Mecanismo de acciónCrizotinib
Inhibidor selectivo del receptor tirosina-quinasa (RTK) ALK y sus variantes oncogénicas (es decir, eventos de fusión de ALK y mutaciones seleccionadas de ALK). Inhibe también la actividad tirosina-quinasa del receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGFR, c-Met).
Indicaciones terapéuticasCrizotinib
En monoterapia está indicado para:
- Tratamiento de primera línea de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).
- Tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado.
- Tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para ROS1.
- Tratamiento de pacientes pediátricos (de = 6 a < 18 años de edad) con linfoma anaplásico de células grandes (LACG) sistémico en recaída o refractario, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).
- Tratamiento de pacientes pediátricos (de = 6 a < 18 años de edad) con tumor miofibroblástico inflamatorio (TMI) irresecable recurrente o refractario, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).
PosologíaCrizotinib
Oral. Para seleccionar a los pacientes que van a recibir tratamiento es necesario un método exacto y validado de determinación de ALK o de ROS1. Antes de instaurarse el tratamiento con crizotinib, debe confirmarse la presencia de CPNM
ALK-positivo, CPNM ROS1-positivo, LACG ALK-positivo o TMI ALK-positivo. La evaluación correrá a cargo de laboratorios con competencia demostrada en la técnica específica que se está utilizando.
- Adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1-positivo: 250 mg 2 veces/día (500 mg/día), administrado de manera continúa.
Continuar hasta progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Se interrumpirá y/o reducirá la dosis en función de la seguridad y tolerabilidad individual. Si fuera necesaria una reducción de la dosis, se debe hacer:
Primera reducción de dosis: 200 mg dos veces al día.
Segunda reducción de dosis: 250 mg una vez al día.
Suspender de manera permanente si el paciente no puede tolerar la toma de 250 mg una vez al día.
Ajustes de dosis por efectos tóxicos hematológicos y no hematológicos.
Modificación de la dosis por toxicidad no hematológica:
- Elevación de ALT o de AST de grado 2, 3 ó 4, con elevación concomitante de bilirrubina total (en ausencia de colestasis o hemólisis) de grado 2, 3 ó 4: suspender permanentemente.
- Elevación de ALT o AST de grado 3 ó 4, con elevación de bilirrubina total grado <=1: interrumpir hasta recuperación a grado <=1 o a la situación basal, luego reiniciar con 250 mg 1 vez/día y aumentar a 200 mg dos veces al día si existe tolerancia clínica.
- Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis de cualquier grado: interrumpir si se sospecha y suspender permanentemente si se diagnostica.
- Prolongación del QTc de grado 3: interrumpir hasta recuperación a grado <=1, comprobar electrolitos y corregir si es necesario, reiniciar con la siguiente dosis más baja.
- Prolongación del QTc de grado 4: suspender.
- Bradicardia de grado 2, 3. Sintomática, puede ser grave y con relevancia médica, está indicada una intervención médica: interrumpir hasta recuperación a grado <=1 o a una frecuencia cardiaca => a 60. Evaluar si se debe a sustancias concomitantes. Si es así, interrumpir o ajustar la dosis de las mismas, y reiniciar con crizotinib a la dosis anterior cuando se produzca una recuperación a grado <=1 o a una frecuencia cardiaca => a 60. Si no fuera así, reiniciar con una dosis menor cuando se produzca una recuperación a grado <= 1 o a una frecuencia cardiaca => a 60.
- Bradicardia de grado 4, consecuencias potencialmente mortales, está indicada una intervención de urgencia: suspender permanentemente si no se identifica ninguna sustancia concomitante que contribuya a la bradicardia. Si se identifica, interrumpe o se ajusta su dosis, reiniciar con 250 mg 1 vez/día cuando se produzca una recuperación a grado <= 1 o a una frecuencia cardiaca => a 60, y someter al paciente a una monitorización frecuente.
- Trastorno ocular de grado 4 (pérdida de visión): interrumpir durante la evaluación de la pérdida de visión grave
Modificación de la dosis por toxicidad hematológica:
Grado 3: interrumpir hasta recuperación a grado <= 2, reanudar a la misma dosis.
Grado 4: interrumpir hasta recuperación a grado <= 2, reiniciar con 200 mg 2 veces/día.
- Pacientes pediátricos con LACG ALK-positivo o TMI ALK-positivo:
Dosis recomendada: 280 mg/m<exp>2<\exp> dos veces al día hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
0,60-0,80 m<exp>2<\exp>: 200 mg/2 veces al día
0,81- 1,16 m<exp>2<\exp>: 250 mg/2 veces al día
1,17- 1,51 m<exp>2<\exp>: 400 mg/2 veces al día
1,52-1,69 m<exp>2<\exp>: 450 mg/2 veces al día
>=1,70 m<exp>2<\exp>: 500 mg/2 veces al día
Si es necesaria una reducción de la dosis para pacientes tratados con la dosis inicial recomendada, entonces la dosis debe reducirse de la siguiente manera:
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Modificaciones de la dosis por reacciones hematológicas y no hematológicas:
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a Grado según los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU. (NCI), versión 4.0.
b Frecuencia cardiaca en reposo inferior al percentil 2,5 según normas específicas de la edad.
c Suspender permanentemente por recidiva.
d Suspender permanentemente en pacientes que no pueden tolerar crizotinib después de 2 reducciones de dosis.
Modo de administraciónCrizotinib
Vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras, preferiblemente con agua, sin aplastarlas, disolverlas ni abrirlas. Pueden tomarse con o sin comida.Evitar tomar con pomelo y el zumo de pomelo porque pueden aumentar la concentración plasmática de crizotinib.
ContraindicacionesCrizotinib
Hipersensibilidad a crizotinib
Advertencias y precaucionesCrizotinib
Hepatotoxicidad, realizar pruebas de función hepática, incluyendo ALT, AST y bilirrubina total, 1 vez a la semana durante los 2 primeros meses, y posteriormente 1 vez al mes y cuando esté indicado clínicamente.
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo. No se dispone de datos.
I.R. grave (sin diálisis peritoneal ni hemodiálisis), ajustar dosis. Seguimiento de los pacientes para evaluar su función renal al inicio y durante el tratamiento con crizotinib con especial atención a aquellos que tienen factores de riesgo o antecedentes de I.R.
Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis: monitorizar si aparecen síntomas pulmonares indicativos y suspender si se sospecha de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis.
Riesgo de neutropenia y leucopenia: realizar hemogramas completos según esté clínicamente indicado y repetirse con mayor frecuencia si se observan anomalías de grado 3 o 4 o si se produce fiebre o infección.
Riesgo de insuficiencia cardiaca y bradicardia sintomática (este efecto puede no aparecer hasta varias sem después de iniciar el tto.), evitar combinación con sustancias con efecto bradicárdico (betabloqueantes, verapamilo y diltiazem, clonidina, digoxina), control de frecuencia cardiaca y tensión arterial con regularidad.
Riesgo de perforación gastrointestinal, precaución en aquellos con antecedentes de diverticulitis, metástasis del tracto gastrointestinal, empleo concomitante de otros medicamentos con riesgo reconocido de perforación gastrointestinal. Suspender si se desarrolla perforación gastrointestinal.
Antecedentes o predisposición a la prolongación del intervalo QTc, o concomitante con sustancias con un efecto conocido de prolongación del intervalo QT, realizar control periódico mediante ECG, determinación de electrolitos y función renal.
Adenocarcinoma, la información disponible en pacientes con CPNM ALK-positivo y ROS1-positivo sin histología de adenocarcinoma, incluido el carcinoma de células escamosas (CCE), es limitada.
Riesgo de trastornos en la visión, evaluación oftalmológica si los trastornos persisten. Se han observado casos de defecto del campo visual de grado 4 con pérdida de visión, siendo la causa potencial de la pérdida de visión la atrofia óptica y el trastorno del nervio óptico.
Evitar uso concomitante con inhibidores potentes o inductores potentes y moderados de CYP3A4 .Así como con sustratos de CYP3A4 de estrecho margen terapéutico. Evitar concomitancia con otras sustancias con efecto bradicárdico, sustancias con un efecto conocido de prolongación del intervalo QTc y/o antiarrítmicos.
Evaluación del estado de ALK y de ROS1, cuando se evalúe el estado de ALK o de ROS1 de un paciente, es importante elegir una metodología sólida y adecuadamente validada con el fin de evitar falsos negativos o falsos positivos.
Fotosensibilidad. Evitar exposición prolongada al sol y aire libre, tomar medidas de protección.
Crizotinib puede provocar toxicidades gastrointestinales graves en pacientes pediátricos con LACG ALK-positivo o TMI ALK-positivo. Se recomienda el uso de antieméticos antes y durante el tratamiento para prevenir náuseas y vómitos. Si presentan náuseas de grado 3 que duran 3 días o diarrea o vómitos de grado 3 o 4 a pesar del tratamiento médico máximo, interrumpir el tratamiento con crizotinib hasta que remitan y reanudarlo con el siguiente nivel de dosis más bajo.
Insuficiencia hepáticaCrizotinib
Precaución.
Ajustes para pacientes adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1-positivo: en I.H. moderada (con cualquier valor de AST y bilirrubina total > 1,5 veces el LSN) dosis recomendada: 200 mg dos veces al día. I.H. grave (cualquier valor de AST y bilirrubina total > 3 veces el LSN) dosis recomendada: 250 mg una vez al día. No se ha estudiado el ajuste de dosis de crizotinib en pacientes con I.H. de acuerdo a la clasificación Child-Pugh.
Ajustes para pacientes pediátricos con LACG ALK-positivo o TMI ALK-positivo: no se recomienda ajustar la dosis inicial en I.H. leve. En I.H. moderada (con cualquier valor de
AST y bilirrubina total > 1,5 veces el LSN y3 veces el LSN) es la primera reducción de dosis basada en el ASC como se muestra en Pacientes pediátricos: reducciones de dosis recomendadas de crizotinib. En I.H grave (cualquier valor de AST y bilirrubina total > 3 veces el
LSN) es la segunda reducción de dosis basada en el ASC y la seguridad y tolerabilidad individual como se muestra en Pacientes pediátricos: reducciones de dosis recomendadas de crizotinib.
Insuficiencia renalCrizotinib
Precaucion.
Ajustes para pacientes adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1-positivo: no se dispone de datos en enfermedad renal grave o terminal. No se puede hacer una recomendación formal de ajuste de dosis. En el caso de alteración renal grave que no requieren diálisis peritoneal ni hemodiálisis, la dosis inicial debe ajustarse a 250 mg 1vez/día. Después de al menos 4 semanas de tratamienro, se puede aumentar a 200 mg 2 veces/día en función de la seguridad y tolerabilidad individual.
Ajustes para pacientes pediátricos con LACG ALK-positivo o TMI ALK-positivo: no es necesario ajustar la dosis inicial en I.R. leve o moderada. La dosis inicial recomendada en I.R. grave que no requieren diálisis es la segunda reducción de dosis en función del ASC como se muestra en Pacientes pediátricos: reducciones de dosis recomendadas de crizotinib. La dosis se puede aumentarse hasta la primera reducción de dosis en función del ASC como se muestra Pacientes pediátricos: reducciones de dosis recomendadas de crizotinib y la seguridad y tolerabilidad individual después de al menos 4 semanas de tratamiento.
InteraccionesCrizotinib
Concentraciones plasmáticas disminuidas con: inductores potentes de CYP3A, entre los que se pueden citar carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan.
Concentraciones plasmáticas aumentadas con: inhibidores potentes de CYP3A (incluidos, entre otros, atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina y eritromicina), y zumo de pomelo.
Puede aumentar concentraciones plasmáticas de: raltegravir, irinotecán, morfina, naloxona, metformina, procainamida.
Puede aumentar efecto terapéutico y toxicidad de: digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina.
Evitar la administración concomitante con: sustratos del CYP3A con estrecho margen terapéutico, entre los que se pueden citar alfentanilo, cisaprida, ciclosporina, derivados
ergóticos, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus.
Uso concomitante con sustancias con efecto conocido de prolongación del intervalo QT o que puedan inducir Torsades de pointes (por ejemplo, agentes de clase IA
[quinidina, disopiramida] o clase III [por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida], metadona, cisaprida, moxifloxacino, antipsicóticos, etc.), precaución y monitorización del intervalo QT.
Rrecaución si se administra en combinación con otros productos bradicárdicos (por ejemplo, bloqueantes de los canales del calcio no dihidropiridínicos, como verapamilo y diltiazem, betabloqueantes, clonidina, guanfacina, digoxina, mefloquina, anticolinesterasas, pilocarpina).
EmbarazoCrizotinib
Puede provocar efectos perjudiciales en el feto cuando se administra durante el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción No hay datos relativos al uso de crizotinib en mujeres embarazadas. No debe utilizarse durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento.
LactanciaCrizotinib
Se desconoce si crizotinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Ante el posible riesgo para el lactante, se indicará a las madres que no deben amamantar durante el tratamiento.
Efectos sobre la capacidad de conducirCrizotinib
La influencia de crizotinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Debe tenerse precaución al conducir o utilizar máquinas porque los pacientes pueden presentar bradicardia sintomática (por ejemplo, síncope, mareo, hipotensión), trastornos de la visión o cansancio durante el tratamiento.
Reacciones adversasCrizotinib
Neutropenia, anemia, leucopenia; disminución del apetito, hipofosfatemia; neuropatía, disgeusia; trastornos de la visión; mareo, bradicardia, insuficiencia cardiaca, prolongación del intervalo electrocardiográfico QT, síncope; enfermedad pulmonar intesrticial; vómitos, náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, esofagitis, dispepsia; elevación de transaminasas, aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea; quiste renal, aumento de la creatinina en sangre; edema, cansancio; disminución de la
testosterona en sangre. Se ha identificado creatinfosfoquinasa en sangre elevada como posible reacción adversa de crizotinib.
© Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.
Monografías Principio Activo: 08/11/2022