KEPPRA^®

Levetiracetam

Solución

Keppra^® está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores a 16 años con diagnóstico reciente de epilepsia.

Keppra^® está indicado como terapia concomitante:

• en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en niños mayores de 4 años y adultos con epilepsia.
• en el tratamiento de las convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Mioclónica Juvenil.
• en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños mayores de 6 años con epilepsia idiopática generalizada.

La solución concentrada para infusión es una alternativa cuando la administración oral no está disponible.

Farmacocinética:
El levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal e independiente del tiempo con baja variabilidad intra e inter-sujetos. No se presenta modificación de la depuración después de la administración de varias dosis. Tampoco hay evidencias relevantes de variabilidad relacionadas con el género, la raza o el ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Debido a su absorción completa y lineal, pueden predecirse los niveles plasmáticos en mg/kg de peso, a partir de una dosis de levetiracetam administrada por vía oral. Por lo que no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En niños y adultos se ha observado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y en saliva de levetiracetam.

Adultos y adolescentes

Absorción
El levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su biodisponibilidad absoluta oral es cercana al 100%. La concentración plasmática pico (C_máx) se alcanza 1.3 h después de su administración. El estado estacionario se alcanza dos días después de iniciar la administración dos veces al día. Las concentraciones pico (C_máx) son típicamente 31 y 43 μg/ml, siguiendo una administración única de una dosis de 1000 mg y la administración repetida de dosis de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. La tasa de absorción es independiente de la dosis y no se altera por la ingestión de alimentos.

Distribución
No se cuenta con datos disponibles de distribución en tejidos humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10%). El volumen de distribución del levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 l/kg, un valor cercano al volumen corporal total de agua.

Biotransformación
El levetiracetam no es metabolizado extensamente por los humanos. Su vía metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito primario, ucb L057, no es mediada por las isoformas del citocromo P₄₅₀ hepático. La hidrólisis del grupo acetamida fue cuantificable en gran número de tejidos, incluyendo a las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

También se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis).

Otros compuestos no identificados participaron únicamente con el 0.6% de la dosis.

No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para el levetiracetam o para su metabolito principal.

En ensayos in vitro, el levetiracetam y su metabolito primario mostraron que no inhiben la actividad de las isoformas hepáticas principales del citocromo P₄₅₀ (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y de la actividad hidroxilasa epóxica. Además, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valproico.

En cultivo de hepatocitos humanos, el levetiracetam tiene un efecto mínimo en la conjugación del etinilestradiol o de CYP1A1/2. Levetiracetam causa una inducción moderada de CYP2B6 y CYP3A4 a concentraciones elevadas (680 μg/mL), sin embargo a concentraciones aproximadas a C_máx, que se alcanza después de aplicaciones repetidas de 1,500 mg/ dos veces/día, los efectos no fueron considerados biológicamente relevantes. Debido a todo lo anterior, la interacción de Keppra^® con otras sustancias o viceversa es muy improbable.

Eliminación
La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 horas y no varía con la dosis, vía de administración o administración repetida. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96 ml/min/kg.

La principal vía de eliminación es la urinaria, con por lo menos el 95% de la dosis, (aproximadamente el 93% de la dosis se excretó en un periodo de 48 hrs.). La excreción por vía fecal representa únicamente el 0.3% de la dosis.

La excreción urinaria acumulativa del levetiracetam y su metabolito primario durante las primeras 48 horas, registró el 66% y el 24% de la dosis. La depuración renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0.6 y 4.2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que el levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y que el metabolito primario también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.

Ancianos
En los ancianos, la vida media se incrementa en aproximadamente un 40% (10 a 11 h). Esto se relaciona con la disminución de la función renal en esta población.

Niños (de 4 a 12 años)
Después de una administración única (20 mg/kg) a niños con diagnóstico de epilepsia, la vida media del levetiracetam es de 6.0 horas. La depuración corporal aparente ajustado al peso fue de 1.43 ml/min/kg. Después de la administración repetida de dosis orales (20 a 60 mg/ kg/día) a niños epilépticos (de 4 a 12 años), el levetiracetam fue rápidamente absorbido. La concentración plasmática pico se observó de 0.5 a 1.0 hora después de su administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la dosis para la concentración plasmática pico y el área bajo la curva. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 5 horas. La depuración corporal aparente fue de 1.1 ml/min/kg.

Niños (de 1 mes a 4 años de edad)
Siguiendo un régimen de administración única (20 mg/kg) de una solución oral con 100 mg/ml a niños epilépticos (de 1 mes a 4 años de edad), el levetiracetam se absorbió rápidamente y la concentración plasmática pico se observó aproximadamente una hora después de su administración. Los resultados farmacocinéticos indicaron que la vida media fue más corta (5.3 h) que la de los adultos (7.2 h) y la depuración aparente fue más rápida (1.5 ml/min/kg) que la de los adultos (0.96 ml/min/kg).

Disfunción renal
La depuración corporal aparente de levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con la depuración de creatinina. Por lo que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de Keppra^®, basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con disfunción renal moderada y severa.

En pacientes anúricos con enfermedad renal terminal, la vida media fue de aproximadamente 25 y 3.1 h durante los periodos interdialítico e intradialítico, respectivamente.

La remoción fraccionada del levetiracetam fue de 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.

Disfunción hepática
No hubo modificación relevante de la depuración de levetiracetam en los pacientes con disfunción hepática leve y moderada. En la mayoría de los pacientes con disfunción hepática severa, la depuración de levetiracetam se redujo en más del 50% debido a la disfunción renal concomitante.

Disfunción hepática.
En sujetos con disfunción hepática leve (Child-Pugh A) a moderada (Child-Pugh B), la farmacocinética del levetiracetam fue sin cambios. En sujetos con disfunción hepática severa (Child-Pugh C), la depuración total fue del 50% de la de sujetos normales, pero la depuración renal disminuida explica la mayor parte de la disminución.

No se necesita ajustar de la dosis en pacientes con leve a moderada disfunción hepática. En pacientes con la disfunción hepática severa, la depuración de la creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto se recomienda una reducción del 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de la creatinina es < 60 ml/min.

Farmacodinamia:
Grupo Farmacoterapéutico
Antiepiléptico, código ATC: N03AX14. La sustancia activa, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de α-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida), no relacionado químicamente con las sustancias activas antiepilépticas existentes en la actualidad.

Mecanismo de acción
El mecanismo de acción del levetiracetam no ha sido totalmente dilucidado, pero parece no estar relacionado con los mecanismos de los fármacos actuales. Los experimentos in vivo e in vitro sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal.

Los estudios in vitro muestran que el levetiracetam afecta los niveles de Ca²⁺ intraneuronal por inhibición parcial de las corrientes de Ca²⁺ de tipo N y por reducción de la liberación de Ca²⁺ de las reservas intraneuronales. Adicionalmente, revierte parcialmente las reducciones en las corrientes generadas por GABA y glicina inducidas por zinc y β-carbolinas. Más aún, el levetiracetam ha mostrado en estudios in vitro que se une específicamente a sitios del tejido cerebral de los roedores. Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se cree está involucrada en la fusión de las vesículas y liberación de neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco.

Efectos farmacodinámicos
El levetiracetam induce protección contra las convulsiones en un amplio rango de modelos animales de crisis generalizadas primarias y parciales sin tener efecto pro-convulsivo. Su metabolito principal es inactivo.

En el hombre, la actividad en las condiciones de epilepsias parciales y generalizadas (descargas epileptiformes/ respuestas fotoparoxísticas) han confirmado el amplio espectro de su perfil farmacológico preclínico.

Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los componentes de la fórmula. No debe utilizarse en el embarazo, la lactancia ni en menores de 4 años.

Insuficiencia Renal
La administración de Keppra^® a pacientes con insuficiencia renal puede requerir un ajuste de dosis. En los pacientes con insuficiencia hepática severa se recomienda una evaluación de la función renal antes de la selección de la dosis.

Descontinuación
De acuerdo con las prácticas clínicas actuales, si Keppra^® debe descontinuarse, se recomienda que el retiro se realice gradualmente (por ejemplo, en adultos y adolescentes que pesan 50 kg o más: disminución de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños y adolescentes que pesan menos de 50 kg: la disminución de dosis no debe exceder el decremento de 10 mg/Kg dos veces al día cada dos semanas).

Recuento de células sanguíneas
Se han descrito casos de disminución en los recuentos de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados con la administración de levetiracetam. En pacientes que experimenten debilidad importante, pirexia, infecciones recurrentes o trastornos de la coagulación se recomienda un recuento de células sanguíneas completo.

Suicidio
Se han reportado suicidios, intentos de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Un meta-análisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con fármacos antiepilépticos ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo.

Por lo tanto, los pacientes deben ser vigilados para detectar signos de depresión y/o pensamientos y comportamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de depresión y/o pensamientos suicidas.

Reacciones psiquiátricas y cambios en el comportamiento
Levetiracetam puede causar cambios en el comportamiento (por ejemplo: Agresión, agitación, ira, ansiedad, apatía, depresión, hostilidad e irritabilidad) y síntomas psicóticos. Se debe vigilar a los pacientes tratados con levetiracetam para detectar la aparición de signos y síntomas psiquiátricos.

Población pediátrica
Los datos disponibles en niños no sugieren ningún efecto en el crecimiento ni en la pubertad. No obstante, siguen sin conocerse los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, inteligencia, crecimiento, función endocrina, pubertad y fertilidad en niños.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

No se ha realizado ningún estudio de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Debido a la posible diferencia en la sensibilidad individual, algunos pacientes podrían experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados al sistema nervioso central, al inicio del tratamiento o después de un incremento en la dosis. Por lo tanto, se recomienda tener cuidado en dichos pacientes al realizar tareas calificadas, por ejemplo: Conducir vehículos u operar maquinaria. Se aconseja a los pacientes no conducir o utilizar maquinaria hasta que se compruebe que su capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben recibir el consejo de un especialista. Cuando una mujer está planeando quedar embarazada se debe revisar el tratamiento con levetiracetam. Al igual que con todos los medicamentos antiepilépticos, se debe evitar la descontinuación repentina de levetiracetam, ya que, puede conducir a la aparición de crisis que pueden tener consecuencias serias para la mujer y para el feto. Siempre que sea posible es preferible la monoterapia, ya que, el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que con la monoterapia, dependiendo de los antiepilépticos asociados.

Embarazo
La gran cantidad de datos post-comercialización en mujeres embarazadas expuestas a monoterapia con levetiracetam (más de 1,800 entre los que hay más de 1,500 exposiciones ocurridas durante el primer trimestre), no sugieren un aumento en el riesgo de malformaciones mayores.

Hay evidencia limitada disponible sobre el desarrollo neurológico de niños expuestos a monoterapia con Keppra^® in utero. Sin embargo, los estudios epidemiológicos publicados no sugieren un riesgo incrementado de trastornos del desarrollo neurológico o retrasos.

En general, la terapia con múltiples medicamentos antiepilépticos (incluyendo la politerapia que contiene levetiracetam) está asociada con un mayor riesgo de malformaciones mayores que con la monoterapia (ver Mujeres en edad fértil). Levetiracetam se puede utilizar durante el embarazo, si tras una cuidadosa evaluación, se considera clínicamente necesario. Siempre y cuando el beneficio deseado justifique el riesgo potencial para el feto. En tal caso, se recomienda la dosis efectiva más baja.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración del levetiracetam. Se ha observado una disminución de la concentración plasmática del levetiracetam durante el embarazo. Esta disminución es más pronunciada durante el tercer trimestre (hasta 60% de la concentración basal antes del embarazo).

Se debe asegurar un control clínico adecuado (como puede ser monitoreo de niveles séricos y una evaluación del ajuste de la dosis) de las mujeres embarazada tratadas con levetiracetam.

Lactancia
El levetiracetam es excretado en la leche materna humana. Por lo tanto, no se recomienda amamantar. Sin embargo, si es necesario el tratamiento de levetiracetam durante la lactancia, se debe sopesar el riesgo/beneficio del tratamiento al considerar la importancia de la lactancia.

Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y mareo. El perfil de reacciones adversas que se muestra más abajo se basa en el análisis del conjunto de los ensayos clínicos controlados con placebo en todas las indicaciones estudiadas, con un total de 3,416 pacientes tratados con levetiracetam. Estos datos se complementan con el uso de levetiracetam en los correspondientes ensayos de etiqueta abierta, así como con la experiencia post-comercialización. El perfil de seguridad de levetiracetam es, en general, similar en todos los grupos de edad (adultos y pacientes pediátricos) y en todas las indicaciones aprobadas en epilepsia. Puesto que la exposición a Keppra^® intravenoso fue reducida y ya que las formulaciones oral e intravenosa son bioequivalentes, la información de seguridad de Keppra^® intravenoso se basará en Keppra^® oral.

Tabla de reacciones adversas
A continuación, se incluye una tabla de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes mayores de 1 mes) y en la experiencia post-comercialización de acuerdo con el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad y su frecuencia se define de la siguiente manera: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100); raras (≥1/10,000 a <1/1,000) y muy raras (<1/10,000).

* La prevalencia es significativamente mayor en pacientes japoneses en comparación con pacientes no japoneses.

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas
El riesgo de anorexia es mayor cuando levetiracetam se administra junto con topiramato. En varios casos de alopecia, se observó una recuperación al suspender el tratamiento con levetiracetam.

En alguno de los casos de pancitopenia se identificó supresión de la médula ósea.

Población pediátrica
En pacientes de 4-16 años de edad, un total de 645 pacientes han sido tratados con levetiracetam en los ensayos controlados con placebo y de etiqueta abierta, 233 de estos pacientes fueron tratados con levetiracetam en los ensayos controlados con placebo, estos datos se complementan con la experiencia post-comercialización del uso de levetiracetam.

El perfil de reacciones adversas de levetiracetam es, en general, similar en todos los grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas en epilepsia. Los resultados de seguridad en los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes pediátricos coincidieron con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos excepto por las reacciones adversas psiquiátricas y de comportamiento, las cuales fueron más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años de edad, vómitos (muy frecuente, 11.2%), agitación (frecuente, 3.4%), cambios de humor (frecuente, 2.1%), inestabilidad emocional (frecuente, 1.7%), agresividad (frecuente, 8.2%), comportamiento anormal (frecuente, 5.6%) y letargo (frecuente, 3.9%) fueron notificados más frecuentemente que en otros rangos de edad o que en el perfil de seguridad global.

Un estudio de seguridad pediátrica doble ciego controlado con placebo con diseño de no-inferioridad ha evaluado los efectos cognitivos y neuropsicológicos de levetiracetam en niños de 4 a 16 años de edad con crisis de inicio parcial (focal). Se concluyó que Keppra^® no era diferente (no era inferior) a placebo con respecto al cambio en la puntuación en la escala “Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” desde el inicio en la población por protocolo. Los resultados relacionados con la función emocional y el comportamiento, medidos de forma estandarizada y sistemática usando un instrumento validado (cuestionario CBCL de Achenbach), indicaron un empeoramiento del comportamiento agresivo en los pacientes tratados con levetiracetam. Sin embargo, los sujetos que tomaron levetiracetam en el ensayo de seguimiento a largo plazo abierto no experimentaron un empeoramiento, en promedio, en su función emocional y comportamiento; en concreto, las medidas del comportamiento agresivo no empeoraron con respecto al inicio.

Medicamentos antiepilépticos
Los resultados de estudios clínicos indican que Keppra^® no influye en las concentraciones séricas de medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y estos medicamentos no influyen en la farmacocinética de Keppra^®.

La depuración de levetiracetam fue 22% mayor en niños que toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas, al compararse con la de los niños tratados con medicamentos antiepilépticos no inductores enzimáticos. No se recomienda el ajuste de dosis. El levetiracetam no afecta las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato o lamotrigina.

Probenecid
Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), un agente bloqueador de la secreción tubular renal inhibe la depuración renal del metabolito primario, pero no del levetiracetam. Sin embargo, los niveles de la concentración de este metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito. No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, por ejemplo: Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES), sulfonamidas y metotrexato.

Anticonceptivos orales y otras interacciones farmacocinéticas
Dosis diarias de 1,000 mg de levetiracetam no influyen en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modifican los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2,000 mg de levetiracetam no influyeron en la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam.

Antiácidos
No hay información disponible de la influencia de antiácidos en la absorción del levetiracetam.

Alimentos y alcohol
De la misma manera, la absorción del levetiracetam no es afectada por alimentos, sin embargo, la tasa de absorción se encuentra ligeramente disminuida.

No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

Solución concentrada para infusión: Este medicamento contiene 2.5 mmol (o 57 mg) de sodio por dosis unitaria máxima (0.8 mmol (o 19 mg) por vial), lo cual debe tenerse en cuenta en pacientes que sigan una dieta baja en sodio.

No se han reportado hasta la fecha, aunque en la experiencia post-comercialización se han observado resultados anormales en las pruebas de funcionamiento hepático y parámetros hematológicos.

Basándose en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad, los resultados preclínicos no muestran riesgo especial en los humanos.

No se observaron efectos adversos en los estudios clínicos, pero si se observaron en ratas y en menor medida en ratones, a niveles similares a los niveles de exposición en humanos y con posible relevancia para uso clínico, los cuales fueron cambios hepáticos que indicaron una respuesta adaptativa, tales como incremento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas hepáticas en plasma.

Carcinogénesis:
Las ratas fueron dosificadas con levetiracetam en la dieta durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1,800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la Dosis diaria Máxima Recomendada en Humanos (MRHD) de 3,000 mg sobre una base de mg/m² y está también proporciona una exposición sistémica (ABC) aproximadamente 6 veces lo alcanzado en humanos que recibían la MRHD. No hay evidencia de carcinogenicidad.

Se han realizado dos estudios en ratones. En un estudio, los ratones recibieron levetiracetam en la dieta durante 80 semanas en dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis alta es equivalente a 2 veces el MRHD sobre un mg/m² o base de exposición). En un segundo estudio, los ratones recibieron levetiracetam por vía oral con sonda durante 2 años a niveles de dosis de 1,000, 2,000 y 4,000 mg/kg/día. Debido a la baja sobrevivencia en la dosis más alta 4,000 mg/kg/día en este estudio, la dosis alta fue reducida a 3,000 mg/kg/día (equivalente a 12 veces el MRHD). Ni unos ni otros estudios demostraron evidencia de carcinogenicidad.

Se llevaron a cabo dos estudios de desarrollo embriofetal (DEF) en ratas a 400, 1,200 y 3,600 mg/kg/día. A 3,600 mg/kg/día, en únicamente uno de los 2 estudios DEF, hubo una leve disminución en el peso fetal asociado con un aumento marginal en las variaciones esqueléticas/anomalías menores. No hubo ningún efecto en la mortalidad embrionaria ni un aumento en la incidencia de malformaciones. El NOAEL (Nivel sin efecto adverso observado) fue de 3,600 mg/kg/día para las ratas hembras preñadas (x 12 la MRHD en una base de mg/m²) y 1,200 mg/kg/día para los fetos.

Se llevaron a cabo cuatro estudios de desarrollo embriofetal en conejos que cubrieron dosis de 200, 600, 800, 1,200 y 1,800 mg/kg/día. El nivel de dosis de 1,800 mg/kg/día indujo una toxicidad materna marcada y una disminución en el peso fetal asociado con un aumento en la incidencia de fetos con anomalías cardiovascular/esqueléticas. El NOAEL fue < 200 mg/kg/día para las hembras y 200 mg/kg/día para los fetos (igual a la MRHD en una base de mg/m²).

Se llevó a cabo un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas con dosis de levetiracetam de 70, 350 y 1,800 mg/kg/día. El NOAEL fue ≥ 1800 mg/ kg/día para las hembras F0, y para la supervivencia, crecimiento y desarrollo de la cría F1 hasta el destete (x 6 la MRHD en una base mg/m²).

Los estudios en animales neonatales y jóvenes (ratas y perros) demostraron que no se observaron efectos adversos en ninguno de los criterios de evaluación de desarrollo o maduración estándar a dosis de hasta 1,800 mg/kg/día (x 6 – 17 la MRHD en una base de mg/m²).

Fertilidad
No se ha detectado algún impacto sobre la fertilidad en estudios con animales. No hay datos clínicos disponibles, se desconoce el riesgo potencial para los humanos.

La solución concentrada de Keppra^® es exclusivamente para uso intravenoso, y la dosis recomendada debe ser diluida en cuando menos 100 ml de diluyente compatible y administrarse por vía intravenosa en infusión constante durante 15 minutos.

La terapia con Keppra^® debe iniciarse ya sea por administración oral o intravenosa. La conversión de la forma oral a la intravenosa puede realizarse directamente sin necesidad de titulación. La dosis diaria total y la frecuencia de administración deben ser mantenidas.

No se tiene experiencia con la administración intravenosa de Keppra^® en un periodo superior a los 4 días.

Monoterapia
La dosis de inicio recomendada es 250 mg dos veces al día la cual debe ser incrementada a una dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de 2 semanas. La dosis puede ser aumentada por 250 mg dos veces al día cada dos semanas dependiendo de la respuesta clínica. La dosis máxima es 1,500 mg dos veces al día.

Terapia Concomitante

Adultos (de 18 años y mayores) y adolescentes (de 12 a 17 años) con 50 kg de peso o más
La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede ser iniciada el primer día del tratamiento. Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1,500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar en incrementos o decrementos de 500 mg dos veces a día cada dos a cuatro semanas.

Ancianos (desde 65 años)
Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (ver Pacientes con insuficiencia renal)

Niños de 4 a 11 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso menor a 50 kg
La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede incrementarse hasta a 30 mg/kg dos veces por día. Los cambios de dosis no deben exceder los incrementos o decrementos de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la menor dosis efectiva.

La dosis para los niños que pesen 50 kg o más es la misma que para los adultos.

El médico deberá prescribir la forma farmacéutica y la concentración apropiada de acuerdo al peso y la dosis.

Dosificación recomendada para niños y adolescentes:

⁽¹⁾ Los niños de 20 kg de peso o menos deberán iniciar preferentemente su tratamiento con Keppra^® Solución oral (100 mg/ml).
⁽²⁾ La dosis para niños con peso de 50 kg o más es la misma que para los adultos.

Niños menores de 4 años
No hay datos suficientes para recomendar el uso de levetiracetam en niños menores de 4 años.

Pacientes con insuficiencia renal
La dosis diaria de Keppra^® debe individualizarse de acuerdo con la función renal. Refiérase a la siguiente tabla y ajuste la dosis como se indica. Para usar esta tabla, es necesaria una estimación de la depuración de creatinina del paciente (CL_cr) en ml/min. La CL_cr en ml/min puede ser estimada a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/ml) utilizando la siguiente ecuación:

Si el paciente es mujer, el resultado debe multiplicarse por 0.85

Ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal

⁽¹⁾ Se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con levetiracetam.
⁽²⁾ Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg

Para niños con disfunción renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse de acuerdo con la función renal, ya que esta se relaciona con la depuración del levetiracetam. Esta recomendación se basa en un estudio realizado en pacientes adultos con disfunción renal.

Pacientes con insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no es necesario ajustar la dosis. En insuficiencia hepática grave la depuración de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal, se recomienda una reducción del 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando la depuración de creatinina sea menor de <60 mL/min/1.73m².

Vía de administración: Intravenosa

La solución concentrada de Keppra^® no debe mezclarse con otros productos, excepto diluyentes compatibles.

Se ha encontrado que la solución concentrada para aplicación intravenosa es físicamente compatible y químicamente estable cuando se mezcla con los siguientes diluyentes y fármacos antiepilépticos durante al menos 24 horas y conservado en bolsas de PVC a temperatura ambiente controlada entre 15 y 25 °C.

Diluyentes:

• Cloruro de sodio (0.9%) solución inyectable
• Solución de Ringer
• Dextrosa al 5% solución inyectable

Otros fármacos antiepilépticos

• Lorazepam
• Diazepam
• Valproato de sodio

Síntomas
Se han observado casos de somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma por la sobredosis de Keppra^®.

Tratamiento de la sobredosificación
En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay antídoto específico para el levetiracetam. El tratamiento será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60% para levetiracetam y del 74% para el metabolito primario.

La solución concentrada de levetiracetam para aplicación intravenosa se presenta en vial de vidrio (tipo I) con tapón. La presentación es en cajas de 10 viales y cada vial con 5 ml de solución.

Consérvese a no más de 25° C.

No se use en el embarazo, la lactancia, ni en niños menores de 4 años.
No se deje al alcance ni a la vista de los niños.
Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.
Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para el médico.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y al Farmacovigilancia@chinoin.com

Productos Farmacéuticos, S. A. de C. V.
Km. 4.2 Carretera a Pabellón de Hidalgo,
C.P. 20420, Rincón de Romos, Aguascalientes, México.

Reg. No. 038M2010 SSA IV

Julio 2019

Levetiracetam - CCDS. v.2.0 – 12-Mar-2019 - PR179309