Mecanismo de acciónMavacamten
Mavacamten es un inhibidor selectivo, alostérico y reversible de la miosina cardiaca. Mavacamten modula el número de cabezas de miosina que pueden entrar en estados generadores de fuerza, 17 reduciendo así (o, en los casos de MCH, normalizando) la probabilidad de formación de puentes cruzados sistólicos productores de fuerza y diastólicos residuales. Mavacamten también desplaza la población general de miosinas hacia un estado superrelajado que ahorra energía, pero que permite el reclutamiento. La formación excesiva de puentes cruzados y la desregulación del estado superrelajado de la miosina son características mecanísticas de la MCH, que pueden dar lugar a hipercontractilidad, relajación deficiente, consumo excesivo de energía y tensión en la pared del miocardio. En pacientes con MCH, la inhibición de la miosina cardiaca con mavacamten normaliza la contractilidad, reduce la obstrucción dinámica del TSVI y mejora las presiones de llenado cardíaco.
Indicaciones terapéuticasMavacamten
Indicado para el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO) sintomática (New York Heart Association, NYHA, clase II-III) en pacientes adultos.
PosologíaMavacamten
El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de pacientes con miocardiopatía. Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de los pacientes mediante ecocardiografía. Si la FEVI es < 55 %, no se debe iniciar el tratamiento.
El intervalo de dosis es de 2,5 mg a 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg o 15 mg).
Modo de administraciónMavacamten
Vía oral.
ContraindicacionesMavacamten
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
- Durante el embarazo y en mujeres con capacidad de gestación que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.
- Tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 en pacientes con fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19 y fenotipo CYP2C19 no determinado.
- Tratamiento concomitante con la combinación de un inhibidor potente del CYP2C19 y un inhibidor potente del CYP3A4.
Advertencias y precaucionesMavacamten
- Disfunción sistólica definida como una FEVI < 50 % sintomática Mavacamten reduce la FEVI y puede causar insuficiencia cardiaca debido a disfunción sistólica, definida como una FEVI < 50 % sintomática. Los pacientes con una enfermedad grave intercurrente, como una infección o arritmia (incluidas la fibrilación auricular u otra taquiarritmia no controlada) , o aquellos que se sometan a cirugía cardiaca mayor pueden tener un mayor riesgo de disfunción sistólica y de evolucionar hacia la insuficiencia cardiaca.
- La aparición o el empeoramiento de disnea, dolor torácico, fatiga, palpitaciones, edema de piernas o elevaciones de la porción N-terminal del pro-péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) pueden ser signos y síntomas de disfunción sistólica, por lo que justifican la realización de una evaluación de la función cardiaca. La FEVI se debe medir antes de iniciar el tratamiento y monitorizar exhaustivamente a partir de entonces. Puede ser necesaria la interrupción del tratamiento para asegurar que la FEVI se mantiene ? 50 %.
Riesgo de insuficiencia cardiaca o pérdida de respuesta a mavacamten debido a interacciones Mavacamten se metaboliza principalmente a través del CYP2C19 y, en menor medida, a través del CYP3A4, y en los metabolizadores lentos del CYP2C19 a través del CYP3A4 principalmente, lo que puede dar lugar a las siguientes interacciones:
? El inicio o el aumento de la dosis de un inhibidor potente o moderado del CYP3A4 o de cualquier inhibidor del CYP2C19 puede aumentar el riesgo de insuficiencia cardiaca debido a la disfunción sistólica.
? La interrupción o la disminución de la dosis de cualquier inhibidor del CYP3A4 o del CYP2C19 puede dar lugar a una pérdida de la respuesta terapéutica a mavacamten.
? El inicio del tratamiento con un inductor potente del CYP3A4 o del CYP2C19 puede dar lugar a una pérdida de la respuesta terapéutica a mavacamten.
? La interrupción del tratamiento con un inductor potente del CYP3A4 o del CYP2C19 puede aumentar el riesgo de insuficiencia cardiaca debido a la disfunción sistólica. Antes y durante la administración del tratamiento de mavacamten, se debe tener en cuenta la posibilidad de que se produzcan interacciones, incluidas interacciones con medicamentos sin receta (como omeprazol o esomeprazol).
? Está contraindicado el tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 en pacientes con fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19 y fenotipo CYP2C19 no determinado (ver sección 4.3).
? El tratamiento concomitante con la combinación de un inhibidor potente del CYP2C19 y un inhibidor potente del CYP3A4 está contraindicado.
? Puede ser necesario un ajuste de la dosis de mavacamten y/o una monitorización exhaustiva de los pacientes que inician o discontinúan el tratamiento o cambian la dosis de medicamentos concomitantes que son inhibidores o inductores del CYP2C19 o del CYP3A4.
No se recomienda la administración intermitente de estos medicamentos. Uso concomitante de inotropos negativos No se ha establecido la seguridad del uso concomitante de mavacamten con disopiramida, ni del uso de mavacamten en pacientes que toman betabloqueantes en combinación con verapamilo o diltiazem.
Por lo tanto, se debe realizar una monitorización exhaustiva de los pacientes cuando tomen estos medicamentos de manera concomitante.
Toxicidad embriofetal En base a los estudios realizados en animales, se sospecha que mavacamten causa toxicidad embriofetal cuando se administra durante el embarazo.
Debido al riesgo para el feto, está contraindicado durante el embarazo y en mujeres con capacidad de gestación que no utilicen un método anticonceptivo eficaz. Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres con capacidad de gestación deben ser informadas del riesgo para el feto, presentar una prueba de embarazo negativa y utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de este. Contenido de sodio Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula; esto es, esencialmente "exento de sodio".
Insuficiencia hepáticaMavacamten
La dosis inicial de mavacamten debe ser 2,5 mg para todos los pacientes con disfunción hepática leve (clase A de Child-Pugh) y moderada (clase B de Child-Pugh), ya que probablemente se aumente la exposición a mavacamten. No se puede recomendar ninguna dosis a los pacientes con disfunción hepática grave (clase C de Child-Pugh), ya que no se ha llevado a cabo ningún estudio de mavacamten en pacientes con disfunción hepática grave.
Insuficiencia renalMavacamten
No es necesario ajustar la dosis estándar ni el esquema de escalado en pacientes con disfunción renal leve (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] 60-89 ml/min/1,73 m2) o moderada (TFGe 30-59 ml/min/1,73 m2). No se puede recomendar ninguna dosis a los pacientes con disfunción renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2), ya que no se ha llevado a cabo ningún estudio de mavacamten en pacientes con disfunción renal grave.
InteraccionesMavacamten
Interacciones farmacodinámicas
Si se inicia el tratamiento con un nuevo inótropo negativo, o si se aumenta la dosis de un inótropo negativo, en un paciente que está recibiendo mavacamten, se debe realizar un exhaustivo seguimiento 10 médico con monitorización de la FEVI hasta que se hayan alcanzado una dosis y una respuesta clínica estables.
Interacciones farmacocinéticas
Efecto de otros medicamentos sobre mavacamten
En los metabolizadores intermedios, normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19, mavacamten se metaboliza principalmente a través del CYP2C19 y, en menor medida, a través del CYP3A4. En los metabolizadores lentos del CYP2C19, la metabolización la lleva a cabo principalmente el CYP3A4. Por lo tanto, los inhibidores/inductores del CYP2C19 y los inhibidores/inductores del CYP3A4 pueden afectar al aclaramiento de mavacamten y aumentar/disminuir la concentración plasmática de mavacamten, lo que dependerá del fenotipo CYP2C19.
Todos los estudios clínicos de interacción farmacológica incluyeron principalmente metabolizadores normales del CYP2C19 y no incluyeron metabolizadores lentos del CYP2C19 en la evaluación de la interacción farmacológica; por tanto, no se conoce completamente el efecto de la administración concomitante de los inhibidores del CYP2C19 y del CYP3A4 con mavacamten en los metabolizadores lentos del CYP2C19.
Inhibidores potentes del CYP2C19 más inhibidores potentes del CYP3A4 La administración concomitante de mavacamten con la combinación de un inhibidor potente del CYP2C19 y un inhibidor potente del CYP3A4 está contraindicada.
Inhibidores del CYP2C19 No se ha investigado el efecto de inhibidores moderados y potentes del CYP2C19 sobre la farmacocinética de mavacamten en estudios clínicos de interacción farmacológica. El efecto de un inhibidor potente del CYP2C19 (p. ej., ticlopidina) será similar al efecto del estado de metabolismo lento del CYP2C199.
La administración concomitante de mavacamten con un inhibidor débil del CYP2C19 (omeprazol) produjo un aumento del 48 % en el AUCinf de mavacamten sin efectos en la Cmáx en metabolizadores normales del CYP2C19. No se recomienda la administración intermitente de un inhibidor del CYP2C19 (como omeprazol o esomeprazol).
Inhibidores del CYP3A4 La administración concomitante de mavacamten con un inhibidor potente del CYP3A4 (itraconazol) en metabolizadores normales del CYP2C19 produjo un aumento de la concentración plasmática de mavacamten de hasta un 59 % y un 40 % en el AUC0-24 y la Cmáx, respectivamente.
La administración concomitante de mavacamten con un inhibidor moderado del CYP3A4 (verapamilo) en metabolizadores normales del CYP2C19 produjo un aumento de la concentración plasmática de mavacamten del 16 % y del 52 % en el AUCinf y en la Cmáx, respectivamente.
Este cambio no se consideró clínicamente significativo. Inductores del CYP2C19 y del CYP3A4 No se llevó a cabo ningún estudio clínico de interacción para investigar el efecto de la administración concomitante con un inductor potente del CYP3A4 y del CYP2C19. Se espera que la administración concomitante de mavacamten con un inductor potente tanto del CYP2C19 como del CYP3A4 (p. ej., rifampicina) afecte de forma significativa a la farmacocinética (FC) de mavacamten y reduzca su eficacia, por lo que no se recomienda la administración concomitante con inductores potentes del CYP2C19 y del CYP3A4. Si se interrumpe el tratamiento concomitante con un inductor potente del CYP2C19 o del CYP3A4, aumente las evaluaciones clínicas y se debe reducir la dosis de mavacamten.
Efecto de mavacamten sobre otros medicamentos
Los datos sobre mavacamten in vitro sugieren una posible inducción del CYP3A4. La administración concomitante durante 17 días de mavacamten en exposiciones clínicamente relevantes en metabolizadores normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19 no disminuyó la exposición a etinilestradiol ni a noretindrona, que son los componentes de los anticonceptivos orales habituales y sustratos del CYP3A4.
Asimismo, la administración concomitante durante 16 días de mavacamten en metabolizadores normales del CYP2C19, en exposiciones clínicamente relevantes, dio lugar a una disminución del 13 % en la concentración plasmática de midazolam. Este cambio no se consideró clínicamente significativo.
EmbarazoMavacamten
Se sospecha que mavacamten causa toxicidad embriofetal cuando se administra durante el embarazo. Por lo tanto, está contraindicado durante el embarazo. Debe interrumpirse 6 meses antes 15 de la planificación de un embarazo. Si la paciente se queda embarazada, se debe discontinuar la administración de mavacamten. El médico debe informar sobre el riesgo de los efectos perjudiciales para el feto relacionados con el tratamiento y se deben realizar ecografías del embarazo.
LactanciaMavacamten
Se desconoce si mavacamten/metabolitos se excretan en la leche materna. No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de mavacamten/metabolitos en la leche de animales. Debido a que no se conocen los efectos adversos de mavacamten en niños/recién nacidos lactantes, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con mavacamten.
Efectos sobre la capacidad de conducirMavacamten
La influencia de mavacamten sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Pueden producirse mareos durante el uso de mavacamten. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si experimentan mareos.
Reacciones adversasMavacamten
Trastornos del sistema nervioso: Mareo, síncope.
Trastornos cardiacos: Disfunción sistólica.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disnea.
SobredosificaciónMavacamten
La experiencia en humanos de sobredosis con mavacamten es limitada.
© Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.
Monografías Principio Activo: 18/11/2024