Mecanismo de acción
Acalabrutinib

Acalabrutinib es un inhibidor selectivo de la tirosina-quinasa de Bruton (BTK). La BTK es una molécula de señalización de la vía del receptor de antígenos de los linfocitos B (BCR) y de la vía del receptor de citoquinas. En los linfocitos B, la señalización de la BTK da lugar a su supervivencia y proliferación y es necesaria para la adhesión, el tráfico y la quimiotaxis celular.
Acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862, forman un enlace covalente con un residuo cisteína del sitio activo de la BTK, lo que provoca una inactivación irreversible de la enzima con mínimas interacciones por efectos inespecíficos.

Indicaciones terapéuticas
Acalabrutinib

- En monoterapia o en combinación con obinutuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratados previamente.
- En monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que han recibido al menos un tratamiento previo.

Posología
Acalabrutinib

Oral.
Dosis recomendada: 100 mg/12 h (equivalente a una dosis diaria total de 200 mg). Consultarla ficha técnica de obinutuzumab si desea información sobre la dosis recomendada de obinutuzumab. Continuar hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
En los ensayos clínicos se excluyeron a los pacientes con enfermedad cardiovascular grave.
Modificaciones de la dosis recomendadas para las reacciones adversas de Grado>= 3

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Recomendaciones relativas al uso de acalabrutinib con inhibidores o inductores de la CYP3A y reductores del ácido gástrico:
Inhibidor potente de la CYP3A: evitar el uso concomitante. Si estos inhibidores se van a usar durante un periodo corto (p. ej., antiinfecciosos durante un máximo de
siete días), interrumpir acalabrutinib.
Inhibidor moderado de la CYP3A: no es necesario ajustar la dosis. Vigilar estrechamente a los pacientes si toman inhibidores moderados de la CYP3A por si surgieran reacciones adversas.
Inhibidor débil de la CYP3A: no es necesario ajustar la dosis.
Inductores potentes de la CYP3A: evitar el uso concomitante.
Reductores del ácido gástrico:
Inhibidores de la bomba de protones: evitar el uso concomitante.
Antagonistas del receptor H2: Tomar acalabrutinib 2 horas antes (o 10 horas después) de tomar el antagonista del receptor H2.
Antiácidos: separar la toma de ambos medicamentos al menos 2 horas.

Modo de administración
Acalabrutinib

Vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua, aproximadamente a la misma hora cada día, con o sin alimentos (ver sección 4.5). Las cápsulas no deben masticarse, disolverse ni abrirse ya que esto puede afectar la absorción del medicamento en el cuerpo.

Contraindicaciones
Acalabrutinib

Hipersensibilidad a acalabrutinib.

Advertencias y precauciones
Acalabrutinib

I.R., I.H., niños no se dispone de datos.
Hemorragia, riesgo de acontecimientos hemorrágicos graves incluyendo hemorragias digestivas y del SNC. No se conoce bien el mecanismo de los acontecimientos hemorrágicos. Los pacientes tratados con antitrombóticos pueden presentar un mayor riesgo de hemorragia. Hay que tener precaución con los antitrombóticos e intensificar la vigilancia de los signos de hemorragia cuando el uso concomitante sea médicamente necesario. No se debe administrar warfarina u otros antagonistas de la vitamina K de manera concomitante con acalabrutinib. Se deben considerar los riesgos y beneficios de la interrupción del tratamiento con acalabrutinib durante al menos 3 días antes y después de la cirugía.
Riesgo de infecciones graves (bacterianas, víricas o fúngicas), se han notificado infecciones por reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus del herpes zóster
(VHZ), aspergilosis y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Antes de iniciar el tratamiento debe comprobarse si existe infección por el virus de la hepatitis B (VHB). Si presenta serología positiva, consultar a un hepatólogo antes de iniciar el tratamiento y se supervisará y atenderá al paciente siguiendo las directrices médicas locales para evitar la reactivación de la hepatitis B. Considerar la LMP en el diagnóstico diferencial de los pacientes con signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o que hayan empeorado. Ante una sospecha de LMP realizar las evaluaciones diagnósticas oportunas y suspender el tratamiento hasta descartar LMP. En caso de duda, se considerará la derivación a un neurólogo y la realización de las pruebas diagnósticas adecuadas para la LMP, incluyendo resonancia magnética preferiblemente con contraste, análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar ADN del virus JC y evaluaciones neurológicas repetidas. En los pacientes con mayor riesgo de infecciones oportunistas se considerará la profilaxis conforme a las normas asistenciales. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección e instaurar tratamiento según indicación médica.
Riesgo de citopenias de Grado 3 o 4 aparecidas durante el tratamiento, como neutropenia, anemia y trombocitopenia. La vigilancia con hemograma completo se hará según indicación médica.
Riesgo de segundas neoplasias malignas primarias, incluidos cánceres cutáneos y extracutáneos. Se han notificado frecuentemente cánceres de piel. Vigilar para detectar la aparición de cáncer de piel y aconsejar medidas de protección frente a la exposición solar.
Riesgo de fibrilación o aleteo auricular, vigilar la aparición de síntomas de fibrilación o aleteo auricular y obtener un ECG según indicación médica. Si se presenta fibrilación auricular durante el tratamiento, realizar una evaluación minuciosa del riesgo de enfermedad tromboembólica. En pacientes con alto riesgo de enfermedad tromboembólica, se debe considerar un tratamiento estrictamente controlado con anticoagulantes y opciones de tratamiento alternativas a acalabrutinib.
Se debe evitar el uso concomitante con inhibidores potentes de la CYP3A. Si estos inhibidores se van a usar durante un periodo corto (p. ej., antiinfecciosos durante un máximo de siete días), se debe interrumpir el tratamiento con acalabrutinib. En el caso de que se tenga que utilizar un inhibidor moderado de la CYP3A, se vigilará estrechamente a
los pacientes por si presentaran signos de toxicidad. Evitar el uso concomitante con inductores potentes de la CYP3A debido al riesgo de falta de eficacia.

Insuficiencia hepática
Acalabrutinib

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con I.H. leve o moderada (clase A o B de Child-Pugh o bilirrubina total entre 1,5 y 3 veces el límite superior de la normalidad [LSN] y cualquier valor de AST). Sin embargo, se deben vigilar a los pacientes con I.H. moderada por si presentaran signos de toxicidad. No se recomienda su uso en I.H. Grave (clase C de Child-Pugh o bilirrubina total mayor de 3 veces el LSN y cualquier valor de AST).

Insuficiencia renal
Acalabrutinib

No se han realizado ensayos clínicos específicos en I.R. Algunos pacientes con I.R. leve o moderada recibieron tratamiento en ensayos clínicos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con I.R. leve o moderada (aclaramiento de creatinina mayor de 30 ml/min). Se debe mantener la hidratación y vigilar periódicamente la concentración sérica de
creatinina. Se debe administrar a pacientes con I.R. grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min) únicamente si el beneficio es mayor que el riesgo y se debe vigilar
estrechamente a los pacientes por si presentaran signos de toxicidad. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes en diálisis.

Interacciones
Acalabrutinib

Concentración plasmática aumentada por: inhibidores de la CYP3A/gp-P (p. ej., ketoconazol, conivaptán, claritromicina, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol).
Concentración plasmática disminuida por: inductores potentes de la actividad del CYP3A (p. ej., fenitoína, rifampicina, carbamazepina). Se debe evitar el tratamiento concomitante con la Hierba de San Juan, que puede reducir de manera impredecible la concentración plasmática de acalabrutinib.
La administración concomitante de acalabrutinib con un antiácido (1 g de carbonato cálcico)y con un inhibidor de la bomba de protones (40 mg de omeprazol durante 5 días)en sujetos sanos redujo el AUC de acalabrutinib. En caso de que sea necesario un tratamiento para reducir la acidez, se administrará un antiácido (p. ej., carbonato cálcico) o un antagonista del receptor H2 (p. ej., ranitidina o famotidina). Cuando se utilicen antiácidos, se deberá separar la toma de ambos medicamentos al menos 2 horas. En el
caso de los antagonistas del receptor H2, se deberá tomar acalabrutinib 2 horas antes (o 10 horas después) de tomar el antagonista de los receptores H2.
Se debe tener precaución si se coadministra acalabrutinib con sustratos de CYP3A4 de rango terapéutico estrecho administrados por vía oral (por ej.: ciclosporina, ergotamina, pimozida).
La administración concomitante de acalabrutinib con sustratos del CYP1A2 (p.ej., teofilina o cafeína) puede reducir su exposición.
Acalabrutinib, mediante la inhibición de la BCRP intestinal, puede aumentar la exposición a los sustratos de la BCRP (p. ej., metotrexato). Para minimizar la posibilidad de que se produzca interacción en el tracto gastrointestinal (GI), los sustratos orales de la BCRP que tengan un rango terapéutico estrecho, como metotrexato, deben tomarse al menos 6
horas antes o después de acalabrutinib.
El ACP-5862, mediante la inhibición de la MATE1, puede aumentar la exposición a los sustratos de la MATE1 (p. ej., metformina). En la concomitancia con medicamentos cuya eliminación depende de la MATE1 (p. ej., metformina) se debe vigilar la aparición de signos de cambios en la tolerabilidad como resultado del aumento de la exposición al medicamento concomitante mientras reciben acalabrutinib.

Embarazo
Acalabrutinib

No existen datos o son limitados sobre el uso de acalabrutinib en mujeres embarazadas. Según los
resultados de estudios en animales, la exposición a acalabrutinib durante el embarazo puede suponer un riesgo para el feto. Se observó distocia (parto difícil o prolongado) en la rata y la administración a conejas embarazadas se asoció con crecimiento fetal reducido. No se debe usar acalabrutinib durante el embarazo a menos que las situación clínica de la mujer requiera tratamiento con acalabrutinib.

Lactancia
Acalabrutinib

Se desconoce si acalabrutinib se excreta en la leche materna. No existen datos sobre el efecto de
acalabrutinib en el lactante ni en la producción de leche. Acalabrutinib y su metabolito activo estaban presentes en la leche de ratas lactantes. No se puede excluir un riesgo para el lactante. Se aconseja a las madres evitar la lactancia durante el tratamiento y hasta 2 días después de recibir la última dosis.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Acalabrutinib

La influencia de acalabrutinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, durante el tratamiento con acalabrutinib se han notificado casos de fatiga y mareo, y se debe aconsejar a los pacientes que experimenten estos síntomas que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que hayan desaparecido.

Reacciones adversas
Acalabrutinib

Infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, neumonía, infección del tracto urinario, nasofaringitis, bronquitis, infecciones virales por herpes; segunda neoplasia maligna
primaria, cáncer de piel distinto del melanoma, SNM excepto cáncer de piel distinto del melanoma; neutropenia, anemia, trombocitopenia, dolor de cabeza, mareo, fibrilación auricular/aleteo auricular; hematomas, contusión, petequias, equimosis, hemorragia/hematoma, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraneal, epistaxis; diarrea, náuseas, estreñimiento, vómitos, dolor abdominal; erupción; dolor musculoesquelético, artralgia; fatiga, astenia; disminución de la hemoglobina, disminución del recuento
absoluto de neutrófilos; disminución de plaquetas.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

Monografías Principio Activo: 16/07/2021