Mecanismo de acción
Atazanavir y ritonavir

Atazanavir y ritonavir son medicamentos antirretrovirales.
Atazanavir es un inhibidor de la proteasa aza péptido del VIH-1. El compuesto inhibe selectivamente el procesamiento específico del virus de las poliproteínas gag y gag-pol en células infectadas por VIH-1, evitando así la formación de viriones maduros.
Ritonavir es un inhibidor peptidomimético de la proteasa del VIH-1. La inhibición de la proteasa del VIH hace que la enzima sea incapaz de procesar el precursor de la poliproteína gag-pol que conduce a la producción de partículas de VIH inmaduras no infecciosas.

Indicaciones terapéuticas
Atazanavir y ritonavir

En combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1.

Posología
Atazanavir y ritonavir

Atazanavir: 300 mg;
Ritonavir: 100 mg.
Adultos y pacientes pediátricos (al menos 6 años y 35 kg de peso): tomar 300 mg/100 mg al día con alimentos.
Embarazo y período posparto: Solo debe administrarse a mujeres embarazadas con cepas de VIH-1 sensibles a atazanavir. No se requiere ajuste de dosis para pacientes posparto. Sin embargo, las pacientes deben ser monitoreadas de cerca para detectar eventos adversos, porque las exposiciones al atazanavir podrían ser mayores durante los primeros 2 meses después del parto.

Modo de administración
Atazanavir y ritonavir

Vía oral.
El comprimido debe tragarse entero, sin masticarse, romperse ni triturarse. Tomar con las comidas.

Contraindicaciones
Atazanavir y ritonavir

- Hipersensibilidad;
- Coadministración con medicamentos que son altamente dependientes de CYP3A o UGT1A1 para el aclaramiento y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas de los medicamentos que interactúan se asocian con reacciones graves y/o potencialmente mortales;
- Coadministración con medicamentos que inducen fuertemente el CYP3A y pueden conducir a una menor exposición y pérdida de eficacia de atazanavir.
Medicamentos contraindicados:
- Alfuzosina HCL: Aumento potencial de las concentraciones de alfuzosina, que puede provocar hipotensión.
- Ranolazina: Posibilidad de reacciones graves y/o potencialmente mortales.
- Amiodarona, dronedarona, flecainida, propafenona, quinidina: Posibilidad de arritmias cardíacas.
- Voriconazol: Contraindicado con dosis de ritonavir de 400 mg cada 12 horas o más debido a la posible pérdida de respuesta antifúngica.
- Colchicina: Posibilidad de reacciones graves y/o potencialmente mortales en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
- Rifampicina: La rifampicina reduce sustancialmente las concentraciones plasmáticas de atazanavir, lo que puede provocar la pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias.
- Irinotecan: Atazanavir inhibe la UGT1A1 y puede interferir con el metabolismo del irinotecan, lo que incrementa su toxicidad.
- Lurasidona: Probabilidad de reacciones graves y/o potencialmente mortales si se administra con atazanavir y ritonavir.
- Pimozida: Posibilidad de reacciones graves y/o potencialmente mortales, como arritmias cardíacas.
- Triazolam; midazolam oral: El triazolam y el midazolam administrado por vía oral son metabolizados ampliamente por el CYP3A4. La coadministración de ambos fármacos con atazanavir puede causar grandes aumentos en la concentración de las benzodiazepinas. Posibilidad de eventos graves y/o potencialmente mortales (sedación prolongada o aumentada o depresión respiratoria).
- Dihidroergotamina; ergotamina; ergonovina; metilergonovina: Potencial toxicidad aguda por cornezuelo de centeno caracterizada por vasoespasmo e isquemia de las extremidades y otros tejidos, incluido el sistema nervioso central.
- Elbasvir/grazoprevir: Puede aumentar el riesgo de elevaciones de ALT debido al aumento significativo de la concentración plasmática de grazoprevir.
- Glecaprevir/ pibrentasvir: Puede aumentar el riesgo de elevaciones de ALT debido al aumento de la concentración plasmática de glecaprevir y pibrentasvir.
- Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): Puede conducir a la pérdida de respuesta virológica y posible resistencia a atazanavir y ritonavir o a la clase de inhibidores de la proteasa.
- Lovastatina; simvastatina: Posibilidad de miopatía, incluyendo rabdomiólisis.
- Sildenafil (usado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar): Potenciales eventos adversos asociados con sildenafil, que incluyen anomalías visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope.
- Indinavir: Tanto el atazanavir como el indinavir están asociados con hiperbilirrubinemia indirecta.
- Nevirapina: Reduce sustancialmente la exposición a atazanavir, lo que puede provocar pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia. Riesgo potencial de reacciones adversas asociadas a nevirapina debido al aumento de su exposición.

Advertencias y precauciones
Atazanavir y ritonavir

- Deben realizarse pruebas renales de laboratorio en todos los pacientes antes del inicio y durante el tratamiento con atazanavir y ritonavir. Estas pruebas deben incluir creatinina sérica, aclaramiento de creatinina estimado y análisis de orina con examen microscópico.
- Anormalidades de la conducción cardíaca/prolongación del intervalo PR: este producto debe usarse con precaución en pacientes con cardiopatía estructural subyacente, anomalías preexistentes del sistema de conducción, cardiopatía isquémica, miocardiopatías, ya que estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar anomalías de la conducción cardíaca. Se debe considerar la monitorización del ECG en estos pacientes.
- Hepatotoxicidad/reacciones hepáticas: se debe tener precaución al administrar atazanavir/ritonavir a pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, anomalías de las enzimas hepáticas o hepatitis. En estos pacientes se debe considerar una mayor monitorización de AST/ALT, especialmente durante los primeros tres meses de tratamiento.
- Pancreatitis: Se debe evaluar a los pacientes que presenten signos o síntomas (náuseas, vómitos, dolor abdominal) y se debe suspender el tratamiento con ritonavir si se hace un diagnóstico de pancreatitis.
- Reacciones alérgicas/hipersensibilidad/reacciones cutáneas graves: Se debe suspender el tratamiento si se desarrollan reacciones graves.
- Enfermedad renal crónica: Considerar alternativas al atazanavir en pacientes con alto riesgo de enfermedad renal o con enfermedad renal preexistente. En pacientes con enfermedad renal progresiva, se puede considerar la suspensión de atazanavir.
- Hiperbilirrubinemia: La mayoría de los pacientes que toman atazanavir experimentan elevaciones asintomáticas de la bilirrubina indirecta (no conjugada) relacionada con la inhibición de la UDP glucuronosiltransferasa (UGT). Esta hiperbilirrubinemia es reversible al suspender el atazanavir. No se recomienda la reducción de la dosis de atazanavir, ya que no se ha establecido la eficacia a largo plazo de las dosis reducidas.
- Trastornos de lípidos: El tratamiento con ritonavir solo o en combinación con saquinavir ha dado lugar a aumentos sustanciales de la concentración de colesterol total y triglicéridos. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente apropiado, teniendo en cuenta cualquier posible interacción fármaco-fármaco con ritonavir y los inhibidores de la HMG CoA reductasa.
- Nefrolitiasis y colelitiasis: Se han notificado casos de nefrolitiasis y/o colelitiasis durante la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes infectados por el VIH que reciben terapia con atazanavir.
- Diabetes mellitus/hiperglicemia: Considerar la monitorización de la hiperglicemia, diabetes mellitus de nueva aparición o una exacerbación de la diabetes mellitus en pacientes tratados con ritonavir.
- Síndrome de reconstitución inmunitaria: Se ha notificado síndrome de reconstitución inmunitaria en pacientes infectados por el VIH tratados con terapia antirretroviral combinada, incluidos atazanavir y ritonavir.
- Redistribución de grasas: Se ha observado redistribución/acumulación de grasa corporal que incluye obesidad central, agrandamiento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), atrofia periférica, atrofia facial, agrandamiento de los senos y ?apariencia cushingoide? en pacientes que reciben terapia antirretroviral.
- Resistencia/resistencia cruzada: Se han observado diversos grados de resistencia cruzada entre inhibidores de proteasa.

Insuficiencia hepática
Atazanavir y ritonavir

No se recomienda el uso de comprimidos de atazanavir y ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática, porque no se ha estudiado atazanavir con ritonavir en esa población.

Insuficiencia renal
Atazanavir y ritonavir

Los comprimidos de atazanavir y ritonavir no deben administrarse a pacientes con enfermedad renal en etapa terminal tratados con hemodiálisis, previamente tratados con medicamentos para VIH.

Interacciones
Atazanavir y ritonavir

Interacciones con fármacos:
- Atazanavir es un inhibidor de CYP3A y UGT1A1. La coadministración de atazanavir y fármacos metabolizados principalmente por CYP3A o UGT1A1 puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas del otro fármaco que podría incrementar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos.
- Ritonavir es un inhibidor del citocromo P450 3A y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de agentes que son metabolizados principalmente por CYP3A. El ritonavir también inhibe el CYP2D6, en menor grado.
- La coadministración de atazanavir y ritonavir con varias clases de fármacos, incluidos los hipnóticos sedantes, los antiarrítmicos o las preparaciones de alcaloides del cornezuelo de centeno, puede provocar efectos adversos severos y/o potencialmente mortales debido a los posibles efectos del ritonavir sobre el metabolismo hepático de determinados fármacos.
- Posibilidad de que otros fármacos afecten al atazanavir: Atazanavir es un sustrato CYP3A4; por lo tanto, los medicamentos que inducen CYP3A4 pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de atazanavir y reducir su efecto terapéutico. Se esperan concentraciones plasmáticas reducidas de atazanavir si se administran con atazanavir inhibidores de la bomba de protones, antiácidos, medicamentos tamponados o antagonistas de los receptores H2.
Interacciones medicamentosas establecidas y otras potencialmente significativas:
- Interacción con transcriptasa inversa de nucleósidos: La administración de atazanavir y comprimidos tamponados de didanosina resultó en una marcada disminución en la exposición a atazanavir.
- Interacción con formulaciones tamponadas con didanosina, cápsulas con recubrimiento entérico (EC): Se recomienda administrar atazanavir (con alimentos) 2 horas antes o 1 hora después de las formulaciones tamponadas con didanosina. La administración simultánea de didanosina EC y atazanavir con alimentos produce una disminución de la exposición a didanosina. Por tanto, atazanavir y didanosina EC deben administrarse en diferentes momentos.
- Interacción con inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa (tenofovir): Tenofovir DF puede disminuir el AUC y la Cmin de atazanavir. Cuando se coadministra con tenofovir DF en adultos, se recomienda que atazanavir 300 mg se administre con ritonavir 100 mg y tenofovir DF 300 mg (todos en una sola dosis diaria con alimentos). Atazanavir aumenta las concentraciones de tenofovir.
- Interacción con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (efavirenz): No coadministrar atazanavir con efavirenz debido a la disminución de la exposición al atazanavir.
- Interacción con otro inhibidor de la proteasa: Se espera que la coadministración de atazanavir/ritonavir y un inhibidor de proteasa adicional aumente la exposición al otro inhibidor de proteasa. No se recomienda tal coadministración.
- Interacción con inhibidores de proteasa (boceprevir): La administración concomitante de boceprevir y atazanavir/ritonavir resultó en exposiciones reducidas en estado estacionario a atazanavir y ritonavir. No se recomienda coadministrar atazanavir/ritonavir y boceprevir.
- Interacción con sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir: La coadministración con atazanavir y ritonavir no es recomendada.
- Interacción con antiácidos y medicamentos tamponados: Se espera reducción de concentraciones plasmáticas de atazanavir si se administran antiácidos, incluidos fármacos tamponados, con atazanavir. El atazanavir debe administrarse 2 horas antes o 1 hora después de estos medicamentos.
- Interacción con antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, lidocaína): Se requiere precaución y se recomienda la monitorización de la concentración terapéutica de estos fármacos si se utilizan junto con atazanavir por el posible aumento de sus concentraciones.
- Interacción con anticoagulantes (warfarina): La coadministración con atazanavir tiene el potencial de producir hemorragias severas y/o potencialmente mortales. Se recomienda monitorear el índice internacional normalizado (INR).
- Interacción con trazodona: Se han observado náuseas, mareos, hipotensión y síncope después de la coadministración de trazodona y ritonavir. Si se usa trazodona con un inhibidor de CYP3A4 como atazanavir, la combinación debe usarse con precaución y se debe considerar una dosis más baja de trazodona.
- Interacción con antiepilépticos (carbamazepina): Si los pacientes que comienzan el tratamiento con atazanavir/ ritonavir han sido titulados a una dosis estable de carbamazepina, puede ser necesaria una reducción de la dosis de carbamazepina por el aumento de la concentración de este fármaco.
- Interacción con fenitoína, fenobarbital: Cuando se coadministra atazanavir con ritonavir con fenitoína o fenobarbital, puede ser necesario un ajuste de dosis de fenitoína o fenobarbital.
- Interacción con lamotrigina: La coadministración de lamotrigina y atazanavir con ritonavir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de lamotrigina. Puede ser necesario ajustar la dosis.
- Interacción antifúngicos (ketoconazol, itraconazol): Debido al efecto de ritonavir sobre ketoconazol, deben usarse con precaución dosis altas de ketoconazol e itraconazol (> 200 mg/día) con atazanavir/ ritonavir por el aumento importante de las concentraciones en la asociación de atazanavir sin ritonavir.
- Interacción con voriconazol: No se recomienda el uso de voriconazol en pacientes que reciben atazanavir/ritonavir, a menos que una evaluación beneficio/ riesgo para el paciente justifique su uso. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar reacciones adversas asociadas con voriconazol y pérdida de eficacia de voriconazol o atazanavir durante la coadministración de voriconazol y atazanavir/ritonavir.
- Interacción con antigotosos (colchicina): No se recomienda la coadministración de atazanavir con colchicina en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
- Interacción con antimicobacterianos (rifabutina, bedaquilina): Se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina de hasta 75%. Bedaquilina solo debe usarse con ritonavir si el beneficio de la coadministración supera el riesgo.
- Interacción con antipsicóticos (quetiapina y lurasidona): Si es necesaria la coadministración, reducir la dosis de quetiapina a 1/6 de dosis actual y controlar reacciones adversas asociadas con quetiapina. El uso de lurasidona está contraindicado.
- Interacción con benzodiazepinas (midazolam administrado por vía parenteral): El uso concomitante de midazolam parenteral con atazanavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de midazolam. Se debe considerar la reducción de la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis. La coadministración de midazolam oral con atazanavir está contraindicada.
- Interacción con bloqueadores de los canales de calcio (diltiazem): Debe considerarse una reducción de 50% en la dosis de diltiazem. Se recomienda la monitorización mediante ECG.
- Interacción con antagonistas del receptor de endotelina (bosentan): La concentración plasmática de atazanavir puede disminuir cuando se administra bosentan con atazanavir sin ritonavir. No se recomienda la coadministración de bosentan y atazanavir sin ritonavir.
- Interacción con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina, rosuvastatina): El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede aumentar cuando se usan inhibidores de la proteasa del VIH, incluido atazanavir, en combinación con estos medicamentos.
- Interacción con anticonceptivos hormonales (etinilestradiol y norgestimato o noretindrona): Si se administra un anticonceptivo oral con atazanavir/ritonavir, se recomienda que el anticonceptivo oral contenga al menos 35 µg de etinilestradiol.
- Interacción con inmunosupresores (ciclosporina, sirolimus, tacrolimus): Se recomienda monitorear la concentración terapéutica de estos inmunosupresores cuando se coadministran con atazanavir por el aumento de las concentraciones de estos fármacos.
- Interacción con beta-agonistas inhalados (salmeterol): El uso concomitante de salmeterol y atazanavir puede resultar en un mayor riesgo de reacciones adversas cardiovasculares asociadas con salmeterol, incluida la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.
- Interacción con esteroides inhalados/nasales (fluticasona): El uso concomitante de propionato de fluticasona y atazanavir/ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona, lo que resulta en concentraciones séricas de cortisol significativamente reducidas. Se han notificado efectos sistémicos de los corticosteroides, incluido el síndrome de Cushing y la supresión suprarrenal, durante el uso posterior a la administración en pacientes que reciben ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal.
- Interacción inhibidores de la PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil): Evitar el uso de tadalafil al comienzo del atazanavir (con o sin ritonavir). Dejar de tomar tadalafil al menos 24 horas antes de comenzar atazanavir (con o sin ritonavir). El uso de sildenafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar está contraindicado con atazanavir. Usar el vardenafil con precaución a dosis reducidas de no más de 2,5 mg cada 72 horas con un mayor control de reacciones adversas.
- Interacción con inhibidores de la bomba de protones (omeprazol): Las concentraciones plasmáticas de atazanavir disminuyeron sustancialmente cuando se administraron atazanavir 400 mg o atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día con omeprazol 40 mg una vez al día en adultos, lo que puede provocar la pérdida del efecto terapéutico junto con el desarrollo de resistencia.

Embarazo
Atazanavir y ritonavir

Los datos disponibles en humanos y animales sugieren que no aumenta el riesgo de defectos de nacimiento importantes en general, en comparación con la tasa de referencia. Atazanavir debe administrarse con ritonavir en mujeres embarazadas. Con frecuencia ocurre hiperbilirrubinemia en pacientes que toman atazanavir, incluidas las mujeres embarazadas. Todos los bebés, incluidos los recién nacidos expuestos a atazanavir en el útero, deben ser monitoreados para detectar el desarrollo de hiperbilirrubinemia severa durante los primeros días de vida.

Lactancia
Atazanavir y ritonavir

Debido tanto al potencial de transmisión del VIH-1 como al potencial de reacciones adversas graves en los bebés amamantados, se debe aconsejar a las mujeres que no amamanten. Se ha detectado atazanavir en la leche materna y los datos publicados indican que el ritonavir también está presente.

Reacciones adversas
Atazanavir y ritonavir

Náuseas; ictericia/ictericia escleral (sub-ictericia); erupción cutánea; mialgia.

© Vidal Vademecum Fuente: El contenido de cada monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en Chile clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por ISP para cada medicamento deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada.