KEYTRUDA Solución para perfusión 100 mg/4 ml

Nombre local: KEYTRUDA Solución para perfusión 100 mg/4 ml
País: Ecuador
Laboratorio: Schering-Plough Corporation
Vía: Vía intravenosa
Forma: Solución para perfusión
ATC: Pembrolizumab (L01FF02)


ATC: Pembrolizumab (L01FF02)

Embarazo: Contraindicado
lactancia: evitar
Afecta a la capacidad de conducir


Mecanismo de acción
Pembrolizumab

Anticuerpo, que se une al receptor de la muerte programada-1 (PD-1) y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de las células T involucrado en el control de las respuestas inmunitarias de las células T. Pembrolizumab potencia las respuestas de las células T, incluyendo las respuestas antitumorales, mediante el bloqueo de PD-1, unido a PD-L1 y PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos y que se pueden expresar por tumores u otras células en el microambiente tumoral.

Indicaciones terapéuticas
Pembrolizumab

- Melanoma.
En monoterapia:
Tratamiento o en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con melanoma avanzado (irresecable o metastásico).
Tratamiento adyuvante en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con melanoma en estadio IIB, IIC o III y que hayan sido sometidos a resección completa
- Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).
En monoterapia:
Tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una proporción de marcador tumoral (TPS, por sus siglas en inglés) >=50% sin mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK.
Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una TPS >=1% y que hayan recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo. Los pacientes con mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK deben haber recibido también terapia dirigida antes de recibir pembrolizumab.
En combinación:
Con pemetrexed y quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico no escamoso metastásico en adultos cuyos tumores no tengan mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK.
Con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico escamoso metastásico en adultos.
- Linfoma de Hodgkin clásico (LHc).
En monoterapia:
Tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad y mayores con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, que no han respondido a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o después de al menos dos tratamientos previos cuando el TAPH no es una opción de tratamiento.
- Carcinoma urotelial.
En monoterapia:
Tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en adultos que hayan recibido quimioterapia previa basada en platino.
Tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en adultos que no son candidatos a quimioterapia basada en cisplatino y cuyos tumores expresen PD-L1 con una puntuación positiva combinada (CPS, por sus siglas en inglés) >= 10.
- Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC).
En monoterapia o en combinación con quimioterapia basada en platino y 5-fluorouracilo (5-FU), está indicado para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello metastásico o recurrente irresecable en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS >= 1.
En monoterapia:
Tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una TPS >= 50% y que progresen durante o después de quimioterapia basada en platino.
- Carcinoma de células renales (CCR).
En monoterapia
Tratamiento adyuvante en adultos con carcinoma de células renales con aumento del riesgo de recidiva después de nefrectomía, o después de nefrectomía y resección de las lesiones metastásicas.
En combinación:
Con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales avanzado en adultos.
Con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales avanzado en adultos.
- Tipos de cáncer con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H, por sus siglas en inglés) o con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos (dMMR, por sus siglas en inglés)
Cáncer colorrectal. En monoterapia: en adultos con cáncer colorrectal con MSI-H o dMMR en los siguientes contextos:
Tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico.
Tratamiento del cáncer colorrectal irresecable o metastásico después de quimioterapia de combinación previa basada en fluoropirimidina.
Tipos de cáncer no colorrectal. En monoterapia está indicado para el tratamiento de los siguientes tumores con MSI-H o dMMR en adultos con:
Cáncer de endometrio avanzado o recurrente que ha progresado durante o después de un tratamiento previo basado en platino, en cualquier contexto, y que no son candidatas a cirugía curativa o radioterapia.
Cáncer gástrico, de intestino delgado o biliar, irresecable o metastásico que ha progresado durante o después de al menos un tratamiento previo.
- Carcinoma de esófago
En combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de esófago o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica HER-2 negativo localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS >= 10.
- Cáncer de mama triple negativo (CMTN):
En combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante y luego continuado en monoterapia como tratamiento adyuvante después de la cirugía, está indicado para el tratamiento en adultos con cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o en estadio temprano con riesgo alto de recidiva.
En combinación con quimioterapia, está indicado para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo localmente recurrente irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS >= 10 y que no hayan recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica
- Cáncer de endometrio (CE):
En combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado o recurrente en mujeres adultas con progresión de la enfermedad durante o después de un tratamiento previo basado en platino, en cualquier contexto, y que no son candidatas a cirugía curativa o radioterapia.
- Cáncer de cuello uterino.
En combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico en mujeres adultas cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS >= 1.

Posología
Pembrolizumab

IV. Ads.:
Pruebas de PD-L1: si se especifica en la indicación, la selección del paciente para el tratamiento con pembrolizumab de acuerdo a la expresión tumoral de PD-L1 se debe confirmar mediante una prueba validada.
Pruebas de MSI-H/dMMR si se especifica en la indicación, la selección de debe confirmarmediante una prueba validada.
Dosis recomendada en monoterapiaen adultos: 200 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas, en perfusión IV durante 30 minutos.
Dosis recomendada en monoterapia en pacientes pediátricos de 3 años de edad y mayores con LHc o a partir de 12 años con melanoma: 2 mg/kg (hasta un máximo de 200 mg) cada 3 semanas, administrada mediante perfusión IV durante 30 minutos.
Para utilizar en combinación, ver el Resumen de las Características del Producto de los tratamientos administrados en combinación.

Continuar hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Para el tratamiento adyuvante del melanoma, y cáncer colorrectal se debe administrar hasta recidiva de la enfermedad, toxicidad inaceptable o una duración del tratamiento de hasta un año.
Para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del CMTN, los pacientes deben recibir tratamiento neoadyuvante con pembrolizumab en combinación con quimioterapia en 8 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 4 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta progresión de la enfermedad que impida cirugía definitiva o toxicidad inaceptable, seguido del tratamiento adyuvante con pembrolizumab en monoterapia en 9 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 5 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Aquellos que experimentaron progresión de la enfermedad que impida cirugía definitiva o toxicidad inaceptable relacionada con pembrolizumab como tratamiento neoadyuvante en combinación con quimioterapia no deben recibir pembrolizumab en monoterapia como tratamiento adyuvante.
Suspensión temporal de la dosis o suspensión definitiva del tratamiento:
- Neumonitis de grado 2: Suspender temporalmente*.
- Neumonitis de Grado 3 o 4 o recurrente de Grado 2: suspender definitivamente.
- Colitis de Grado 2 o 3: suspender temporalmente *.
- Colitis de Grado 4 o recurrente de grado 3: suspender definitivamente.
- Nefritis de Grado 2 con creatinina > 1,5 a <=3 veces LSN: suspender temporalmente *.
- Nefritis de Grado >= 3 con creatinina >=3 veces el LSN: suspender definitivamente.
- Insuficiencia suprarrenal e hipofisitis de Grado 2: suspender temporalmente el tratamiento hasta que se controle con terapia hormonal sustitutiva *.
- Insuficiencia suprarrenal o hipofisitis sintomática de Grados 3 o 4: suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1.
- Diabetes tipo 1 asociada a hiperglucemia de Grado >= 3 (glucosa > 250 mg/dl o > 13,9 mmol/l) o asociada a cetoacidosis: valorar continuar con el tto. de pembrolizumab después de la reducción progresiva de los corticosteroides, si es necesario, en pacientes con endocrinopatía de Grado 3 o Grado 4 que mejora a Grado 2 o menor y se controla con terapia hormonal sustitutiva, si está indicado. En caso contrario, suspender definitivamente.
- Hipertiroidismo: controlar con terapia hormonal sustitutiva el hipotiroidismo sin interrumpir el tto.
- Hepatitis con la AST o la ALT > 3 a 5 veces el LSN o la bilirrubina total > 1,5 a 3 veces el LSN (Grado 2): suspender temporalmente *.
- Hepatitis con la AST o la ALT > 5 veces el LSN o la bilirrubina total > 3 veces el LSN (Grado >=3): suspender definitivamente.
- En caso de metástasis hepática en estado basal con elevación de Grado 2 de la AST o la ALT, hepatitis con la AST o la ALT elevadas >= 50% y ésta dura >= 1 semana: suspender definitivamente.
- Reacciones cutáneas Grado 3 o sospecha de s. de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET): suspender temporalmente *.
- Reacciones cutáneas Grado 4 o confirmación de SSJ o NET: suspender definitivamente.
- Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario Grado 2 o Grado 3: suspender temporalmente *.
- Miocarditis de Grado 3 o 4: suspender definitivamente.
- Encefalitis de Grado 3 o 4: suspender definitivamente.
- Síndrome de Guillain-Barré de Grado 3 o 4: suspender definitivamente.
- Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario Grado 4 o recurrente de Grado 3: suspender definitivamente.
- Reacciones adversas asociadas a la perfusión de Grado 3 o 4: suspender definitivamente.
* hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grado 0-1. Si la toxicidad relacionada con el tratamiento no se recupera a Grado 0-1 en el plazo de
12 semanas después de la última dosis o si no se puede reducir la dosis de corticosteroide a ? 10 mg de prednisona o equivalente al día en el plazo de 12 semanas, pembrolizumab se debe suspender definitivamente.
Se desconoce la seguridad de reiniciar el tto. con pembrolizumab en pacientes que han experimentado previamente miocarditis relacionada con el sistema inmunitario. En LHc pembrolizumab se debe suspender temporalmente por toxicidad hematológica de Grado 4, hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grado 0-1.
En el carcinoma de células renales avanzado en combinación con axitinib (ver la Ficha técnica en lo relacionado a la dosificación), se puede considerar el escalado de dosis de axitinib por encima de la dosis inicial de 5 mg, a intervalos de seis semanas o más. Elevaciones de las enzimas hepáticas:
Si ALT o AST es >= 3 veces el LSN, pero < 10 veces el LSN sin que la bilirrubina total concurrente sea >= 2 veces el LSN, pembrolizumab y axitinib se deben suspender hasta que estas reacciones adversas se recuperen a Grado 0-1. Se puede valorar un tratamiento con corticosteroides. Se puede valorar volver a administrar un único medicamento o volver a administrar ambos medicamentos de forma secuencial después de recuperarse. Si se vuelve administrar axitinib, se puede valorar la reducción de dosis tal como indica la Ficha técnica de axitinib.
Si ALT o AST es >= 10 veces el LSN o > 3 veces el LSN con bilirrubina total concurrente >= 2 veces el LSN, pembrolizumab y axitinib se deben suspender de forma permanente y valorar el tratamiento con corticosteroides.
Pembrolizumab en combinación con lenvatinib: cuando se utiliza en combinación con lenvatinib, uno o ambos medicamentos se deben interrumpir según corresponda. Lenvatinib se debe suspender temporalmente, reducir su dosis o suspender definitivamente de acuerdo con las instrucciones del Resumen de las Características del Producto de lenvatinib para la combinación con pembrolizumab. No se recomienda reducir la dosis de pembrolizumab.

Modo de administración
Pembrolizumab

Vía IV.Se debe administrar mediante perfusión durante 30 minutos. No se debe administrar como inyección IV rápida (bolus). Cuando pembrolizumab se administra en combinación con quimioterapia IV, se debe administrar primero pembrolizumab.

Contraindicaciones
Pembrolizumab

Hipersensibilidad a pembrolizumab.

Advertencias y precauciones
Pembrolizumab

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar de forma clara el nombre y el número de lote del producto administrado.
Al evaluar el estado de PD-L1 del tumor, elegir una metodología bien validada y robusta para reducir al mínimo los resultados falsos negativos o falsos positivos.
I.R., I.H., melanoma ocular los datos son limitados; no se ha establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 18 años excepto en pacientes pediátricos con LHc o con melanoma.
Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (neumonitis, colitis, hepatitis, nefritis, endocrinopatías, reacciones cutáneas graves relacionadas con el sistema inmunitario (síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario: uveítis, artritis, miositis, miocarditis, pancreatitis, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, anemia hemolítica, sarcoidosis, encefalitis, mielitis, vasculitis, colangitis esclerosante, gastritis, cistitis no infecciosa e hipoparatiroidismo. De acuerdo a la gravedad de la reacción adversa, se debe suspender temporalmente pembrolizumab y administrar corticosteroides. Suspender definitivamente por cualquier reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario recurrente de Grado 3 y por toxicidad de cualquier reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario de Grado 4. Debido a su posible interferencia con su actividad farmacodinámica y su eficacia, antes de iniciar el tratamiento evitar el uso de corticosteroides sistémicos o de inmunosupresores. Una vez comenzado utilizar corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores, para tratar las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario.
En pacientes trasplantados tratados con inhibidores de la PD-1, pembrolizumab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. Considerar el beneficio del trtamiento con pembrolizumab frente al riesgo de un posible rechazo del órgano. Reacciones asociadas a la perfusión.
Complicaciones del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH) en linfoma de Hodgkin clásico: se han observado casos de enf. de injerto contra huésped y de enf. venooclusiva hepática en pacientes sometidos a un TPH alogénico tras la exposición previa a pembrolizumab.
En carcinoma uroterial con quimioterapia previa basado en platino, antes de iniciar el tto. valorar el retraso del inicio del efecto de pembrolizumab en pacientes con peores características pronósticas y/o enf. agresiva. En carcinoma uroterial que no son candidatos a cisplatino, pembrolizumab se debe usar con precaución en pacientes debilitados (p. ej., estado funcional ECOG 3), después de la valoración relación riesgo/beneficio de forma individual.
En el tto. en combinación con quimioterapia para el tratamiento de primera línea de CPNM, la frecuencia observada de reacciones adversas del tratamiento con pembrolizumab en combinación es mayor que la de pembrolizumab en monoterapia o quimioterapia sola. En el tratamiento adyuvante de adultos con melanoma, se ha observado una tendencia al aumento de la frecuencia de reacciones adversas graves en pacientes de = 75 años. Los datos de seguridad de pembrolizumab en el contexto adyuvante del melanoma en pacientes = 75 años son limitados. No se dispone de una comparación directa de la seguridad de pembrolizumab cuando se usa en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino frente a pembrolizumab en monoterapia. Precaución para mayores de 75 años.
Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben valorar el balance beneficio/riesgo de las opciones de tratamiento disponibles (pembrolizumab en monoterapia o pembrolizumab en combinación con quimioterapia) en pacientes con CCECC cuyos tumores expresen PD-L1.
No se dispone de una comparación directa de pembrolizumab cuando se usa en combinación con lenvatinib frente a pembrolizumab en monoterapia. Antes de iniciar el tratamiento, valorar el balance beneficio/riesgo de las opciones de tratamiento disponibles (pembrolizumab en monoterapia o pembrolizumab en combinación con lenvatinib) en pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente con MSI-H o dMMR.
Concomitante con axitinib, se han notificado elevaciones de ALT y AST de Grados 3 y 4 con unas frecuencias más altas que las esperadas en pacientes con CCR avanzado. Vigilar las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a lo largo del mismo. Se puede valorar una mayor frecuencia de control de las enzimas hepáticas en comparación con el uso de los medicamentos en monoterapia.
Los datos de eficacia y seguridad de pacientes >=75 años son limitados en el tratamiento de carcinoma de esófago. Para pacientes >= 75 años, el tratamiento con pembrolizumab en combinación debe usarse con precaución después de la valoración cuidadosa de la posible relación riesgo-beneficio de forma individual.

Insuficiencia hepática
Pembrolizumab

Precaución I.H. moderada o grave, no hay estudios.

Insuficiencia renal
Pembrolizumab

Precaución en I.R. grave, no hay estudios.

Interacciones
Pembrolizumab

No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas farmacocinéticas con pembrolizumab. Como pembrolizumab se elimina de la circulación mediante catabolismo, no se esperan interacciones medicamentosas metabólicas.

Embarazo
Pembrolizumab

No hay datos relativos al uso de pembrolizumab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal; sin embargo, en modelos murinos de gestación se ha demostrado que el bloqueo de la señalización de PD-L1 altera la tolerancia al feto y conduce a un aumento de la pérdida fetal. Estos resultados indican un posible riesgo, de acuerdo a su mecanismo de acción, de que la administración de pembrolizumab durante el embarazo pudiera causar daño fetal, incluido aumento de las tasas de abortos o de fetos nacidos muertos. Se sabe que las inmunoglobulinas humanas G4 (IgG4) atraviesan la barrera placentaria y pembrolizumab es una IgG4; por lo tanto, pembrolizumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. No se debe usar durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer precise tratamiento con pembrolizumab.

Lactancia
Pembrolizumab

Se desconoce si pembrolizumab se excreta en la leche materna. Dado que se sabe que los anticuerpos se pueden excretar en la leche materna, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con pembrolizumab, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con pembrolizumab para la madre.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Pembrolizumab

Pembrolizumab puede tener una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado fatiga después de la administración de pembrolizumab.

Reacciones adversas
Pembrolizumab

En monoterapia: neumonía; anemia, trombocitopenia, linfopenia, neutropenia; reacción asociada a perfusión; hipertiroidismo, tiroiditis; apetito disminuido, hiponatremia, hipocaliemia, hipocalcemia; insomnio; cefalea, mareo, disgeusia, neuropatía periférica, letargia; ojo seco; arritmia cardiaca; hipertensión; disnea, tos; neumonitis; diarrea, abdominal, dolor, náuseas, vómitos, estreñimiento, colitis, boca seca; erupción, prurito; reacciones cutáneas graves, vitíligo, eritema, piel seca, alopecia, eczema, dermatitis acneiforme; dolor musculoesquelético, artralgia, dolor en una extremidad, artritis; fatiga, astenia, edema, pirexia, enfermedad de tipo gripal, escalofrío; aspartato aminotransferasa elevada, alanina aminotransferasa elevada, hipercalcemia, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, bilirrubina elevada en sangre, creatinina elevada en sangre.
En combinación con quimioterapia: neumonía; neutropenia, anemia, trombocitopenia, neutropenia febril, leucopenia, linfopenia; neutropenia febril, leucopenia, linfopenia; reacción asociada a perfusión; hipertiroidismo, hipotiroidismo; apetito disminuido, hipocaliemia, hiponatremia, hipocalcemia; insomnio; disgeusia, mareo, cefalea, letargia, neuropatía periférica; ojo seco; arritmia cardiaca; hioertensión, neumonitis, disnea, tos; diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento; colitis, dolor abdominal, boca seca; hepatitis; erupción, prurito; reacciones cutáneas graves, alopecia, dermatitis acneiforme, piel seca, eritema; artralgia, miositis, artritis, dolor musculoesquelético, dolor en una extremidad; nefritis, lesión renal aguda; fatiga, astenia, edema, pirexia; aspartato aminotransferasa elevada, creatinina elevada en sangre, fosfatasa alcalina en sangre aumentada.
En combinación con axitinib o lenvatinib: infección del tracto urinario, neumonía; anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia; reacción asociada a la perfusión; hipertiroidismo, hipotiroidismo, hipofisitis, tiroiditis, insuficiencia suprarrenal; apetito disminuido, hipocalemia, hiponatremia, hipocalcemia; insomnio; cefalea, disgeusia, mareo, letargia, neuropatía periférica; ojo seco; arritmia cardiaca; hipertensión; disnea, tos, disfonía, neumonitis; diarrea, dolor abdominalj , náuseas, vómitos, estreñimiento; colitis, boca seca; hepatitis; síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, erupción, prurito; reacciones cutáneas graves, dermatitis acneiforme, piel seca, alopecia, eczema, eritema; dolor musculoesqueléticos , artralgia, dolor en una extremidad, miositis, artritis, tenosinovitis; lesión renal aguda, nefritis; fatiga, astenia, pirexia, edema, enfermedad de tipo gripal, escalofríos; alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, creatinina en sangre elevada, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, hipercalcemia, bilirrubina elevada en sangre.
Otras reacciones adversas identificadas después de la evaluación de los datos de farmacovigilancia: linfohistiocitosis hemofagocítica. Dermatitis, glomerulonefritis membranosa, mielitis (que incluye mielitis Transversa) y ulceración gastrointestinal (úlcera gástrica y duodenal)

Monografías Principio Activo: 26/07/2022