Mecanismo de acción
Inotersén

Inotersén es un oligonucleótido antisentido (ASO) 2'-O-2-metoxietil (2'-MOE) fosforotioato inhibidor de la producción de transtiretina (TTR) humana. La unión selectiva del inotersén al ARNm de la TTR provoca la degradación del ARNm tanto de la TTR mutante como salvaje. Esto evita la síntesis de la proteína TTR en el hígado, lo que da lugar a reducciones significativas en los niveles de la proteína TTR de tipo mutado y salvaje secretada por el hígado hacia la circulación.
La TTR es una proteína transportadora para la proteína de unión a retinol 4 (RBP4), que es la transportadora principal de la vitamina A (retinol). En consecuencia, se espera que la reducción en la TTR plasmática dé lugar a una reducción en los niveles plasmáticos de retinol a valores por debajo del límite inferior normal.

Indicaciones terapéuticas
Inotersén

Tto. de polineuropatía en estadio 1 ó 2 en pacientes adultos con amiloidosis familiar por transtiretina (ATTR)

Posología
Inotersén

Inyección SC: 284 mg, una vez por semana. Para una administración regular, indicar a los pacientes que recibirán la inyección el mismo día de cada semana.
Ajuste de dosis en caso de reducción en el recuento de plaquetas: inotersén se asocia a reducciones en el recuento de plaquetas, lo que puede dar lugar a trombocitopenia. Ajustar el intervalo de administración en función del recuento de plaquetas (x10^9/l):
- > 100: control cada 2 semanas. Posología: continuar administración semanal.
- >= 75 a < 100*: control cada semana. Posología: reducir la frecuencia de administración a 284 mg cada 2 semanas.
- < 75 *: control 2 veces por semana hasta obtener 3 valores sucesivos > 75, luego control semanal. Posología: interrumpir la administración hasta alcanzar 3 valores sucesivos > 100. Al reiniciar tto., reducir la frecuencia de administración a 284 mg cada 2 semanas.
- < 50 &#8225; &#8224;: control 2 veces por semana hasta obtener 3 valores sucesivos > 75, luego control semanal; valorar control más frecuente si hay otros factores de riesgo para hemorragia. Posología: interrumpir la administración hasta alcanzar 3 valores sucesivos > 100. Al reiniciar tto., reducir la frecuencia de administración a 284 mg cada 2 semanas. Valorar administración de corticoides si hay otros factores de riesgo de hemorragia.
- < 25 &#8224;: control diario hasta obtener 2 valores sucesivos > 25; luego, 2 veces por semana hasta obtener 3 valores sucesivos > 75; después, control semanal hasta que los valores sean estables. Posología: suspender el tto.; corticoides recomendados.

* Si el análisis posterior confirma el resultado del análisis inicial, entonces se debe ajustar la frecuencia del control y la administración según lo recomendado en la tabla.
&#8225; Otros factores de riesgo para hemorragias: > 60 años, tto. Con anticoagulantes o antiplaquetarios, y/o antecedentes de hemorragias importante.
&#8224; Se recomienda insistentemente que, salvo que los corticosteroides estén contraindicados, el paciente reciba tto. Con glucocorticoides para revertir la disminución de plaquetas. Los pacientes que suspendan la administración de inotersén por recuentos de plaquetas inferiores a 25 x 10^9/l no reiniciarán el tto.

Dosis omitida: administrar lo más pronto posible, salvo que la próxima dosis programada sea en dos días, en cuyo caso se debe saltar la dosis omitida y administrar la dosis siguiente según lo programado.

Modo de administración
Inotersén

Vía SC únicamente.
Zonas de inyección: abdomen, parte superior del muslo o área externa de la parte superior del brazo (en este caso, administrar por otra persona). Es importante rotar las zonas de inyección. Evitar la cintura u otros zonas donde se podría producir presión o roce de la ropa, así como áreas con enfermedad o lesiones de la piel, tatuajes y cicatrices.
Retirar la jeringa precargada de la nevera mín. 30 min. antes de la inyección para que alcance la temperatura ambiente. No utilizar ningún otro método para calentarla.
Enseñar a los pacientes y/o cuidadores la administración.

Contraindicaciones
Inotersén

- Hipersensibilidad a inotersén.
- Recuento de plaquetas < 100 x 109/l antes del tto.
- CPCo ? 113 mg/mmol (1 g/g) antes del tto. (CPCo: cociente de proteína/creatinina en orina)
- TFGe < 45 ml/min/1,73 m² (TFGe: tasa de filtración glomerular estimada)
- I.H. grave

Advertencias y precauciones
Inotersén

Ausencia de datos en: < 18 años, trasplante hepático (recomendado interrumpir administración inotersén.
Previo al inicio del tto.: medir recuento de plaquetas, TFGe, CPCo y enzimas hepáticas; mujeres en edad fértil: descartar embarazo; uso de método anticonceptivo efectivo. Tras inicio tto.: posibilidad de incrementos transitorios de CRP y plaquetas (en general, resolución espontánea tras unos días de tto.).

Control hepático: medir enzimas hepáticas a los 4 meses del inicio del tto. y, después, anualmente o con mayor frecuencia (según indicación clínica) para de detectar casos de I.H.

Riesgo de trombocitopenia: inotersén se asocia a reducciones en el recuento de plaquetas; control cada 2 semanas durante el tto. y las 8 semanas posteriores a su interrupción (frecuencia de controles y ajuste de posología: ver Posología). Informar al médico de inmediato en caso de: signo de hemorragia inusual o prolongada (petequias, hematomas espontáneos, hemorragia subconjuntival, hemorragias nasales), rigidez en el cuello o cefalea atípica fuerte. Especial cuidado en: edad avanzada, tto. con antitrombóticos, antiplaquetarios o medicamentos que pueden reducir el recuento plaquetario (ver Interacciones) o antecedentes hemorragias importantes.

Riesgo glomerulonefritis/deterioro de la función renal: controlar el CPCo y la TFGe cada 3 meses o con más frecuencia, según lo indicado desde el punto de vista clínico, en función de los antecedentes de nefropatía crónica y/o amiloidosis renal. Se debe controlar el CPCo y la TFGe durante 8 semanas tras la interrupción del tratamiento. A los pacientes con CPCo mayor o igual a dos veces el límite superior normal, o TFGe < 60 ml/min, confirmada en análisis repetidos, y en ausencia de una explicación alternativa, se les debe controlar cada 4 semanas.
En caso de una disminución de la TFGe >30%, en ausencia de una explicación alternativa, se debe contemplar interrumpir la administración de inotersén pendiente de una evaluación más profunda de la causa.
En caso de CPCo >= 2 g/g (226 mg/mmol), confirmada en pruebas repetidas, se debe interrumpir la administración de inotersén mientras se hace una evaluación más extensa para detectar glomerulonefritis aguda. Si se confirma la glomerulonefritis aguda, se debe interrumpir la administración de inotersén de manera permanente. Si se descarta la glomerulonefritis, se puede retomar la administración si está clínicamente indicado, y despúes de la mejoría de la función renal.
Si se confirma un diagnóstico de glomerulonefritis, se debe contemplar el inicio temprano de terapia inmunosupresora.
Se debe tener precaución con los medicamentos nefrotóxicos y otros medicamentos que pueden alterar la función renal.

Deficiencia de vitamina A: debido al mecanismo de acción del inotersén. Antes de inicio tto.: corregir niveles plasmáticos de vitamina A (retinol) por debajo del límite inferior normal y resolver cualquier síntoma ocular o signo de deficiencia de vitamina A. Pacientes en tto. Con inotersén: suplementos orales de 3.000 UI de vitamina A/ día, aproximadamente, para reducir riesgo de toxicidad ocular. Se recomienda la derivación para evaluación oftalmológica si los pacientes presentan síntomas oculares coherentes con deficiencia de vitamina A, incluidos: reducción de la visión nocturna o ceguera nocturna, ojos secos persistentes, inflamación ocular, inflamación o ulceración de la córnea, engrosamiento de la córnea, perforación de la córnea.
Durante los primeros 60 días del embarazo, tanto los niveles demasiado elevados como demasiado bajos de vitamina A pueden estar asociados con un aumento del riesgo de malformación fetal. En consecuencia, se debe evitar un embarazo antes del inicio del tratamiento, y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos. Si una mujer tiene la intención de quedarse embarazada, se debe interrumpir la administración de inotersén y la suplementación de vitamina A, y se deben vigilar los niveles plasmáticos de vitamina A y constatar que estos hayan retornado a los valores normales antes de intentar la concepción.
En caso de un embarazo no planificado, se debe interrumpir la administración de inotersén. Debido a la semivida prolongada de inotersén, se puede presentar un déficit de vitamina A incluso después del cese del tratamiento. No se puede hacer ninguna recomendación sobre la continuación o interrupción de la administración de suplementos de vitamina A durante el primer trimestre de un embarazo no planificado. Si se continúa la suplementación de vitamina A, la dosis diaria no debe exceder las 3000 UI por día, dada la falta de datos que respalden dosis más elevadas. Posteriormente, se debe reanudar la suplementación de 3000 UI de vitamina A por día en el segundo y el tercer trimestre si los niveles plasmáticos de retinol todavía no han retornado a valores normales, debido al aumento del riesgo de deficiencia de vitamina A en el tercer trimestre.
Se desconoce si la suplementación de vitamina A en el embarazo será suficiente para prevenir la deficiencia de vitamina A si la mujer embarazada sigue recibiendo inotersén. Sin embargo, es improbable que aumentar la suplementación de vitamina A a más de 3000 UI por día durante el embarazo corrija los niveles plasmáticos de retinol dado el mecanismo de acción del inotersén, y puede resultar perjudicial para la madre y el feto.

Insuficiencia hepática
Inotersén

I.H. leve a moderada: no se requiere ajuste de dosis. I.H. grave: inotersén contraindicado.

Insuficiencia renal
Inotersén

I.R. leve a moderada: no se requiere ajuste de dosis. Inotersén contraindicado si CPCo >= 113 mg/mmol (1 g/g) o si TFGe < 45 ml/min/1,73 m².
Riesgo de glomerulonefritis y posible deterioro de la función renal: vigilar CPCo y TFGe durante tto. En caso de glomerulonefritis aguda: contemplar interrupción del tto. permanente.
- CPCo: cociente de proteína/creatinina en orina
- TFGe: tasa de filtración glomerular estimada

Interacciones
Inotersén

Precaución con antitrombóticos, antiplaquetarios y medicamentos que puedan reducir el recuento de plaquetas, por ejemplo, AAS, clopidogrel, warfarina, heparina, HBPM, inhibidores del factor Xa (rivaroxabán, apixabán), e inhibidores de la trombina (dabigatrán).
Precaución con uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos y otros medicamentos que pueden afectar la función renal, como sulfonamidas, antagonistas de aldosterona, anilidas, alcaloides opiáceos naturales y otros opioides.

Embarazo
Inotersén

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de inotersén en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción. Debido al potencial riesgo teratógeno que surge del desequilibrio en los niveles de vitamina A, no debe utilizarse inotersén durante el embarazo, a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tto. con inotersén. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tto. con inotersén.

Lactancia
Inotersén

Se desconoce si inotersén/metabolitos se excreta en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que los metabolitos de inotersén se excretan en la leche. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tto. con inotersén tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tto. para la madre.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Inotersén

Influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir o usar máquinas.

Reacciones adversas
Inotersén

Trombocitopenia, anemia, recuento de plaquetas disminuidos, eosinofilia; apetito disminuido; cefalea; hipotensión ortostática, hipotensión, hematoma; vómitos, náuseas; transaminasas elevadas; prurito, erupción; glomerulonefritis, proteinuria, fallo renal, lesión renal aguda, insuficiencia renal; pirexia, escalofríos, reacciones en la zona de inyección, edema periférico, enfermedad similar a la gripe, hinchazón periférica, cambio de color en el lugar de la inyección; contusión.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

Monografías Principio Activo: 20/05/2020