Mecanismo de acción
Darolutamida

Darolutamida es un inhibidor del receptor androgénico (RA) con una estructura flexible de pirazol sustituido polar, que se une con alta afinidad directamente al dominio de unión de ligando del receptor. Darolutamida inhibe competitivamente la unión de los andrógenos, la translocación nuclear del RA y la transcripción mediada por el RA. Keto darolutamida, un metabolito principal, exhibió una actividad in vitro similar a la de darolutamida. El tratamiento con darolutamida reduce la proliferación de las células tumorales de la próstata consiguiendo una potente actividad antitumoral.

Indicaciones terapéuticas
Darolutamida

Tratamiento de hombres adultos con:
- Cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (CPRCnm) con alto riesgo de desarrollar cáncer con enfermedad metastásica.
- Cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm) en combinación con docetaxel y terapia de deprivación de andrógenos.

Posología
Darolutamida

Oral. Dosis recomendada: 600 mg 2 veces/día, lo que equivale a una dosis diaria total de 1200 mg.
Continuar la administración hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Se debe continuar la castración médica con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante el tratamiento en los pacientes no sometidos a castración quirúrgica.
En pacientes con CPHSm, iniciar en combinación con docetaxel. El 1º de los 6 ciclos de docetaxel debe administrarse en las 6 semanas siguientes al inicio del tratamiento con darolutamida.
Modificación de la dosis:
Si el paciente sufre una toxicidad de grado >= 3 o una reacción adversa intolerable relacionado con el principio activo, interrumpir o reducir la administración a 300 mg 2 veces/día hasta que los síntomas mejoren. Después se puede reanudar el tratamiento con una dosis de 600 mg dos veces/día. No se recomienda reducir la dosis por debajo de 300 mg 2 veces/día porque no se ha establecido la eficacia.
I.R.: en pacientes con I.R. grave (TFGe 15-29 ml/min/1,73 m<exp>2<\exp>) sin hemodiálisis: dosis inicial 300 mg 2 veces/día.
I.H.: en pacientes con I.H. moderada y grave (clases B y C de la escala Child-Pugh): dosis inicial 300 mg 2 veces al día.

Modo de administración
Darolutamida

Vía oral. Los comprimidos se deben tragar enteros con alimentos.

Contraindicaciones
Darolutamida

Hipersensibilidad; mujeres que estén o puedan quedarse embarazadas.

Advertencias y precauciones
Darolutamida

Precaución y ajustar dosis en: I.R. grave; I.H. moderada y grave; no se ha establecido la seguridad en pacientes con enfermedad cardiovascular reciente significativa en los últimos 6 meses (incluido accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, injerto anastomótico en arteria periférica/coronaria e insuficiencia cardíaca congestiva sintomática); en el caso de aumentos de las transaminasas hepáticas que sugieran daño hepático idiosincrático inducido por fármaco y relacionado con darolutamida, suspender el tratamiento ; no recomendado el uso concomitante con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp ya que puede disminuir la concentración plasmática de darolutamida; se deben vigilar en los pacientes las reacciones adversas a los sustratos de la BCRP, el OATP1B1 y el OATP1B3, dado que la administración conjunta con darolutamida puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos sustratos; evitar la administración conjunta con rosuvastatina, a menos que no exista ninguna alternativa terapéutica; valorar riesgo/beneficio en pacientes con antecedentes de factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes tratados de forma concomitante con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT, incluida la posibilidad de Torsade de pointes, antes de iniciar el tratamiento.

Insuficiencia hepática
Darolutamida

Datos limitados en I.H. moderada. No estudiado en I.H. grave. Para pacientes con I.H. moderada y grave (clases B y C de la escala Child-Pugh), la dosis inicial recomendada es de 300 mg 2 veces al día. Dado que la exposición podría aumentar, vigilar reacciones adversas.

Insuficiencia renal
Darolutamida

Para pacientes con I.R. grave (TFGe 15-29 ml/min/1,73 m<exp>2<\exp>) sin hemodiálisis: dosis inicial 300 mg 2 veces/día. Se dispone de datos limitados en I.R. grave. Dado que la exposición podría aumentar, vigilar para detectar reacciones adversas.

Interacciones
Darolutamida

Concentración plasmática disminuida por: inductores potentes y moderados del CYP3A4 y de inductores de la P-gp (p.ej. carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan, fenitoína y rifampicina). No se recomienda su uso a menos que no exista ninguna alternativa terapéutica. Se debe considerar la elección de un medicamento concomitante alternativo, con un potencial escaso o nulo de inducción del CYP3A4 o la P-gp.
Evitar con: sustratos de BCRP, OATP1B1 y OATP1B3 (p.ej. rosuvastatina) a menos que no exista ninguna alternativa terapéutica. La administración conjunta de darolutamida puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otros sustratos concomitantes de BCRP, OATP1B1 y OATP1B3 (p.ej- metotrexato, sulfasalazina, fluvastatina, atorvastatina y pitavastatina). Vigilar a los pacientes para detectar reacciones adversas.
Evaluar la administración conjunta con: medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o medicamentos capaces de inducir Torsade de pointes tales como los antiarrítmicos de clase IA (p. ej., quinidina, disopiramida) o de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino y antipsicóticos (p. ej., haloperidol).

Embarazo
Darolutamida

No está indicado en mujeres en edad fértil. No se debe usar en mujeres embarazadas o que puedan quedarse embarazadas. Por su mecanismo de acción, darolutamida puede provocar daños al feto. No se han realizado estudios preclínicos de toxicidad para la reproducción. Se desconoce si darolutamida o sus metabolitos están presentes en el semen. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada, debe usar un preservativo durante el tratamiento y hasta 1 semana después de la finalización del tratamiento. Se debe evitar la exposición del feto a un inhibidor del receptor de andrógenos a través de la transferencia seminal a la mujer embarazada, dado que esto podría afectar al desarrollo del feto.

Lactancia
Darolutamida

No se debe usar en mujeres que estén en periodo de lactancia. Se desconoce si darolutamida o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se han realizado estudios en animales para evaluar la excreción de darolutamida o sus metabolitos en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en lactantes.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Darolutamida

La influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Reacciones adversas
Darolutamida

En CPRCnm: cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca; erupción; dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, fracturas; fatiga/trastornos asténicos; disminución del recuento de neutrófilos, aumento de bilirrubina en sangre y de AST.
En CPHSm: hipertensión; erupción; fracturas; ginecomastia; disminución del recuento de neutrófilos, aumento de bilirrubina en sangre, de ALT y de AST.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

Monografías Principio Activo: 13/06/2023