Mecanismo de acción
Midostaurina

Inhibidor de varios receptores tirosina-quinasa, como FLT3 y KIT. Midostaurina inhibe la transducción de señales del receptor FLT3 e induce detención del ciclo celular y la apoptosis en células leucémicas que expresan los receptores mutados FLT3 ITD o TKD o que sobreexpresan los receptores no mutados FLT3. Los datos in vitro indican que midostaurina inhibe los receptores KIT con mutación D816V a los niveles de concentración alcanzados en los pacientes (concentración media alcanzada superior a CI50). Los datos in vitro indican que los receptores KIT no mutados se inhibieron en menor grado a estas concentraciones (concentración media alcanzada inferior a CI50). Interfiere en la señalización mediada por KIT con mutación D816V e inhibe la proliferación de mastocitos, la supervivencia y liberación de histaminas.
Midostaurina también inhibe otros receptores tirosina-quinasa, como PDGFR (receptor del factor de crecimiento de plaquetas) o VEGFR2 (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular2), y las serina/treonina-quinasa de la familia proteína-quinasas C (PKC). Al unirse al dominio catalítico de las quinasas, inhibe la transducción de señales mitógenas de los respectivos factores de crecimiento en las células y como resultado se produce detección de la multiplicación celular. En combinación con agentes quimioterápicos (citarabina, doxorrubicina, idarrubicina y daunorrubicina) inhibe el crecimiento celular de forma sinérgica en líneas celulares de LMA que expresan los receptores FLT3-ITD.

Indicaciones terapéuticas
Midostaurina

Adultos:
- Leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico con mutación FLT3), en combinación con la quimioterapia estándar de inducción (daunorubicina y citarabina) y de consolidación(altas dosis de citarabina) seguido de midostaurina en monoterapia como tratamiento de mantenimiento en los que hayan alcanzado respuesta completa.
- En monoterapia: mastocitosis sistémica agresiva (MSA), mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada (MS-NHA), o leucemia de mastocitos (LM).

Posología
Midostaurina

Antes iniciar tratamiento, confirmar la mutación FLT3 (duplicación interna en tándem) o dominio tirosina quinasa en los en LMA utilizando un método validado.

Oral.
- Leucemia mieloide aguda: 50 mg/12 h del día 8 al 21 de los ciclos de quimioterapia de inducción y de consolidación, y después, en pacientes en respuesta completa, cada día en el tratamiento de mantenimiento en monoterapia hasta la recaída durante 12 ciclos de 28 días cada uno. En pacientes que reciban un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), se debe suspender 48 horas antes del inicio del tratamiento de acondicionamiento previo al TPH.
Ajuste de dosis:

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- Mastocitosis sistémica agresiva, mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada y leucemia de mastocitos: 100 mg/12 h. Continuar con el tratamiento mientras se observe beneficio clínico o hasta que aparezca toxicidad inaceptable.
Ajuste de dosis:

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Modo de administración
Midostaurina

Vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua. No deben abrirse, romperse o masticarse para asegurar una correcta dosificación y evitar un sabor desagradable del contenido de la cápsula. Tomar con comida.

Contraindicaciones
Midostaurina

Hipersensibilidad a midostaurina. Concomitante con inductores CYP3A4 como rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina, enzalutamida, fenitoina.

Advertencias y precauciones
Midostaurina

I.R. grave, experiencia clínica limitada; I.H. grave, no hay datos. Ancianos.
Población pediátrica: no se debe utilizar en combinación con quimioterapia intensiva para la LMA pediátrica que incluya antraciclinas, fludarabina y citarabina debido al riesgo de recuperación hematológica prolongada (como neutropenia y trombocitopenia graves prolongadas).
Leucemia promielocítica aguda, no hay estudios.
Neutropenia e infecciones, antes de iniciar el tratamiento en monoterapia controlar cualquier infección grave; controlar la aparición de signos y síntomas de infección, y si se diagnostica infección, iniciar rápidamente un tratamiento adecuado, si fuera necesario suspender el tratamiento con midostaurina.
Alteración cardiaca, se ha notificado ICC así como disminución transitoria de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), en pacientes de riesgo, controlar estrechamente mediante valoración de la FEVI cuando esté clínicamente indicado (al inicio y durante el tratamiento). Con riesgo de prolongación de QTc y concomitante con sustancias que prolongan el intervalo QT considerar valorar el intervalo QT por ECG.
Toxicidad pulmonar: se ha descrito enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y neumonitis, si aparecen síntomas indicativos, controlar y, si son >=grado 3 (NCI CTCAE), suspender.
Toxicidad embriofoetal y lactancia, realizar una prueba de embarazo en los 7 días antes de iniciar el tratamiento y usar un anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos durante 4 meses después de finalizar el tratamiento. Se desconoce si midostaurina puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales, por lo que las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deberán añadir un método anticonceptivo de barrera Suspender la lactancia durante el tratamiento y al menos durante 4 meses después de finalizar el mismo. Concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, como antifúngicos (por ejemplo, ketoconazol), ciertos antivirales (por ejemplo ritonavir), antibióticos macrólidos (por ejemplo claritromicina) y nefazodona.

Insuficiencia hepática
Midostaurina

Precaución en I.H. grave, monitorizar cuidadosamente la toxicidad en estos pacientes.

Insuficiencia renal
Midostaurina

Precaución en I.R. grave o enfermedad renal en fase terminal y debe monitorizarse cuidadosamente la toxicidad en estos pacientes.

Interacciones
Midostaurina

Concentraciones plasmáticas disminuidas por: inductores potentes de CYP3A4 ( carbamazepina, rifampicina, enzalutamida, fenitoina, hierba de San Juan). Asociación contraindicada.
Concentraciones plasmáticas aumentadas por inhibidores potentes de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol.
Sustancias con un estrecho margen terapéutico: que sean sustratos de CYP2B6 (p.ej bupropión o efavirenz), sustancias que sean sustratos de CYP1A2 (p.ej. tizanidina) y CYP2E1 (p.ej. clorzoxazona) y sustancias que sean sustratos del transportador BCRP (p.ej rosuvastatina o atorvastatina) deben utilizarse con precaución cuando se administren concomitantemente con midostaurina, podrían requerir ajustes de dosis para mantener la exposición óptima.

Embarazo
Midostaurina

Midostaurina puede causar daño fetal cuando se administra en una mujer embarazada. No hay ensayos clínicos controlados con mujeres embarazadas. Estudios de reproducción en ratas y conejos mostraron que midostaurina produjo fetotoxicidad. No se recomienda utilizar durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe advertire a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial en el feto.

Lactancia
Midostaurina

No se sabe si midostaurina o sus metabolitos activos se excretanen la leche humana. Los datos disponibles en animales han mostrado que midostaurina y sus metabolitos activos pasan a la leche de las ratas lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento y hasta 4 meses después de haberlo finalizado

Efectos sobre la capacidad de conducir
Midostaurina

La influencia de midostaurina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han notificado mareos y vértigos en pacientes que toman midostaurina y se debe tener en cuenta cuando evalue la capacidad de conducir o el uso de máquinas del paciente.

Reacciones adversas
Midostaurina

Infección relacionada con un dispositivo, infección de vías respiratorias altas, infección del tracto urinario, neumonía, sepsis, bronquitis, herpes oral, cistitis, sinusitis; erisipela, herpes zoster; neutropenia febril, petequias, linfopenia; hipersensibilidad; hiperuricemia; insomnio; cefalea, síncope, temblor, trastorno de atención; edema palpebral; hipotensión, hematoma, taquicardia sinusal, hipertensión, derrame pericárdico; epistaxis, dolor laríngeo, disnea, derrame pleural, nasofaringitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, tos, enfermedad pulmonar intersticial/neumonía; náuseas, vómitos, estomatitis, dolor en la parte superior del abdomen, hemorroides, malestar anorrectal, malestar abdominal; dermatitis exfoliativa, hiperhidrosis, piel seca , queratitis; dolor de espalda, artralgia, dolor óseo, dolor en las extremidades, dolor en el cuello; pirexia, trombosis relacionada con catéter; disminución de la hemoglobina, disminución de RAN, elevación de ALT, elevación de AST, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, hipocalemia, hiperglucemia, hipernatremia, prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activada, hipercalcemia, aumento de peso.
Otras reacciones adversas identificadas después de la evaluación de los datos de farmacovigilancia: Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis, prolongación del intervado QT en el electrocardiograma.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

Monografías Principio Activo: 12/05/2022