Mecanismo de acción
Tisagenlecleucel

Tisagenlecleucel es un tratamiento inmunocelular autólogo antineoplásico que implica la reprogramación de las células T del paciente con un transgén que codifica un receptor antigénico quimérico (CAR) que identifica y elimina las células que expresan CD19. El CAR está formado por un fragmento de anticuerpo de cadena simple de origen murino que reconoce al CD19 y que se une al dominio intracelular de señalización 4-1BB (CD137) y al CD3 zeta. El componente CD3 zeta es crítico para iniciar la activación de la célula T y la actividad antitumoral, mientras que el 4-1BB aumenta la expansión y la persistencia de tisagenlecleucel. Tras la unión a las células que expresen CD19, el CAR transmite una señal que favorece la expansión de las células T y la persistencia de tisagenlecleucel.

Indicaciones terapéuticas
Tisagenlecleucel

Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída post trasplante o en segunda o posterior recaída en pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad inclusive.
Tratamiento linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico en adultos.
Tratamiento de linfoma folicular (LF) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico en adultos.

Posología
Tisagenlecleucel

IV.
Leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída post trasplante o en segunda o posterior recaída en pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad:
- Con p.c. 50 kg o menos: 0,2 a 5,0 x 10<exp>6<\exp> de células T CAR-positivas viables/kg.
- Con más de 50 kg: 0,1 a 2,5 x 10<exp>8<\exp> de células T CAR-positivas viables (no basado en el peso).
Linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico en pacientes adultos y con linfoma folicular:
0,6 a 6 x 10<exp>8<\exp> células T CAR-positivas viables (no basado en el peso).
Recomendable administrar una quimioterapia de linfodeplección previamente a la perfusión a no ser que el recuento de glóbulos blancos una semana antes de la perfusión sea <=1.000 células/mcl. Para las indicaciones de LLA de células B y de LBDCG se recomienda administrar tisagenlecleucel de 2 a 14 días después de haber completado la quimioterapia de linfodepleción. Para LF, de 2 a 6 días después.
Antes de iniciar el tratamiento de linfodeplección confirmar la disponibilidad de tisagenlecleucel. Si hubiera un retraso de más de 4 semanas entre la finalización de la quimioterapia de linfodeplección y la perfusión, y el recuento de glóbulos blancos fuera >1.000 células/mcl, administrar de nuevo la quimioterapia de linfodeplección para poder recibir el tratamiento con tisagenlecleucel.
Quimioterapia de linfoplección recomendada en LLA de células B:
- Fludarabina (30 mg/m <exp>2<\exp> IV /día durante 4 días) y ciclofosfamida (500 mg/m<exp>2<\exp> IV /día durante 2 días, empezando con la primera dosis de fludarabina). Si presentó previamente una cistitis hemorrágica de grado 4 asociada a ciclofosfamida, o presentara un estado quimiorrefractario a un tratamiento que contiene ciclofosfamida administrado poco antes de la quimioterapia de linfodeplección, debería recibir el siguiente tratamiento: citarabina (500 mg/ m <exp>2<\exp> IV /día durante 2 días) y etopósido (150 mg/ m <exp>2<\exp> IV /día durante 3 días, empezando con la primera dosis de citarabina).
Quimioterapia de linfoplección recomendada en LBDCG y LF
- Fludarabina (25 mg/ m <exp>2<\exp> IV /día durante 3 días) y ciclofosfamida (250 mg/ m <exp>2<\exp> IV /día durante 3 días, empezando con la primera dosis de fludarabina).
Si presentó previamente una cistitis hemorrágica de grado 4 asociada a ciclofosfamida, o demostrara un estado quimiorrefractario a un tratamiento que contiene ciclofosfamida administrado poco antes de la quimioterapia de linfodeplección, debería seguir el siguiente tratamiento:
- Bendamustina (90 mg/ m<exp>2<\exp> IV /día durante 2 días).
Para minimizar las posibles reacciones agudas debidas a la perfusión, administrar paracetamol y difenhidramina u otro antihistamínico H1 aproximadamente de 30 a 60 minutos antes de la perfusión de tisagenlecleucel. No se deben utilizar corticoides excepto en caso de emergencia potencialmente mortal.
Monitorizar durante los primeros 10 días después de la perfusión para detectar signos y síntomas del síndrome de liberación de citoquinas, reacciones neurológicas y otras toxicidades. Considerar la hospitalización tras la perfusión o ante los primeros signos/síntomas de síndrome de liberación de citoquinas (SLC) y/o reacciones neurológicas. Tras los primeros 10 días después de la perfusión, monitorizar a criterio médico. Se ha de informar al paciente que debe permanecer en las proximidades (a no más de dos horas de viaje) de un centro médico cualificado al menos durante las siguientes 4 semanas desde la perfusión.
No hay experiencia en la fabricación de tisagenlecleucel en pacientes con resultado positivo para VIH, infección activa de VHB o de VHC . Para la fabricación de tisagenlecleucel no se aceptará material de leucaféresis de estos pacientes. Antes de recoger las células para la fabricación se ha de realizar una detección de VHB, VHC y VIH, de acuerdo a las guías clínicas.

Modo de administración
Tisagenlecleucel

Administrar como una perfusión intravenosa utilizando tubos intravenosos sin látex, sin un filtro reductor de leucocitos, aproximadamente de 10 a 20 ml por minuto por flujo de gravedad. Debe perfundirse todo el contenido de la(s) bolsa(s). Se debe utilizar una solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) para inyectables para cebar el tubo antes de la perfusión y enjuagarlo después de la perfusión. Cuando se haya perfundido todo el contenido de tisagenlecleucel, se debe enjuagar la bolsa de perfusión con 10 a 30 ml de solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) para inyectables para asegurar que se perfunde al paciente todas las células posibles.

Contraindicaciones
Tisagenlecleucel

Hipersensibilidad a tisagenlecleucel. Considerar las contraindicaciones a la quimioterapia de linfodeplección.

Advertencias y precauciones
Tisagenlecleucel

Trazabilidad, se debe conservar el nombre del medicamento, el número de lote y el nombre del paciente tratado durante un periodo de 30 años.
Los pacientes tratados con tisagenlecleucel no deben donar sangre, ni órganos, ni tejidos, o células.
Niños. LLA de células B: no se han realizado estudios formales en pacientes pediátricos < 3 años. LBDCG y LF: no se ha establecido todavía la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos ni adolescentes < 18 años. No se disponen de datos.
No debe donar sangre, ni órganos, ni tejidos o células para trasplante.
No se ha establecido el riesgo/beneficio en leucemia del SNC activa y linfoma del SNC activo. Síndrome de liberación de citoquina, puede aparecer entre el día 1 y 10 (mediana de inicio de 3 días) después de la perfusión. Los factores de riesgo del síndrome de liberación de citoquinas en pacientes pediátricos y jóvenes adultos con LLA de células B son: una alta carga tumoral previa a la perfusión, carga tumoral no controlada o acelerada tras la quimioterapia de linfodeplección, infección activa e inicio precoz de la fiebre o del o síndrome de liberación de citoquinas tras la perfusión. La alta carga tumoral previa a la perfusión fue identificada como un factor de riesgo para el desarrollo de síndrome de liberación de citoquinas en pacientes adultos con LBDCG. Antes de la administración de tisagenlecleucel en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B, debe hacerse un esfuerzo por controlar la carga tumoral del paciente. En todas las indicaciones, administrar tratamiento profiláctico y terapéutico para las infecciones y garantizar la resolución completa de las infecciones existentes. Las infecciones también pueden ocurrir durante el síndrome de liberación de citoquinas y podrían incrementar el riesgo de muerte.
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Se han administrado tratamientos anti-IL-6-como tocilizumab para síndrome de liberación de citoquinas leves o graves asociados a tisagenlecleucel. En el centro debe haber disponibilidad de una dosis de tocilizumab por paciente para su uso antes de la perfusión de tisagenlecleucel. El centro debe tener accesibilidad a dosis adicionales de tocilizumab en 8 horas. En caso de una emergencia potencialmente mortal podrían administrarse corticoides. Tisagenlecleucel continúa expandiéndose y persiste tras la administración de tocilizumab y corticoides. Los pacientes con disfunción cardíaca significativa deben ser tratados según los procedimientos de cuidados intensivos y debe considerarse tomar medidas como la ecocardiografía. No están recomendados los antagonistas de factor de necrosis tumoral (antiTNF) en el manejo del síndrome de liberación de citoquinas asociado a tisagenlecleucel.
Riesgo de efectos neurológicos, encefalopatía, síndrome confusional o delirios, convulsiones, afasia y alteraciones del habla; controlarlos y diagnosticar y manejar al paciente dependiendo de la enfermedad subyacente y de acuerdo a las guías locales. Infecciones y neutropenia febril, con una infección activa, incontrolada, no iniciar el tratamiento hasta que no se haya resuelto la infección. Antes de la perfusión, tratamiento profiláctico de infecciones de acuerdo a las pautas estándar según el grado de inmunosupresión precedente. Controlar los signos y síntomas de infección si aparece, tratar adecuadamente. Según corresponda, se debe administrar antibióticos de forma profiláctica y se deben realizar pruebas de vigilancia antes y durante el tratamiento. En el caso de neutropenia febril, la infección debe valorarse y manejarla adecuadamente con antibióticos de amplio espectro, hidratación y otros cuidados de soporte, según esté indicado médicamente. Si se alcanza la remisión completa después de tisagenlecleucel, los niveles bajos de inmunoglobulina resultantes pueden aumentar el riesgo de infección. Se debe prestar atención a los signos y síntomas de infección según la edad y las pautas estándar específicas.
Citopenias prolongadas, durante las primeras 3 semanas desde la perfusión o hasta que se haya resuelto el síndrome de liberación de citoquinas no se recomienda utilizar los factores de crecimiento mieloide, en particular, el factor estimulante de colonias granulocíticas-macrofágicas, que tiene el potencial de empeorar los síntomas del síndrome de liberación de citoquinas. Riesgo de desarrollar neoplasias secundarias o presentar recaídas de su enfermedad, monitorizar durante toda la vida para detectar neoplasias secundarias. Hipogammaglobulinemia y agammaglobulinemia, controlar los niveles de inmunoglobulinas después del tratamiento. Con bajos niveles de inmunoglobulina, tomar medidas preventivas para evitar infecciones utilizando antibióticos profilácticos y sustitución de inmunoglobulinas según edad y pautas estándar. No se recomienda la vacunación con virus vivos 6 semanas antes de iniciar la quimioterapia de linfodeplección, durante el tratamiento con tisagenlecleucel y hasta la recuperación inmunológica tras el tratamiento con tisagenlecleucel. Riesgo de síndrome de lisis tumoral, para minimizarlo, aquellos con niveles elevados de ácido úrico o con una carga tumoral elevada tomar alopurinol, o un tratamiento profiláctico alternativo, antes de la perfusión. Con antecedentes de alteraciones del SNC o una inadecuada función renal, hepática, pulmonar o cardiaca se excluyeron de los estudios. Estos pacientes son probablemente más vulnerables a las consecuencias de reacciones adversas que se describen a continuación y requieren una atención especial. No se recomienda que los pacientes reciban tisagenlecleucel en los siguiente 4 meses de haber recibido un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, por el posible riesgo de que tisagenlecleucel empeore la EICH. Para la fabricación de tisagenlecleucel se debe realizar la leucaféresis al menos 12 semanas después del transplante alogénico. Realizar una detección del VHB, VHC y VIH según las guías clínicas antes de la recogida de células para la fabricación. La reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) puede suceder en pacientes tratados con medicamentos dirigidos contra las células B y podría acabar en una hepatitis fulminante, en fallo hepático y en muerte. No se recomienda tisagenlecleucel en pacientes con leucemia CD19 negativa que hayan recaído tras un tratamiento previo anti CD19. Algunas pruebas comerciales de ácido nucleico del VIH podrían dar falsos positivos debido a que entre el VIH y el vector lentiviral utilizado para tisagenlecleucel poseen pequeños fragmentos de información genética idéntica

Insuficiencia hepática
Tisagenlecleucel

Con antecedentes de una inadecuada función hrpática, se excluyeron de los estudios. Estos pacientes son probablemente más vulnerables a las consecuencias de reacciones adversas que se describen a continuación y requieren una atención especial.

Insuficiencia renal
Tisagenlecleucel

Con antecedentes de una inadecuada función renal, se excluyeron de los estudios. Estos pacientes son probablemente más vulnerables a las consecuencias de reacciones adversas que se describen a continuación y requieren una atención especial.

Interacciones
Tisagenlecleucel

No se han realizado estudios farmacocinéticos o farmacodinámicos de interacción con tisagenlecleucel. No se ha estudiado formalmente el uso concomitante con sustancias que se conocen que inhiben la función de las células T. Ni tampoco la administración conjunta de sustancia que se sepa que estimulan la función de las células T y se desconocen sus efectos.
No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas durante o después del tratamiento. No se recomienda la vacunación con virus vivos 6 semanas antes de iniciar la quimioterapia de linfodeplección, durante el tratamiento con tisagenlecleucel y hasta la recuperación inmunológica tras el tratamiento.

Embarazo
Tisagenlecleucel

No hay datos sobre su uso en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios en animales con tisagenlecleucel para determinar si puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se desconoce si tisagenlecleucel tiene la capacidad de transferirse al feto por vía placentaria y causar toxicidad fetal, incluyendo linfopenia de células B. No se recomienda utilizarlo durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe advertir a las mujeres embarazadas o en edad fértil de los posibles riesgos para el feto. Las mujeres embarazadas que hayan recibido tisagenlecleucel podrían presentar hipogammaglobulinemia. En los recién nacidos de madres tratadas con tisagenlecleucel está indicado la evaluación de los niveles de inmunoglobulinas.

Lactancia
Tisagenlecleucel

Se desconoce si se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Se debe advertir a las mujeres que están dando pecho del posible riesgo para el lactante.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Tisagenlecleucel

Tisagenlecleucel tiene gran influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a los posibles efectos neurológicos, incluido alteración del estado mental o convulsiones, los pacientes que reciban Kymriah tienen riesgo de alteración o disminución de la conciencia o de la coordinación en las 8 semanas tras la perfusión.

Reacciones adversas
Tisagenlecleucel

Infecciones (patógenos inespecíficos), infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones fúngicas; anemia, hemorragia, neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, linfohistocitosis hemofagocítica, leucopenia, pancitopenia, coagulopatía, linfopenia; síndrome de liberación de citoquinas, hipogammaglobulinemia, reacciones relacionadas con la perfusión, enfermedad del injerto contra el huésped; disminución del apetito, hipopotasemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipoalbuminemia, hiperglucemia, hiponatremia, hiperuricemia, sobrecarga de líquidos, hipercalcemia, síndrome lisis tumoral, hipercalemia, hiperfosfatemia,
hipernatremia, hipermagnesemia; ansiedad, delirios, trastornos del sueño; cefalea, encefalopatía, mareos, neuropatía periférica, temblor, alteración motora, convulsiones, alteraciones del habla, neuralgias, ataxia, alteración de la vista; arritmia, insufieciencia cardiaca, paro cardiaco; hipotensión, hipertensión, trombosis, síndrome de fuga capilar; tos, disnea, hipoxia, dolor orofaringeo, edema pulmonar, congestión nasal, derrame pleural, taquipnea, síndrome de distrés respiratorio aguda; diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, estomatitis, distensión abdominal, sequedad de boca, ascitis; hiperbilirrubinemia; erupción, prurito, eritema,
hiperhidrosis, sudores nocturnos; artralgia, dolor de espalda, mialgia, dolor musculoesquelético; alteración renal aguda; pirexia, fatiga, edema, dolor, escalofríos, síntomas gripales, astenia, síndrome de fallo multiorgánico; disminución de linfocitos, disminución de glóbulos blancos, disminución de hemoglobina, disminución de neutrófilos, disminución de plaquetas, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de bilirrubina sanguínea, disminución de peso, aumento de la ferritina sérica, disminución del fibrinógeno sanguíneo, aumento del cociente internacional normalizado, aumento del dímero-d de fibrina, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, aumento de fosfatasa alcalina sanguínea, prolongación del tiempo de protrombina.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

Monografías Principio Activo: 25/05/2022