Mecanismo de acción
Cabozantinib

Inhibe múltiples receptores tirosin quinasa (RTK) implicados en el crecimiento tumoral y la angiogénesis, la remodelación ósea patológica, la farmacorresistencia y la progresión metastásica del cáncer. Se ha evaluado la actividad inhibitoria de cabozantinib con una serie de quinasas y se ha identificado como inhibidor de receptores de MET (proteína receptora del factor de crecimiento de hepatocitos) y VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). Asimismo, cabozantinib inhibe otras tirosin quinasas, como el receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, el receptor del factor de células madre (KIT), TRKB, la tirosin quinasa 3 tipo Fms (FLT3), y TIE-2.

Indicaciones terapéuticas
Cabozantinib

- Carcinoma de células renales (CCR):
En monoterapia para el carcinoma de células renales (CCR) avanzado:
Como tratamiento de primera línea de pacientes adultos con riesgo intermedio o elevado.
En adultos después del tto. con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular.
En combinación con nivolumab, para el tratamiento de primera línea de adultos con carcinoma de células renales avanzado.
- Carcinoma hepatocelular (CHC):
En monoterapia para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) en adultos que han sido tratados previamente con sorafenib.
- Carcinoma diferenciado de tiroides (CDT):
En monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) localmente avanzado o metastásico, refractario o no elegible a yodo radiactivo (RAI) que ha progresado durante o después de una terapia sistémica previa.

Posología
Cabozantinib

En monoterapia para el CCR, CHC y CDT, la dosis recomendada: 60 mg una vez/día. Mantener el tratamiento hasta que el paciente deje de beneficiarse clínicamente del tratamiento o hasta que se produzcan niveles de toxicidad inaceptables.
En combinación con nivolumab en el CCR avanzado en primera línea: dosis recomendada: 40 mg/día en combinación con nivolumab administrado por vía IV a 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas. Continuar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El tratamiento con nivolumab debe continuar hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o hasta 24 meses en pacientes sin progresión de la enfermedad.
Modificación del tratamiento
El manejo de las sospechas de reacciones adversas puede requerir la interrupción temporal del tratamiento y/o la reducción de la dosis. Cuando sea necesario reducir la dosis, en monoterapia, se recomienda hacerlo a 40 mg diarios, y después a 20 mg diarios.
Cuando se administra en combinación con nivolumab, se recomienda reducir la dosis a 20 mg diarios, y posteriormente a 20 mg en días alternos (para la modificación del
tratamiento recomendada para nivolumab, consulte la ficha técnica de nivolumab).
Se recomienda la interrupción de la administración para tratar toxicidades de grado 3 o superior, o toxicidades intolerables de grado 2, según la clasificación Common terminology criteria for adverse events (CTCAE, por sus siglas en inglés). Se recomienda reducir la dosis en caso de acontecimientos que, de persistir, podrían volverse graves o intolerables.

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Elevación de las enzimas hepáticas para pacientes con CCR tratados con cabozantinib en combinación con nivolumab:
- ALT o AST > 3 veces el LSN pero <=0 veces el LSN sin bilirrubina total simultánea >= 2 veces el LSN: interrumpir cabozantinib y nivolumab hasta que estas reacciones adversas se hayan resuelto a Grado<=1. Se puede valorar la terapia con corticosteroides si se sospecha de reacción inmunorelacionada (consultar la ficha técnica de nivolumab). Después de la recuperación se puede valorar reiniciar con un único medicamento o secuencialmente con ambos medicamentos. Si se reinicia con nivolumab, consultar la ficha técnica de nivolumab.
- ALT o AST > 10 veces el LSN o > 3 veces el LSN con bilirrubina total simultánea >= 2 veces el LSN: discontinuar de forma permanente cabozantinib y nivolumab. Se puede valorar la terapia con corticosteroides si se sospecha de reacción inmunorelacionada (consultar la ficha técnica de nivolumab.

Modo de administración
Cabozantinib

Administración por vía oral. Los comprimidos se deben tragar enteros y sin triturar. Se deben dar instrucciones a los pacientes para que no ingieran ningún alimento durante al menos 2 h antes de tomar cabozantinib y una hora después de hacerlo.

Contraindicaciones
Cabozantinib

Hipersensibilidad a cabozantinib.

Advertencias y precauciones
Cabozantinib

I.H. I.R.
Riesgo de anomalías en las pruebas de la función hepática: aumentos de la ALT, AST, y bilirrubina. Antes de iniciar el tratamiento realizar pruebas de función hepática (ALT, AST y bilirrubina) y vigilar durante el mismo. Cuando cabozantinib se administra en combinación con nivolumab, se ha notificado mayor frecuencia de elevaciones de ALT y AST de grado 3 y 4 relacionados con la monoterapia con cabozantinib en pacientes con CCR avanzado.
Riesgo de diarrea, vómitos, apetito disminuido y anomalías electrolíticas. Con carcinoma hepatocelular con hígado comprometido, estos efectos no hepáticos pueden ser factores desencadenantes del desarrollo de encefalopatía hepática. Si aparece diarrea, náuseas/vómitos, apetito disminuido y estomatitis/dolor oral, implantar tratamiento inmediato con antieméticos, antidiarreicos o antiácidos, para prevenir la deshidratación, los desequilibrios electrolíticos y la pérdida de peso. Si estas reacciones son persistentes o recurrentes considerar la interrupción o reducción de la dosis, o la interrupción permanente de cabozantinib.
Datos limitados en insuf. cardiaca.
Niños < 18 años, no hay datos.
Perforaciones y fistulas: en enfermedades inflamatoria intestinal (p. ej., enf. de Crohn, colitis ulcerosa, peritonitis, diverticulitis, o apendicitis), infiltración tumoral en el tracto gastrointestinal, o complicaciones de intervenciones gastrointestinales anteriores (especialmente si están asociadas con el retraso de la cicatrización o una cicatrización incompleta) evaluar antes de iniciar el tratamiento y monitorizar para detectar la aparición de síntomas de perforaciones y fístulas, incluidos abscesos.
Riesgo o antecedentes de acontecimientos tromboembólicos. Riesgo de trombocitopenia y disminución de plaquetas, controlar los niveles de plaquetas y la dosis se debe modificar en función de la gravedad de la trombocitopenia. Antecedentes de sangrado evaluar antes de iniciar tratamiento, por complicaciones de la cicatrización interrumpirlo mínimo 28 días antes de la fecha de intervenciones quirúrgicas programadas, incluida cirugía dental. Evaluar la reiniciación del tratamiento.
HTA, controlar antes del tratamiento y monitorizar para detectar si aparece y tratar si fuera necesario. La dosis de cabozantinib se debe interrumpir hasta que la tensión arterial esté controlada, tras lo cual se puede reanudar a una dosis reducida. En caso de HTA grave y persistente y en caso de crisis hipertensiva, interrumpir tratamiento.
Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.
Proteinuria, monitorizar niveles de proteína en orina.
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.
Antecedentes de prolongación del intervalo QT, concomitante con antiarrítmicos, o con enfermedad cardiaca preexistente relevante, bradicardia, o trastornos electrolíticos. Monitorización periódica con ECG durante el tto. y de electrolitos (calcio, potasio y magnesio séricos).
Concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, con inductores potentes de CYP3A4, con sustratos de la glucoproteína P e inhibidores de MRP2.
El uso de fármacos inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular puede desencadenar la formación de aneurismas y/o disecciones arteriales. Se debe prestar especial atención a los pacientes con factores de riesgo, como hipertensión o antecedentes de aneurisma, antes de iniciar tratamiento.
Riesgo de osteonecrosis mandibular (ONM). Antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, realizar un examen oral, repetir periódicamente durante el tratamiento. Proporcionar instrucciones sobre higiene oral a los pacientes. Si es posible, el tratamiento con cabozantinib debe suspenderse como mínimo 28 días antes de la fecha programada para procedimientos odontológicos invasivos o cirugía odontológica. Se debe proceder con precaución en el caso de pacientes que reciban agentes asociados con la osteonecrosis mandibular, como los bisfosfonatos. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en pacientes que experimenten ONM. Alteración tiroidea, se recomienda la medición inicial en laboratorio de la función tiroidea. Los pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo preexistente se deben tratar según la práctica clínica estándar antes del inicio del tratamiento con cabozantinib. Todos los pacientes se deben vigilar estrechamente para detectar signos y síntomas de alteración tiroidea durante el tratamiento con cabozantinib. La función tiroidea se debe controlar periódicamente durante el tratamiento con cabozantinib. Los pacientes que desarrollan alteración tiroidea deben tratarse según práctica clínica estándar.
Riesgo de anomalías electrolíticas (que incluyen hipo e hiperpotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia). Se ha observado hipocalcemia con mayor frecuencia y/o mayor gravedad (incluyendo grados 3 y 4) en pacientes con cáncer de tiroides. Considerar la interrupción o reducción de dosis o la interrupción permanente de cabozantinib en caso de anomalías significativas persistentes o recurrentes.

Insuficiencia hepática
Cabozantinib

Precaución en I.H. leve o moderada, no se requiere ajuste de dosis. Dado que sólo se dispone de datos limitados para pacientes con I.H. moderada (Child Plugh B), no se pueden realizar recomendaciones de dosis. Monitorizar. Cabozantinib no está recomendado en pacientes con I.H. grave, ya que no se ha establecido su seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal
Cabozantinib

Precaución en I.R. leve o moderada. Cabozantinib no está recomendado en I.R. grave, ya que no se ha establecido su seguridad y eficacia.

Interacciones
Cabozantinib

Concentraciones plasmáticas aumentadas con: inhibidor potente de CYP3A4 (ketoconazol, ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, zumo de pomelo); inhibidores de MRP2 (como ciclosporina, efavirenz o emtricitabina).
Concentraciones plasmáticas disminuidas con: inductores potente de CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o remedios naturales con hierba de San Juan).
Reducción potencial de la exposición con: quelantes de las sales biliares, como la colestiramina y el colesevelam.
Incrementa las concentraciones plasmáticas de: sustratos de Pgp (p. ej., fexofenadina, aliskireno, ambrisentán, dabigatrán etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptán).

Embarazo
Cabozantinib

No existen estudios de administración de cabozantinib a mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado la existencia de efectos embriofetales y teratogénicos. Se desconoce el riesgo en seres humanos. No se debe utilizar cabozantinib durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con cabozantinib.

Lactancia
Cabozantinib

Se desconoce si cabozantinib y/o cualquiera de sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido al riesgo potencial para el lactante, las madres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento con cabozantinib y, como mínimo, hasta cuatro meses después de completar el tratamiento.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Cabozantinib

La influencia de cabozantinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Con el tratamiento con cabozantinib se han asociado reacciones adversas como fatiga y debilidad. Por consiguiente, se debe recomendar precaución al conducir o utilizar máquinas.

Reacciones adversas
Cabozantinib

Monoterapia: absceso; anemia, trombocitopenia, neutropenia, linfopenia; Hipotiroidismo, apetito disminuido, hipomagnesemia, hipopotasemia, hipoalbuminemia, deshidratación, hipofosfatemia, hiponatremia, hipocalcemia, hiperpotasemia, hiperbilirrubinemia, hiperglucemia, hipoglucemia; disgeusia, cefalea, mareos; neuropatía periférica (incluyendo sensitiva); tinnitus; hipertensión, hemorragia; trombosis venosa profunda, trombosis venosa; trombosis arterial; disfonía, disnea, tos; embolia pulmonar; diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, dolor en la zona superior del abdomen; perforación gastrointestinal, fístula, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides, dolor oral, boca seca, disfagia, glosodinia; encefalopatía hepática; síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, erupción; prurito, alopecia, piel seca, dermatitis acneiforme, cambios de color del pelo, hiperqueratosis, eritema; dolor en extremidades; espasmos musculares, artralgia; proteinuria; fatiga, inflamación de las mucosas, astenia, edema periférico; peso disminuido, ALT sérica elevada, AST sérica elevada; ALP en sangre elevada, GGT elevada, creatinina en sangre elevada, amilasa elevada, lipasa elevada, colesterol en sangre elevado, aumento de triglicéridos en sangre.
En combinación con nivolumab: infección respiratoria del tracto superior, neumonía; eosinofilia; hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica); hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal; disminución del apetito, deshidratación; disgeusia, mareos, cefalea; neuropatía periférica; tinnitus; ojo seco, visión borrosa; fibrilación auricular, taquicardia; hipertensión; disfonía, disnea, tos; neumonitis, embolismo pulmonar, epistaxis, derrame pleural; diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia; colitis, gastritis, dolor bucal, boca seca, hemorroides; hepatitis; síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, erupción, prurito, alopecia, piel seca, eritema, cambio de color del pelo; dolor musculoesquelético, artralgia, espasmo muscular, artritis; proteinuria, insuficiencia renal, lesión renal aguda; fatiga, fiebre, edema, dolor, dolor torácico; ALT elevada, AST elevada, hipofosfatemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hiperglucemia, linfopenia, fosfatasa alcalina elevada, lipasa elevada, amilasa elevada, trombocitopenia, creatinina elevada, anemia, leucopenia, hiperpotasemia, neutropenia, hipercalcemia, hipoglucemia,
hipopotasemia, bilirrubina total elevada, hipermagnesemia, hipernatremia, disminución de peso, colesterol en sangre elevado, hipertrigliceridemia.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

Monografías Principio Activo: 23/05/2022