), aumento de los triglicéridos (6%), aumento de la creatinina (3%) y aumento de la fosfatasa alcalina (2%).

Interacciones medicamentosas

El uso concomitante de XOSPATA con un inductor combinado de P-gp y CYP3A fuerte disminuye la exposición a XOSPATA, lo que puede reducir su eficacia. Evite el uso concomitante de XOSPATA con una combinación de P-gp e inductores fuertes de CYP3A.

Inhibidores fuertes de CYP3A El uso concomitante de XOSPATA con un inhibidor fuerte de CYP3A aumenta la exposición a XOSPATA. Considerar terapias alternativas que no sean inhibidores fuertes del CYP3A. Si el uso concomitante de estos inhibidores se considera esencial para el cuidado del paciente, monitorizar al paciente con mayor frecuencia para detectar reacciones adversas a XOSPATA. Interrumpir y reducir la dosis de XOSPATA en pacientes con toxicidad grave o potencialmente mortal.

Fármacos dirigidos al receptor 5HT2B o al receptor sigma inespecífico El uso concomitante de XOSPATA puede reducir los efectos de fármacos dirigidos al receptor 5HT2B o al receptor sigma inespecífico (por ejemplo, escitalopram, fluoxetina, sertralina). Evite el uso concomitante de estos fármacos con XOSPATA a menos que su uso se considere esencial para el cuidado del paciente.

Sustratos de P-gp, BCRP y OCT1 Según datos in vitro, gilteritinib es un inhibidor de la P-gp, de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) y del transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1). La coadministración de gilteritinib puede aumentar la exposición de los sustratos de P-gp, BCRP y OCT1, lo que puede aumentar la incidencia y gravedad de las reacciones adversas de estos sustratos. En el caso de sustratos de P-gp, BCRP u OCT1 en los que pequeños cambios de concentración puedan provocar reacciones adversas graves, disminuya la dosis o modifique la frecuencia de dosificación de dicho sustrato y controle las reacciones adversas según se recomienda en la información de prescripción respectiva.

Poblaciones específicas

Lactancia Aconsejar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con XOSPATA y durante 2 meses después de la última dosis.

Consulte la información de prescripción completa, incluida la ADVERTENCIA DE CAJA, para obtener información adicional sobre seguridad.

Acerca del estudio clínico de fase 3 MORPHO

El estudio de fase 3 MORPHO es un ensayo multicéntrico de dos brazos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 356 pacientes con diagnóstico de LMA portadora de una mutación FLT3/ITD. Los participantes deben estar en la primera remisión completa antes del trasplante, definida por menos del cinco por ciento de blastos en la médula ósea (MO) sin características morfológicas de leucemia aguda en la BM sin evidencia de leucemia extramedular. Tras someterse al trasplante, los participantes serán aleatorizados para recibir gilteritinib (120 mg) o placebo a partir del momento del injerto y durante un periodo de dos años. Se estratificará a los participantes según: 1) intensidad del régimen de acondicionamiento (mieloablativo frente a intensidad reducida/no mieloablativo), 2) tiempo transcurrido desde el primer día de infusión de células hematopoyéticas hasta la aleatorización (30-60 días frente a 61-90 días) y 3) presencia frente a ausencia o desconocimiento de enfermedad mínima residual a partir del aspirado de MO más reciente previo al registro. El criterio de valoración principal del ensayo es la SSR. El estudio se está llevando a cabo en países de Norteamérica, Europa y la región Asia-Pacífico, incluido Japón.

Para más información sobre este ensayo, visite www.clinicaltrials.gov con el identificador de ensayo NCT02997202.

Acerca de la leucemia mieloide aguda (LMA)

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer agresivo que afecta a la médula ósea y a la sangre, y su incidencia aumenta con la edad.3,4 De los pacientes recién diagnosticados de LMA y sometidos a pruebas de detección de mutaciones FLT3, aproximadamente un tercio presenta una alteración en el gen FLT3. Las mutaciones FLT3-ITD se han asociado a un empeoramiento de la supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia global, así como a un mayor riesgo de contraer la enfermedad más de una vez. El estado de la mutación FLT3 puede cambiar a lo largo del tratamiento de la LMA, incluso después de una recaída.^5-8

Fuente: Atrevia

Referencias:

1.       Daver N, Schlenk RF, Russel NH, Levis MJ. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia 2019; 33, 299-312.

2.       Data on file. Northbrook, Ill. Astellas Pharma US Inc.

3.       American Cancer Society. What Is Acute Myeloid Leukemia (AML)? Available at: https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/about/what-is-aml.html. Last accessed January 23, 2023.

4.       American Cancer Society. Key Statistics for Acute Myeloid Leukemia (AML). Available at: https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/about/key-statistics.html. Last accessed January 23, 2023.

5.       Whitman SP, Maharry K, Radmacher MD, et al. FLT3 internal tandem duplication associates with adverse outcome and gene- and microRNA-expression signatures in patients 60 years of age or older with primary cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. Blood. 2010; 116(18), 3622-3626.

6.       Whitman SP, Archer KJ, Feng L, et al. Absence of the wild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3: a Cancer and Leukemia Group B study. Cancer Res. 2001; 61(19), 7233-7239.

7.       Visser O. et al. Incidence, survival and prevalence of myeloid malignancies in Europe. Eur J Cancer (2012) 48, 3257-3266.

8.       Warren M, et al. Clinical impact of change of FLT3 mutation status in acute myeloid leukemia patients. Mod Pathol. 2012;25(10):1405-12.