Mecanismo de acciónAvapritinib
Actividad inhibidora de la proliferación en estirpes celulares por inhibición del receptor C-KIT. C-KIT es un receptor de superficie del tipo tirosina kinasa, que se utiliza como marcador tumoral puesto que se encuentra modificado o en concentraciones más altas de lo normal en algunos tipos de células cancerosas (tumores de estroma gastrointestinal y el melanoma).
Ha demostrado actividad bioquímica in vitro en los pacientes con la mutación D842V de PDGFRA y D816V de KIT asociada con la resistencia a imatinib, sunitinib y regorafenib con CI50 de 0,24 nM y 0,27 nM, respectivamente. La potencia es superior en casos de mutaciones en los exones 11, 11/17 y 17 de KIT que contra la enzima natural de KIT. En ensayos celulares, la inhibición de la autofosforilación de D816V de KIT y de D842V de PDGFRA se consiguión con una CI50 de 4 nM y de 30 nM, respectivamente. En ambos casos, avapritinib inhibió la proliferación en estirpes celulares mutantes de KIT, que incluían una estirpe celular de mastocitoma murino, en otra de leucemia mastocítica humana y en un modelo de xenoinjerto de mastocitoma murino con mutación en el exón 17 de KIT.
Indicaciones terapéuticasAvapritinib
En monoterapia para el tratamiento de tumor del estroma gastrointestinal (TEGI) irresecable o metastásico en adultos portadores de la mutación D842V del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA).
En monoterapia para mastocitosis sistémica avanzada (MSAv) en adultos con mastocitosis sistémica agresiva (MSA), mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada (MS-NHA) o leucemia mastocítica (LM) después de al menos un tratamiento sistémico.
Y en adultos con síntomas de moderados a graves de mastocitosis sistémica indolente (MSI)
inadecuadamente controlados con el tratamiento sintomático.
PosologíaAvapritinib
Se debe evitar el uso concomitante de avapritinib con inhibidores potentes o moderados de CYP3A en cualquier caso. De no poder evitarse, se tendrán que hacer adecuaciones posológicas
Para TEGI irresecable o metastásico la dosis inicial recomendada es de 300 mg al día por vía oral, tratamiento que debe continuar hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Si es inevitable el uso concomitante con inhibidores del CYP3A, la dosis inicial se deberá reducir de 300 a 100 mg/día.
En casos de MSAv, la dosis inicial recomendada es de 200 mg por vía oral una vez al día (dosis máxima recomendada en estos casos que o no se debe superar). El tratamiento que debe continuar hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Para administraciones concomitantes con inhibidores del CYP3A, la dosis se deberá reducir de 200 a 50 mg/día.
Para la MSI, la posología recomendada es de 25 mg por vía oral una vez al día con estómago vacío, tratamiento que deberá continuar hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Para cualquiera de las indicaciones se puede considerar la interrupción del tratamiento con o sin reducción de la dosis para controlar las reacciones adversas en función de la gravedad y la presentación clínica. Las reducciones o modificaciones de las dosis se realizarán de esta forma:
TEGI (dosis inicial de 300 mg): 200 mg/día (primera reducción) o 100 mg/día (segunda reducción).
MSAv (dosis inicial de 200 mg): 100 mg/día (primera reducción), 50 mg/día (segunda reducción) o 25 mg/día (tercera reducción).
MSI (dosis inicial 25 mg): la única reducción de dosis recomendada es de 25 mg/dos días.
Recomendacioens según tipo de reacción adversa:
1. Para pacientes con TEGI, MSAv o MSI
Para hemorragias intracraneales, interrumpir el tratamiento de forma permanente.
En casos de afectación cognitiva de grado 1, continuar con la misma dosis, reducirla o interrumpir el tratamiento hasta la mejoría al nivel inicial o la resolución. Reanudar a la misma dosis o a una dosis reducida. En grado 2, Interrumpir el tratamiento hasta la mejoría al nivel inicial, grado 1 o la resolución. Reanudar a la misma dosis o a una dosis reducida. En grado 3, interrumpir el tratamiento de forma permanente.
Para otras reacciones adversas de grado 3 o 4 interrumpir el tratameinto hasta alcanzar el grado 2 o inferior. Reanudar a la misma dosis o unadosis reducida si está justificado.
2. Para pacientes con MSAv
Si aparecen casos de trombocitopenia, (menos de 50 x 10^9/l) interrumpir al administración hasta que el recuento plaquetario sea ?50 x 109/l, y luego reanudar a una dosis reducida. Si no se consigue recuperar el recuento plaquetario por encima de esa cifra, contemplar soporte plaquetario.
Modo de administraciónAvapritinib
Administración oral. Los comprimidos se deben tragar completos con un vaso de agua con el estómago vacío al menos 1 hora antes o 2 horas después de ingerir alimentos.
ContraindicacionesAvapritinib
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección.
Advertencias y precaucionesAvapritinib
La vigilancia rutinaria de las reacciones adversas hemorrágicas en pacientes con TEGI o con MSAv debe incluir una exploración física. Se deben controlar los hemogramas completos, incluidas las plaquetas, y los parámetros de la coagulación en pacientes con TEGI o con MSAv, especialmente en los pacientes con afecciones predisponentes a hemorragia y en los tratados con anticoagulantes (p. ej., warfarina y fenoprocumón) u otros medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de hemorragia.
Antes de iniciar avapritinib a cualquier dosis, el riesgo de hemorragia intracraneal se debe considerar cuidadosamente en pacientes con un posible mayor riesgo, como aquellos con antecedentes de aneurisma vascular, hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular en el año anterior, uso concomitante de anticoagulantes o trombocitopenia.
Los pacientes que experimenten signos y síntomas neurológicos clínicamente relevantes (p. ej., dolor de cabeza intenso, problemas de visión, somnolencia y/o debilidad focal) durante el tratamiento con avapritinib deben interrumpir la administración de avapritinib e informar a su profesional sanitario inmediatamente. Se pueden obtener imágenes cerebrales mediante resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC) a criterio del médico en función de la gravedad y la presentación clínica.
En los pacientes con hemorragia intracraneal observada durante el tratamiento con avapritinib en cualquier indicación, independientemente de su grado de intensidad, avapritinib se debe interrumpir de forma permanente.
Se debe obtener un recuento plaquetario antes de comenzar el tratamiento. Los recuentos plaquetarios <50 x 109/l se deben abordar interrumpiendo avapritinib temporalmente.
Se recomienda controlar clínicamente a los pacientes con TEGI o con MSAv para detectar signos y síntomas de acontecimientos cognitivos como falta de memoria nueva o incrementada, confusión y/o dificultad con el funcionamiento cognitivo. Los pacientes con TEGI o con MSAv deben informar a su profesional sanitario inmediatamente si experimentan síntomas cognitivos nuevos o un empeoramiento de los existentes.
En los pacientes de MSI, los efectos cognitivos, los efectos cognitivos pueden ser uno de los síntomas de la enfermedad. Los pacientes con MSI deben notificar a su profesional sanitario si presentan síntomas cognitivos nuevos o empeoramiento de los mismos.
Se recomienda la evaluación de los pacientes con TEGI o con MSAv para detectar la aparición de edemas localizados (edema facial, periorbital, periférico y pulmonar, así como derrames pericárdicos y/o pleurales) o generalizados y ascitis, incluida la evaluación periódica del peso y los síntomas respiratorios. Se deben adoptar medidas de atención sintomática y terapéutica adecuadas, como la administración de diuréticos.
Se debe controlar de cerca el estado de hidratación de los pacientes con TEGI o con MSAv que experimentan reacciones adversas gastrointestinales y se debe tratar según la práctica clínica habitual.
El tratamiento con avapritinib en pacientes con TEGI irresecable o metastásico y MSAv se asocia con elevaciones de la bilirrubina y las transaminasas hepáticas. La función hepática (transaminasas y bilirrubina) se debe controlar periódicamente en los pacientes con TEGI o con MSAv que reciben avapritinib
El avapritinib se metaboliza vía CYP3A, si administra concomitantemente con inhibidores potentes o moderados de CYP3A porque puede aumentar la concentración plasmática de avapritinib mientras que los inductores potentes o moderados de CYP3A porque puede reducir la concentración plasmática de avapritinib.
Insuficiencia hepáticaAvapritinib
Únicamente en casos de insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) se recomiendan modificaciones de la dosis inicial. Estas modificaciones serán de 300 mg/día a 200 mg/día por vía oral para los pacientes con TEGI, de 200 mg/día a 100 mg/día por vía oral para los pacientes con MSAv y de 25 mg/día por vía oral a 25 mg por vía oral cada dos días para los pacientes con MSI.
Insuficiencia renalAvapritinib
No se requieren modificaciones posológicas en casos de IR leve (ClCr 60-89 ml/min) o moderada(ClCr 30-59 ml/min). No se ha estudiado la farmacocinética de avapritinib en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr 15-29 ml/min) o enfermedad renal terminal (ClCr <15 ml/min).
InteraccionesAvapritinib
Se debe evitar el uso concomitante de avapritinib con inhibidores potentes o moderados de CYP3A (como antifúngicos, incluido ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; determinados macrólidos como eritromicina, claritromicina, telitromicina; principios activos para tratar las infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida [VIH/SIDA] como cobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; así como conivaptán para la hiponatremia y boceprevir para la hepatitis), incluido el pomelo o el zumo de pomelo. Si no se puede evitar, se deberán realizar ajustes de dosis como los estipulados en el apartado de posología.
La administración conjunta de avapritinib con un inductor potente de CYP3A redujo las concentraciones plasmáticas de avapritinib y puede disminuir la eficacia del mismo. La administración conjunta de rifampicina (600 mg una vez al día durante 18 días) con una dosis única de 400 mg de avapritinib el día 9 en sujetos sanos redujo la Cmáx. de avapritinib en un 74 % y el AUC0-inf. en un 92 %, en relación con la dosis de 400 mg de avapritinib en monoterapia.
Por su parte, vapritinib puede tener el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados de forma concomitante que son sustratos de CYP3A.
Avapritinib es un inhibidor de gp-P, BCRP, MATE1, MATE2-K y BSEP in vitro. Por lo tanto, avapritinib tiene el potencial de alterar las concentraciones de sustratos de estos transportadores administrados de forma concomitante.
EmbarazoAvapritinib
Avapritinib puede provocar daño fetal. No hay datos relativos al uso de avapritinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Si se utiliza avratinib durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras lo toma, debe ser informada de los posibles riesgos para el feto.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 6 semanas después de la última dosis de avratinib. Los varones con parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 2 semanas después de la última dosis de avratinib.
LactanciaAvapritinib
Se desconoce si avapritinib/metabolitos se excreta en la leche materna pero no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Por tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante 2 semanas después de la dosis final.
Efectos sobre la capacidad de conducirAvapritinib
Los pacientes deben ser conscientes de la posibilidad de reacciones adversas cognitivas que afectan a su capacidad para concentrarse y reaccionar. Los pacientes que experimentan estos efectos adversos deben tener especial cuidado al conducir un coche u operar maquinaria.
Reacciones adversasAvapritinib
Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado durante el tratamiento con avapritinib a una dosis inicial de 300 mg o 400 mg (tratamiento de TEGI irresecable o metastásico fueron: náuseas, fatiga, anemia, edema periorbitario, edema facial, hiperbilirrubinemia, diarrea, vómitos, edema periférico, aumento del lagrimeo, disminución del apetito y deterioro de la memoria.
En el caso de tratamiento con avapritinib a una dosis inicial de 200 mg (MSav) fueron edema periorbitario, trombocitopenia, edema periférico y anemia.
En el caso de dosis recomendada de 25 mg (Mastocitosis sistémica indolente) fue el edema periférico.
SobredosificaciónAvapritinib
La dosis máxima de avapritinib estudiada clínicamente es de 600 mg una vez al día por vía oral y la experiencia con casos de sobredosificación es limitada. No hay antídito conocido, por lo que en caso de sospecha de sobredosis, se debe interrumpir avapritinib e instaurar el tratamiento sintomático. Teniendo en cuenta el gran volumen de distribución de avapritinib y su alto grado de unión a proteínas, es poco probable que la diálisis resulte en una eliminación significativa de avapritinib.
© Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.
Monografías Principio Activo: 18/04/2024