Mecanismo de acción
Atezolizumab

Anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G1 (IgG1), Fc-modificado, que se une directamente a PD-L1 y proporciona un bloqueo doble de los receptores PD-1 y B7.1, generando la inhibición mediada por PD-L1/PD-1 de la respuesta inmune, incluyendo la reactivación de la respuesta inmune antitumoral sin inducir la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo. Atezolizumab promueve la interacción PD-L2/PD-1 permitiendo que persistan las señales inhibitorias mediadas por PD- L2/PD-1.

Indicaciones terapéuticas
Atezolizumab

1º Carcinoma uroterial.
En monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial(CU) localmente avanzado o metastásico:
- después de quimioterapia previa que contenga platino o
- en los que no son considerados aptos para el tratamiento con cisplatino y cuyos tumores tengan una expresión de PDL1 >= 5 %
2º Estadio temprano de cáncer de pulmón no microcitico (CPNM):
En monoterapia está indicado como tratamiento adyuvante tras resección completa y quimioterapia basada en platino para pacientes adultos con CPNM con alto riesgo de recidiva, cuyos tumores expresen PD-L1 >= 50% en células tumorales (CT) que no presentan mutaciones de EGFR o ALK positivo
3º Cáncer de pulmón no microcítico metastásico:
En combinación:
- con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino, tratamiento de primera línea de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) no escamoso metastásico en pacientes adultos. En pacientes con mutaciones de EGFR o ALK positivo, atezolizumab en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino está indicado solamente tras fallo de las terapias dirigidas
- con nab-paclitaxel y carboplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de CPNM no escamoso metastásico en pacientes adultos que no presentan mutaciones de EGFR o reordenamiento ALK.
En monoterapia:
- Tratamiento en primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico cuyos tumores tengan una expresión de PD-L1 >= 50% en células tumorales (CT) o >= 10% de células inmunes infiltrantes de tumor (CI) y que no tengan mutaciones EGFR o reordenamiento ALK.
-Tratamiento de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa. Los pacientes con mutaciones de EGFR o reordenamiento ALK deben haber sido tratados también con terapias dirigidas antes de ser tratados con atezolizumab.
4º Cáncer de pulmón microcítico.
En combinación con carboplatino y etopósido, para el tratamiento de primera línea de cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido (CPM-EE) en pacientes adultos.
5º Cáncer de mama triple negativo.
En combinación con nab-paclitaxel para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo (CMTN) localmente avanzado irresecable o metastásico cuyos tumores tengan una expresión de PD-L1 >= 1% y que no hayan recibido quimioterapia previa
6º Carcinoma hepatocelular:
En combinación con bevacizumab, para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular avanzado o irresecable (CHC) que no ha recibido terapia sistémica.

Posología
Atezolizumab

IV
Expresión de PD-L1 en CU o CMTN o CPNM
En monoterapia: los pacientes tratados en primera línea (1L) con CU, estadio temprano de CPNM y CPNM metastásico se deben seleccionar de acuerdo a la expresión de PD-L1 confirmada mediante una prueba validada.
En combinación: Los pacientes que no han sido previamente tratados de CMTN se deben seleccionar de acuerdo a la expresión de PD-L1 confirmada mediante una prueba validada.
Dosis recomendada: 840 mg cada dos semanas o 1200 mg cada 3 semanas o 1680 mg cada 4 semanas.
En terapia combinada, consultar también la ficha técnica completa del otro producto combinado.

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No se recomiendan las reducciones de dosis de atezolizumab.
Recomendación de modificaciones de dosis de atezolizumab según reacción adversa inmunorrelacionada:
- Neumonitis:
Grado 2, interrumpir el tratamiento. Reanudar cuando el acontecimiento mejore a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas, y los corticosteroides se hayan reducido a <= 10 mg de prednisona o equivalente al día.
Grado 3 o 4: suspender de forma permanente el tratamiento.
- Hepatitis en pacientes sin carcinoma hepatocelular:
Grado 2: (ALT o AST > 3 a 5 x límite superior de normalidad (LSN) o bilirrubina en sangre > 1,5 a 3 x LSN): interrumpir el tratamiento. Reanudar cuando el acontecimiento mejore a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas, y los corticosteroides se hayan reducido a <=10 mg de prednisona o equivalente al día.
Grado 3 o 4: (ALT o AST > 5 x LSN o bilirrubina en sangre > 3 x LSN): suspender de forma permanente el tratamiento.
- Hepatitis en pacientes con carcinoma hepatocelular:
Si AST/ALT está dentro de los límites normales a nivel basal y aumenta a > 3x a <= 10x LSN
O Si AST/ALT es > 1 a <= 3x LSN a nivel basal y aumenta a > 5 a <= 10x LSN o Si AST/ALT es > 3 a <= 5x LSN a nivel basal y aumenta a > 8 a <=10 x LSN: Interrumpir el tratamiento.El tratamiento puede reanudarse cuando el evento mejora a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas y los corticosteroides se hayan reducido a <= 10 mg prednisona o equivalente al día.
Si AST/ALT aumenta a > 10x LSN o la bilirrubina total aumenta a > 3x LSN: suspender de forma permanente el tratamiento.
Colitis: diarrea de Grado 2 o 3 (aumento de>= 4 deposiciones/día respecto al valor basal) o colitis sintomática: interrumpir el tratamiento. Reanudar cuando el acontecimiento mejore a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas y los corticosteroides se hayan reducido a <= 10 mg de prednisona o equivalente al día. Diarrea o colitis de Grado 4 (potencialmente mortal, intervención urgente indicada): suspender de forma permanente el tratamiento.
- Hipotiroidismo o hipertiroidismo: sintomático: interrumpir el tratamiento. Hipotiroidismo: reanudar cuando los síntomas estén controlados con terapia sustitutiva con hormona tiroidea y los niveles de TSH disminuyan. Hipertiroidismo: reanudar cuando los síntomas estén controlados con medicación antitiroidea y la función tiroidea mejore.
- Insuficiencia suprarrenal:
Sintomática: interrumpir el tratamiento. Reanudar cuando los síntomas mejoren a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas y los corticosteroides se hayan reducido a <= 10 mg de prednisona o equivalente al día y el paciente esté estable con terapia de sustitución.
- Hipofisitis:
Grado 2 o 3: Interrumpir el tratamiento. Reanudar cuando los síntomas mejoren a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas y los corticosteroides se hayan reducido a <= 10 mg de prednisona o equivalente al día y el paciente esté estable con terapia de sustitución.
Grado 4: suspender de forma permanente el tratamiento.
- Diabetes mellitus tipo 1: hiperglucemia de Grado 3 o 4 (glucosa en ayunas > 250 mg/dl o 13,9 mmol/l): interrumpir el tratamiento. Reanudar cuando se alcance el control metabólico con terapia de sustitución con insulina.
- Reacciones relacionadas con la perfusión:
Grado 1 o 2: reducir la velocidad de perfusión o interrumpirla. Reanudar cuando se resuelva el acontecimiento.
Grado 3 o 4: suspender de forma permanente el tratamiento.
- Erupción cutánea:
Grado 3: interrumpir el tratamiento. O sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET). El tratamiento puede reanudarse cuando los síntomas mejoren a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas y los corticoesteroides se hayan reducido a <= 10 mg de prednisona o equivalente al día .
Grado 4 o sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET): suspender de forma permanente el tratamiento.
- Síndrome miasténico/miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré y meningoencefalitis: todos los Grados: suspender de forma permanente el tratamiento.
- Pancreatitis:
Aumento de los niveles séricos de amilasa o lipasa a Grado 3 o 4 (> 2 x LSN) o pancreatitis de Grado 2 o 3: interrumpir el tratamiento. Reanudar cuando los niveles séricos de amilasa y lipasa mejoren a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas, o los síntomas de pancreatitis se hayan resuelto, y los corticosteroides se hayan reducido a <= 10 mg de prednisona o equivalente al día.
Grado 4 o cualquier grado de pancreatitis recurrente: suspender de forma permanente el tratamiento.
- Miocarditis:
Grado 2: interrumpir el tratamiento. Reanudar cuando los síntomas mejoran a Grado 0 o Grado 1 dentro de las 12 semanas y los corticosteroides se hayan reducido a <= 10 mg de prednisona o equivalente al día.
Grado 3 y 4: suspender de forma permanente el tratamiento.
- Nefritis:
Grado 2: (nivel sérico de creatinina >1,5 a 3,0 x valor basal o > 1,5 a 3,0 x LSN): interrumpir el tratamiento. Reanudar cuando el acontecimiento mejore a Grado 0 o Grado 1 dentro de las 12 semanas y los corticosteroides se hayan reducido a <= 10 mg de prednisona o equivalente al día.
Grado 3 o 4: (nivel sérico de creatinina >3,0 x valor basal o 3,0 x LSN): Suspender de forma permanente el tratamiento.
- Miositis:
Grado 2 o Grado 3: interrumpir el tratamiento.
Miositis grado 4 o grado 3 recurrente: Suspender de forma permanente el tratamiento.
- Otras reacciones adversas inmunorrelacionadas:
Grado 2 o Grado 3: interrumpir hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grado 0-1 dentro de las 12 semanas, y los corticosteroides se hayan reducido a <= 10 mg de prednisona o equivalente al día.
Grado 4 o Grado 3 recurrente: suspender de forma permanente el tratamiento (excepto para las endocrinopatías controladas con hormonas de sustitución).
Nota: los grados de toxicidad están en concordancia con los Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer para Reacciones Adversas Versión 4.0 (NCI- CTCAE v.4.).

Modo de administración
Atezolizumab

Vía IV. Las perfusiones no se deben administrar en perfusión rápida o bolo IV. La dosis inicial de atezolizumab se debe administrar durante 60 minutos. Si se tolera bien la primera perfusión, las perfusiones posteriores pueden administrarse durante 30 minutos.

Contraindicaciones
Atezolizumab

Hipersensibilidad a atezolizumab.

Advertencias y precauciones
Atezolizumab

I.R. grave, datos insuficientes; I.H. moderada a grave; niños, no se ha establecido todavía la seguridad y eficacia.
Reacciones inmunorrelacionadas, se debe interrumpir el tratamiento permanentemente en cualquier reacción adversa recurrente inmunorrelacionada de Grado 3 y de Grado 4, exceptuando las endocrinopatías controladas con hormonas de sustitución.
Neumonitis inmunorrelacionada, monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis y se deben descartar otras causas distintas a la neumonitis inmunomediada.
Hepatitis inmunorrelacionada, monitorizar la AST, la ALT y la bilirrubina antes del inicio del tratamiento ,de forma periódica durante el tratamiento. Y según esté indicado en función de la evaluación clínica.
Colitis inmunorrelacionada, monitorizar en cuanto a los signos y síntomas de colitis.
Endocrinopatías inmunorrelacionadas, se ha observado hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis y diabetes mellitus tipo 1, incluida cetoacidosis diabética, monitorizar en cuanto a los signos y síntomas clínicos de endocrinopatías.
Meningoencefalitis inmunorrelacionada, monitorizar los pacientes en cuanto a los signos y síntomas clínicos de meningitis o encefalitis.
Neuropatías inmunorrelacionadas, se ha observado síndrome miasténico/miastenia gravis o síndrome de Guillain-Barré, que puede ser potencialmente mortal, monitorizar en cuanto a los síntomas de neuropatía motora y sensorial.
Pancreatitis inmunorrelacionada, se han observado casos de pancreatitis, incluyendo aumentos de los niveles séricos de amilasa y lipasa, monitorizar en cuanto a los signos y síntomas que sugieran una pancreatitis aguda. Reacciones relacionadas con la perfusión. Fueron excluidos de los ensayos clínicos y por tanto se debe evaluar la relación riesgo/beneficio en: antecedentes de enfermedad autoinmune, antecedentes de neumonitis, metástasis cerebrales activas, VIH, infecciones por hepatitis B o hepatitis C, que habían recibido una vacuna viva atenuada, dentro de los 28 días previos a la entrada en el estudio; agentes inmunoestimuladores sistémicos dentro de las 4 semanas previas a la entrada en el estudio o sustancias inmunosupresoras sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la entrada en el estudio. No existen datos concluyentes para el subgrupo de pacientes no aptos para tratamiento quimioterápico alguno; por lo tanto, se recomienda utilizar atezolizumab con precaución tras una cuidadosa evaluación individual del balance riesgo/beneficio.
Miocarditis inmunorrelacionada, monitorizar los pacientes en cuanto a los signos y síntomas de miocarditis.
Nefritis inmunorrelacionada, vigilar los cambios en la función renal de los pacientes.
Miositis inmunorrelacionada, monitorizar los pacientes en cuanto a los signos y síntomas de miositis.
Se han notificado reacciones cutáneas graves relacionadas con el sistema inmunitario, incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Vigilar a los pacientes en caso de sospecha y descartar otras causas. De acuerdo con la gravedad de la reacción adversa, atezolizumab se debe suspender temporalmente por reacciones cutáneas de Grado 3 y debe comenzarse tratamiento con corticoesteroides sistémicos en una dosis de 1-2 mg/kg/día de prednisolona o equivalente. Reanudar el tratamiento si el evento mejora a <= Grado 1 en 12 semanas, y los corticoesteroides han sido reducidos a <= 10 mg de prednisolona o equivalente por día. Suspender tratamiento en reacciones cutáneas de Grado 4, y administrar corticoesteroides. Si hay sospecha de SSJ o NET, suspender temporalmente. Si se confirma SSJ o NET, suspender definitivamente. Se debe tener precaución cuando se considere el uso de atezolizumab en un paciente que haya tenido previamente reacciones adversas cutáneas graves o potencialmente mortales con un tratamiento previo con otros medicamentos anticancerígenos inmunoestimuladores.
Debido al mecanismo de acción de atezolizumab, pueden producirse otras reacciones adversas inmunomediadas además de las descritas, entre las que se incluye la cistitis no infecciosa. Es importante monitorizar a los pacientes para identificar signos y síntomas de reacciones adversas inmunológicas y, dependiendo de su severidad, se deberán manejar con modificaciones del tratamiento y corticoesteroides según indicación clínica.

Insuficiencia hepática
Atezolizumab

Precaución en I.H. Grave no se hay estudios.

Insuficiencia renal
Atezolizumab

Precaución en I.R. grave, los datos son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población.

Interacciones
Atezolizumab

No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas farmacocinéticas con atezolizumab. Como atezolizumab se elimina de la circulación mediante catabolismo, no se esperan interacciones metabólicas medicamentosas.
Se debe evitar el uso de corticoesteroides sistémicos o de inmunosupresores antes de comenzar el tratamiento con atezolizumab, debido a su posible interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de atezolizumab.

Embarazo
Atezolizumab

No hay datos relativos al uso de atezolizumab en mujeres embarazadas. No se realizaron estudios sobre el desarrollo y la reproducción con atezolizumab. Los estudios en animales demostraron que la inhibición de la vía PD-L1/PD-1 en modelos de gestación murinos puede conducir al rechazo inmune del feto en desarrollo, resultando en la muerte fetal.Estos resultados indican un riesgo potencial, de acuerdo a su mecanismo de acción, de que la administración de atezolizumab durante el embarazo pudiera causar daño fetal, incluido aumento de las tasas de abortos o de fetos nacidos muertos. Se sabe que las inmunoglobulinas humanas G1 (IgG1) atraviesan la barrera placentaria y atezolizumab es una IgG1; por lo tanto, atezolizumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. Atezolizumab no se debe usar durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer precise tratamiento con atezolizumab.

Lactancia
Atezolizumab

Se desconoce si atezolizumab se excreta en la leche materna. Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal y se espera que esté presente en la leche de los primeros días y en bajos niveles después. No se puede excluir el riesgo en los recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Atezolizumab

La influencia de atezolizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. A los pacientes que experimenten fatiga, se les debe aconsejar que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas disminuyan

Reacciones adversas
Atezolizumab

Monoterapia:
infecciones del tracto urinario; trombocitopenia; reacciones relaciomadas con la perfusión; hipotiroidismo, disminución del apetito, hipopotasemia, hiponatremia, hiperglucemia; hipotensión; tos, disnea, neumonitis, hipoxia, congestión nasal, rinofaringitis; náusea, vómitos, diarrea, dolor abdominal, colitis, disfagia, dolor orofaríngeo; elevación de AST, elevación de ALT, hepatitis; erupción cutánea, prurito; artralgia, dolor musculoesquelético; pirexia, fatiga, astenia, , enfermedad de tipo gripal, escalofríos.
Tratamiento combinado: infección pulmonar, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de creatinina en sangre; anemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia; hipotiroidismo, hipertiroidismo; hipopotasemia, hiponatremia; neuropatía periférica , mareo, cefalea, síncope; hipertensión; disnea, tos; disfonía; nausea, diarrea, estreñimiento, vómitos, estomatitis, disgeusia; elevación de AST, elevación de ALT; erupción cutánea , prurito, alopecia; artralgia, dolor musculoesqueléticoa, dolor de espalda; proteinuria; pirexia, fatiga, astenia.
Nuevas reacciones adveras: uveítis, psoriasis. Se ha añadido cistitis no infecciosa como posible reacción adversa.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

Monografías Principio Activo: 08/07/2022