VIMPAT^®

Lacosamida

Solución

Lacosamida está indicada como

• Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial en pacientes con epilepsia de 17 años de edad o mayores.
• Terapia de adición en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 17 años de edad o mayores.

La solución inyectable para infusión es una alternativa para los pacientes cuando la vía oral no está disponible temporalmente.

Farmacocinética:

Grupo farmacoterapéutico:
Otros antiepilépticos, código ATC: N03AX18.
La sustancia activa de lacosamida (R-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida) es un aminoácido funcionalizado.

Mecanismo de acción
El mecanismo de acción preciso por el cual la lacosamida ejerce su efecto antiepiléptico en humanos aún no ha sido totalmente dilucidado.

Estudios electrofisiológicos In vitro han demostrado que lacosamida en forma selectiva aumenta la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje, lo que resulta en la estabilización de las membranas de las neuronas hiperexcitables.

Absorción
Después de su administración endovenosa, la C_max se alcanza hacia el final de la infusión. Las concentraciones plasmáticas se incrementan en forma proporcional con la dosis si se ha administrado por vía oral (100-800mg) y endovenosa (50-300mg).

Distribución
El volumen de distribución es de aproximadamente 0.6 L/kg. La lacosamida se une a las proteínas plasmáticas en menos del 15%.

Metabolismo
El 95% de la dosis se excreta a través de la orina como medicamento y como sus metabolitos. El metabolismo de lacosamida aún no ha sido completamente caracterizado.

Los compuestos principales que son excretados en la orina son lacosamida sin cambios (aproximadamente 40% de la dosis) y su metabolito O-desmetil en menos del 30%. Se ha propuesto que la fracción polar es un derivado de la serina, la cual se recupera de la orina en aproximadamente 20%, pero fue detectada solamente en pequeñas cantidades (0 - 2%) en el plasma humano de algunos sujetos. Pequeñas cantidades (0.5 - 2%) de metabolitos adicionales fueron encontrados en la orina.

El CYP2C19, 2C9 y 3A4 son los principales responsables de la formación del metabolito O-desmetil. No se observó que existiese evidencia clínicamente significativa en la exposición de lacosamida al comparar su farmacocinética en metabolizadores rápidos (EMs con CYP2C19 funcionales) y en metabolizadores pobres (PMs que carecen de CYP2C19 funcionales). No se han identificado que otras enzimas estén involucradas en el metabolismo de lacosamida.

Las concentraciones plasmáticas del O-desmetil-lacosamida son de aproximadamente el 15% de la concentración plasmática de Lacosamida. No se conoce que este metabolito principal tenga actividad farmacológica.

Eliminación
La lacosamida se elimina principalmente del sistema circulatorio por excreción renal y por biotransformación. Después de la administración por vía oral e intravenosa de lacosamida radiomarcada, aproximadamente el 95% de la radioactiva administrada fue recuperada en la orina y menos del 0.5% en heces. La vida media de eliminación del fármaco sin cambios es aproximadamente de 13 horas.

La farmacocinética es proporcional a la dosis y constante a lo largo del tiempo, con baja variabilidad intra e inter sujetos. Después de una dosis dos veces al día, las concentraciones plasmáticas en el estado estable se alcanzan después de un periodo de 3 días. Las concentraciones plasmáticas se incrementan con un factor de acumulación de aproximadamente 2 veces.

Una dosis de carga única de 200 mg se aproxima a las concentraciones del estado estacionario comparables a la administración oral de 100 mg dos veces al día.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

• Género
Los estudios clínicos indican que las diferencias en el género no influyen de manera clínicamente significativa en las concentraciones plasmáticas de lacosamida.

• Raza
No existen diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de lacosamida entre sujetos asiáticos, negros ni caucásicos.

• Insuficiencia renal
El ABC (Área Bajo la Curva) de lacosamida se incrementa en aproximadamente el 30% en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada y en un 60% en pacientes con insuficiencia renal severa y con enfermedad renal terminal que requieren de hemodiálisis al comparar con sujetos sanos, mientras que la C_max no se ve afectada.

Lacosamida es efectivamente removida del plasma por hemodiálisis. Después de un tratamiento de hemodiálisis de 4 horas, el ABC de lacosamida se reduce en aproximadamente 50%. Por lo tanto se recomienda el uso de una dosis suplementaria después de hemodiálisis. La exposición del metabolito O-desmetil se vio varias veces incrementado en pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa. En pacientes con enfermedad terminal renal que no son sometidos a hemodiálisis, los niveles se vieron incrementados y elevándose continuamente durante las 24 horas del muestreo. Se desconoce si el incremento de la exposición del metabolito en sujetos con enfermedad renal terminal pudiese incrementar la presencia de eventos adversos, pero no se ha identificado la actividad farmacológica del metabolito.

• Insuficiencia hepática
Los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) presentan mayores concentraciones plasmáticas de lacosamida (aproximadamente 50% mayores del ABC_norm). Estas exposiciones más altas se deben en parte a la función renal reducida de los sujetos estudiados. La disminución de la depuración no renal en los pacientes del estudio se estimó para dar un incremento del 20% en el ABC de lacosamida. La farmacocinética de lacosamida no ha sido evaluada en pacientes con insuficiencia hepática severa.

• Ancianos
En un estudio realizado en pacientes de edad avanzada de ambos sexos (hombres y mujeres), incluidos 4 pacientes > 75 años de edad, el AUC se incrementó en casi 30 al 50% al comparar con sujetos jóvenes del sexo masculino, respectivamente. Esto está en parte relacionado al menor peso corporal. La diferencia con peso corporal normalizado es de 26 y 23% respectivamente. Un incremento de la variabilidad en la exposición también fue observado. La depuración renal de lacosamida se vio ligeramente reducida en los sujetos de edad avanzada que participaron en este estudio.

No se considera necesario realizar reducción de las dosis a menos que esté indicado debido a reducción de la función renal.

Farmacodinamia:

Lacosamida protege contra la aparición de convulsiones en un amplio espectro de modelos animales de crisis de inicio parcial y de generalización primaria, y retrasa el desarrollo de su activación propagada. En experimentos no clínicos, lacosamida en combinación con levetiracetam, carbamazepina, fenitoína, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentina se presentaron efectos anticonvulsivantes sinérgicos ó aditivos.

Electrofisiología Cardiaca

Los efectos electrocardiográficos de Vimpat^® fueron determinados en un estudio clínico farmacológico, doble ciego, aleatorizado en el que participaron 247 sujetos sanos. Dosis orales crónicas de 400 y 800 mg/ día fueron comparadas con placebo y control positivo (400 mg de moxifloxacino). Vimpat^® no prolongó el intervalo QTc y no tuvo un efecto dosis-relacionado o un efecto clínicamente importante en la duración del intervalo QRS. Vimpat^® produjo un pequeño incremento relacionado con la dosis en el intervalo PR promedio. En el estado estable, el momento del máximo intervalo PR observado se corresponde con el t_max. El aumento máximo del intervalo PR (a t_máx) sustrayendo placebo fue de 7.3 ms para el grupo de 400 mg/día y de 11.9 ms para el grupo de 800 mg/día. Para los pacientes que participaron en los estudios clínicos controlados, el incremento promedio máximo del intervalo PR sustrayendo placebo para la dosis de 400 mg/día fue de 3.1 ms en pacientes con crisis de inicio parcial.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Monoterapia

Se estableció la eficacia de la lacosamida como monoterapia en un estudio comparativo de no-inferioridad, doble ciego, de grupos paralelos, con carbamazepina LC en 886 pacientes de 16 años de edad o mayores con un diagnóstico nuevo o reciente de epilepsia. Los pacientes tenían que presentar crisis parciales no provocadas o con crisis generalizadas tónico – clónicas.

Los pacientes se asignaron aleatoriamente a la carbamazepina LC o a la lacosamida. La dosis se basó en la dosis – respuesta y estuvo en un rango de 400 a 1200 mg/día para la carbamazepina LC y 200 – 600 mg/día para lacosamida. La duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas, dependiendo de la respuesta.

Las frecuencias estimadas de periodos libres de crisis de 6 meses fueron del 89.8% para los pacientes tratados con lacosamida, y del 91.1% para los pacientes tratados con carbamazepina LC, utilizando el método de análisis de supervivencia de Kaplan – Meier. La diferencia absoluta ajustada entre los tratamientos fue de -1.3% (IC 95%: -5.5, 2.8). Los estimados de Kaplan – Meier de frecuencias de 12 meses libres de crisis fueron del 77.8% para los pacientes tratados con lacosamida y del 82.7% para los pacientes tratados con carbamazepina LC.

Las frecuencias de periodos libres de crisis de 6 meses en pacientes geriátricos de 65 y más años (n = 119 pacientes en total) fueron similares entre ambos grupos de tratamiento. Las frecuencias también fueron similares a aquellas observadas en la población en general.

Conversión a monoterapia

La eficacia de la lacosamida en la conversión a monoterapia se estableció en un estudio de asignación aleatoria, doble ciego, multicéntrico, de control histórico con un periodo de mantenimiento de 16 semanas (esto es, un periodo de retiro de 6 semanas para los medicamentos antiepilépticos precedentes, seguido de un periodo de monoterapia de 10 semanas), involucrando a 425 pacientes con edades de 16 a 70 años con crisis de inicio parcial. En dicho estudio, los pacientes estaban recibiendo dosis estables de 1 ó 2 medicamentos antiepilépticos disponibles en el mercado, durante el periodo basal de 8 semanas. Los pacientes que estaban tomando 2 medicamentos antiepilépticos debían estar tomando < 50% de la dosis de mantenimiento mínima recomendada para 1 de los 2 medicamentos antiepilépticos. Los pacientes se asignaron aleatoriamente 3 a 1 para recibir lacosamida 400 mg/día (200 mg dos veces al día) o 300 mg/día (150 mg dos veces al día), respectivamente y se compararon sus resultados con el grupo de control histórico. El control histórico consistió en el análisis agrupado de los grupos de control de 8 estudios con un diseño similar, los cuales utilizaron una dosis sub-terapéutica de un medicamento antiepiléptico como control. Se consideró que la superioridad estadística sobre el control histórico quedaría demostrada si el límite superior de un intervalo de confianza bilateral al 95% para el porcentaje de pacientes que cumplieran los criterios de salida y a quienes se administró lacosamida, permanecía por debajo del límite inferior de predicción del 95% siendo de 65.3% derivado de los datos del control histórico.

El paciente se retiraba del estudio si cumplía al menos 1 de los siguientes criterios: (1) Un incremento del doble en el promedio de la frecuencia de crisis de inicio parcial en un período de 28 días, en comparación con el valor basal, (2) Un incremento del doble de la frecuencia más elevada de crisis en 2 días consecutivos, ocurridas durante la basal, (3) Que ocurra una única crisis generalizada tónica-clónica si no se había presentado ninguna en historia reciente o una «emergencia» debida a un tipo más severo de crisis (que incluiría crisis generalizada tónica-clónica), (4) Una prolongación o empeoramiento en la duración, frecuencia, tipo y patrón de las crisis, que a juicio del investigador requiera retiro del estudio, (5) Estado epiléptico o nuevo inicio de crisis en racimos.

La población en estudio fue comparable a la población del control histórico.

Para el grupo con 400 mg/día de lacosamida, la estimación del porcentaje de los pacientes que cumplirían al menos 1 criterio de salida fue del 30.0% (IC 95%: 24.6%, 35.5%). El límite superior del IC 95% bilateral (35.5%) estuvo por debajo del umbral del 65.3% derivado de los datos del control histórico por lo que quedó demostrada la superioridad de lacosamida 400 mg/día sobre el control histórico. El resultado de la variable primaria de eficacia quedó respaldado por los análisis de sensibilidad.

Para el grupo con 300 mg/día de lacosamida, la estimación del porcentaje de pacientes que cumplirían al menos 1 criterio de salida fue del 27.3% (IC 95%: 18.4%, 36.3%). El límite superior del IC 95% bilateral (36.3%) estuvo por debajo del umbral del 65.3% derivado de los datos del control histórico aunque el estudio no tuvo la potencia suficiente para la evaluación de lacosamida 300 mg/día versus el grupo de control histórico.

En ambas evaluaciones, la del Cambio de Impresión Global Clínica (CGIC, por sus siglas en inglés) y la del Paciente (PGIC, por sus siglas en inglés), se reportó que la mayoría de los pacientes en ambos grupos de tratamiento con lacosamida tuvieron una mejoría clínica (CGIC: 75.4% y 72.7% de sujetos en los grupos con 400 mg/día y 300 mg/día, respectivamente. PGIC: 74.3% y 72.7% de los sujetos en los grupos con 400 mg/ día y 300 mg/día, respectivamente).

Terapia de adición

La eficacia de Lacosamida como tratamiento de adición a las dosis recomendadas (200 mg/día, 400 mg/día) se estableció en tres estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, placebo controlados con un periodo de mantenimiento de 12 semanas. Lacosamida a dosis de 600 mg/día también demostró ser efectiva en estudios clínicos controlados de tratamiento de adición, aunque la eficacia fue similar a 400 mg/día y los pacientes toleraron menos esa dosis por las reacciones adversas relacionadas al SNC y al tracto gastrointestinal. Por lo tanto, la dosis de 600 mg/día no se recomienda. La dosis máxima recomendada es de 400 mg/día. Estos estudios clínicos involucraron a 1308 pacientes con un historial promedio de 23 años de crisis de inicio parcial, los cuales fueron diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de lacosamida al ser administrada en forma concomitante con 1 – 3 medicamentos antiepilépticos en pacientes con crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria no controladas. En general, la proporción de sujetos con una reducción de 50% en la frecuencia de las convulsiones fue de 23%, 34% y 40% para placebo, lacosamida 200 mg/día y lacosamida 400 mg/día respectivamente.

La farmacocinética y la seguridad de una dosis de carga única de lacosamida IV se determinó en un estudio multi-céntrico de etiqueta abierta, diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad del inicio rápido con lacosamida, utilizando una dosis de carga única IV (incluyendo 200 mg), seguida de la dosis oral dos veces al día (equivalente a la dosis IV) como terapia de adición en sujetos adultos de 16 a 60 años de edad con ataques de inicio parcial.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.
Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado conocido.
En menores de 17 años.

Mareo
El tratamiento con lacosamida ha sido asociado al mareo el cual puede incrementar la ocurrencia de lesiones de tipo accidental o caídas. Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos de tener precaución hasta que se hayan familiarizado con los efectos potenciales de este medicamento.

Ritmo y conducción cardiaca
Se ha observado prolongación del intervalo PR en estudios clínicos.

Lacosamida debe utilizarse con cuidado en pacientes con potencial arritmogénico subyacente como es el caso de pacientes con problemas conocidos de conducción cardiaca o enfermedades cardiacas severas (por ejemplo, isquemia / infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca, enfermedad cardiaca estructural o enfermedad del sistema de conducción por canales iónicos de sodio) o en pacientes tratados con medicamentos que afectan la conducción cardiaca, incluyendo antiarrítmicos y bloqueadores de canales de sodio.

En los estudios controlados con placebo de lacosamida en pacientes con epilepsia no se reportó fibrilación auricular o flutter; sin embargo, ambas situaciones se han reportado en estudios abiertos en epilepsia y en la experiencia post-comercialización.

En la experiencia post-comercialización se ha reportado bloqueo AV (incluyendo bloqueo AV de segundo grado o mayor). En los pacientes con potencial arritmogénico, raramente se ha reportado taquicardia ventricular. En casos raros, estos eventos han resultado en asistolia, paro cardiaco y muerte en pacientes con potencial arritmogénico subyacente.

Se debe advertir a los pacientes sobre los síntomas de la arritmia cardiaca (por ejemplo, pulso lento, rápido o irregular, palpitaciones, falta de aliento, sensación de desorientación, desmayo). Se debe instruir a los pacientes que acudan con un médico de inmediato en caso de que aparezca alguno de estos síntomas.

En los pacientes en quienes se desarrolle una arritmia cardiaca seria, se debe descontinuar la lacosamida y se deberá realizar una evaluación clínica completa del riesgo / beneficio antes de considerar la posibilidad de reiniciar la terapia.

Ideas suicidas y trastornos del comportamiento
Se han reportados ideas suicidas y trastornos del comportamiento en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos en diversas indicaciones. Un meta-análisis de estudios aleatorizados controlados con placebo, de medicamentos antiepilépticos, ha demostrado también un pequeño incremento en el riesgo de ideas suicidas y trastornos del comportamiento. El mecanismo de este riesgo no se conoce y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento de este tipo de riesgo con lacosamida.

Por lo tanto, estos pacientes deben ser monitoreados para la detección de signos de ideas suicidas y trastornos del comportamiento y se debe considerar un tratamiento apropiado. Los pacientes (y sus cuidadores) deberán ser advertidos para buscar ayuda médica en caso de que se presenten signos de ideas suicidas o trastornos en el comportamiento.

Lacosamida Solución para infusión contiene:
Este medicamento contiene 2.6 mmol (ó 59.8 mg) de sodio por vial. Esto debe ser tomado en consideración para los pacientes con una dieta de sodio controlada.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Lacosamida puede tener influencia de menor a moderada en las habilidades para conducir automóviles o en el uso de máquinas. El tratamiento con lacosamida ha sido asociado con mareo o visión borrosa. Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos de no conducir automóviles o de operar maquinaria potencialmente peligrosa hasta que se hayan familiarizado con los efectos de lacosamida sobre su habilidad de poder realizar tales actividades.

Mujeres en edad reproductiva / anticoncepción

En los estudios clínicos llevados a cabo no existió una interacción clínicamente significativa entre lacosamida y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel).

Embarazo
No existen datos adecuados del uso de lacosamida en mujeres embarazadas. Estudios realizados en animales no indicaron ningún efecto teratogénico en ratas o conejos, pero si se observó embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis tóxicas maternas. El riesgo potencial para humanos no se conoce.

Lacosamida no debe emplearse durante el embarazo, a menos que haya una clara necesidad de hacerlo (si el beneficio para la madre claramente sobrepasa el riesgo potencial para el feto). Si una mujer decide embarazarse, el uso de este producto debe ser cuidadosamente reevaluado.

Lactancia
Se desconoce si la lacosamida se excreta en la leche materna en seres humanos. En estudios con animales se ha demostrado que lacosamida se excreta en la leche materna.

Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tomar una decisión acerca de si se debe descontinuar la lactancia o suspender el uso de lacosamida, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Fertilidad
No se han observado eventos adversos en la fertilidad masculina o femenina o en la reproducción en ratas a las dosis plasmáticas a las que fueron expuestas (ABC) aproximadamente hasta 2 veces el ABC plasmático en humanos a la MRHD.

Con base en el análisis del conjunto de datos de los estudios clínicos placebo controlados en terapia de adición en 1,308 pacientes con crisis de inicio parcial, en un total de 61.9% de los pacientes aleatorizados a lacosamida y un 35.2% de los pacientes aleatorizados a placebo se reportó por lo menos 1 reacción adversa.

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en los pacientes tratados con lacosamida fueron mareo, cefalea, nausea y diplopía. Estas por lo general se presentaron con una intensidad de leve a moderada. Algunas de ellas estuvieron relacionadas a la dosis y se vieron mejoradas al reducir la dosis. La incidencia y severidad de las reacciones adversas relacionadas al SNC y al tracto gastrointestinal generalmente disminuyeron con el tiempo.

En todos estos estudios controlados, el rango de discontinuaciones debido a reacciones adversas fue del 12.2% para los pacientes aleatorizados a lacosamida y de 1.6% para los pacientes aleatorizados a placebo. La reacción adversa más común que resultó en discontinuación del tratamiento con lacosamida fue mareo.

El perfil de seguridad de lacosamida reportado en el estudio clínico de la conversión a monoterapia fue similar al perfil de seguridad reportado en los análisis agrupados de los ensayos clínicos como terapia de adición, controlados con placebo. La tasa de descontinuación debido a reacciones adversas fue del 16.2% para los pacientes asignados aleatoriamente a lacosamida a las dosis recomendadas de 300 y 400 mg/día. La reacción adversa más común que dio lugar a la suspensión de la terapia con lacosamida fue el mareo. El mareo, dolor de cabeza, nausea, somnolencia y fatiga fueron todos reportados con incidencias menores durante la fase de retiro del medicamento antiepiléptico de base y la fase de monoterapia en comparación con la fase de titulación (ver Estudios Clínicos).

Con base en el análisis de los datos de un estudio clínico de no-inferioridad de la monoterapia, el cual compara la lacosamida con carbamazepina de liberación controlada (LC), las reacciones adversas más comunes para la lacosamida fueron dolor de cabeza, mareo. La tasa de descontinuación debida a las reacciones adversas fue del 10.8% para los pacientes aleatorizados a lacosamida, y del 15.6% para los pacientes aleatorizados a carbamazepina LC.

La lista que se muestra a continuación presenta la frecuencia de las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas, las cuales han sido reportadas en los estudios clínicos. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: Muy comunes (> 1/10), comunes (> 1/100 a < 1/10), no comunes (> 1/1,000 a < 1/100). Dentro de cada uno de los grupos de frecuencia, los efectos no deseables se presentan en orden decreciente de seriedad.

• Trastornos psiquiátricos.
  Común: depresión, estado de confusión, insomnio.
  
  
• Trastornos del sistema nervioso.
  Muy comunes: mareo, cefalea.
  Comunes: trastornos cognitivos, nistagmo, trastornos del equilibrio, coordinación anormal, disminución de la memoria, temblor, somnolencia, disartria, trastornos de la atención, hipoestesia, parestesia.
  No común: síncope.
  
  
• Trastornos oftalmológicos
  Muy común: diplopía.
  Común: visión borrosa.
  
  
• Trastornos del oído y el laberinto
  Común: vértigo, ruido en los oídos como zumbido o silbido.
  
  
• Trastornos del tracto gastrointestinal
  Muy Común: náusea.
  Común: vómito, constipación, flatulencia, dispepsia, boca seca, diarrea.
  
  
• Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
  Común: prurito.
  
  
• Trastornos de los tejidos músculo esquelético y conectivo
  Común: espasmos musculares.
  
  
• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
  Común: alteraciones al caminar, astenia, fatiga, irritabilidad, sensación de embriaguez.
  
  
• Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento
  Común: caídas, laceraciones en la piel, moretones.
  
  
• Descripción de reacciones adversas seleccionadas
  El uso de lacosamida está asociado con incrementos en el intervalo PR relacionados con las dosis. Pueden ocurrir reacciones adversas asociadas a la prolongación del intervalo PR (por ejemplo, bloqueo aurículoventricular, síncope, bradicardia). En los pacientes con epilepsia la incidencia de la tasa de bloqueo AV de primer grado es poco común, 0.7%, 0%, 0.5% y 0% para lacosamida 200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo respectivamente. No se observó un grado mayor de bloqueo AV en pacientes epilépticos tratados con lacosamida.

La tasa de incidencia de síncope en un conjunto de estudios clínicos combinados de terapia adjunta, es poco común y no difiere entre pacientes (n = 944) con epilepsia tratados con lacosamida (0.1%) y pacientes epilépticos (n = 364) tratados con placebo (0.3%). En el estudio clínico de monoterapia que compara lacosamida con la carbamazepina LC, el síncope se reportó en 7/444 (1.6%) de los pacientes con lacosamida y en 1/442 (0.2%) de los pacientes con carbamazepina LC.

En los estudios a corto plazo de lacosamida en pacientes con epilepsia, no se presentaron casos de fibrilación auricular o flutter, sin embargo, ambos han sido reportados en los estudios abiertos de epilepsia.

En estudios controlados con lacosamida en pacientes adultos con crisis convulsivas de inicio parcial que estaban tomando de 1 a 3 medicamentos antiepilépticos concomitantes se han observado anormalidades en las pruebas de función hepática. En el 0.7% (7/935) de los pacientes tratados con lacosamida y en el 0% (0/356) de los pacientes tratados con placebo se observaron elevaciones de ALT a ≥ 3x ULN.

Administración intravenosa
En general, las reacciones adversas con la administración intravenosa parecen ser similares a las observadas con la formulación oral, aunque la administración intravenosa fue asociada con reacciones adversas locales tales como dolor o incomodidad en el sitio de inyección (2.5%), irritación (1%) y eritema (0.5%).

Administración de la dosis de carga
La incidencia de reacciones adversas en el SNC, tales como mareo, puede ser mayor después de una dosis de carga.

Además de las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos y mencionadas anteriormente, las siguientes reacciones adversas han sido reportadas en la experiencia post-comercialización. Los datos son insuficientes para respaldar un estimado de su incidencia en la población que va a ser tratada.

• Trastornos del sistema circulatorio y linfático
  Agranulocitosis.
  
  
• Trastornos del sistema inmune
  Reacciones de hipersensibilidad al medicamento.

En pacientes tratados con algunos agentes antiepilépticos se han reportado reacciones de hipersensibilidad en múltiples órganos (también conocidas como reacción al medicamento con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos, DRESS, por sus siglas en inglés). Estas reacciones son de expresión variable pero normalmente se presentan con fiebre y rash y se pueden asociar con la participación de diferentes órganos y sistemas. Raramente se han reportado casos potenciales con lacosamida y si se sospecha de hipersensibilidad multiorgánica, debe discontinuarse el uso de lacosamida.

• Trastornos psiquiátricos
  Intentos de suicidio, pensamientos suicidas, trastornos psicóticos, alucinación, agresión, agitación, estado eufórico.
  
  
• Trastornos del sistema nervioso
  Crisis: Se han informado muy pocos casos de empeoramiento de las crisis (incluida la aparición del estado epiléptico).
  
  
• Trastornos cardiacos
  Taquicardia ventricular, bloqueo auriculoventricular, fibrilación auricular, palpitaciones auriculares, bradicardia.
  
  
• Trastornos hepatobiliares
  Pruebas de función hepática anormales, incremento en las enzimas hepáticas (> 2x LSN).
  
  
• Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
  Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, urticaria, sarpullido.

Lacosamida debe utilizarse con precaución en pacientes que están recibiendo tratamiento con otros medicamentos que se saben están asociados con prolongación del intervalo PR (incluyendo medicamentos antiepilépticos bloqueadores de canales de sodio) y en pacientes tratados con medicamentos antiarrítmicos. Sin embargo, un análisis de subgrupo en estudios clínicos no identificó un incremento en la magnitud de la prolongación del intervalo PR en pacientes con administración concomitante de carbamazepina o lamotrigina.

Datos in vitro
En general los datos sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interacción.

Los estudios de metabolismo in vitro indican que lacosamida no induce la actividad enzimática de medicamentos que son metabolizados por el citocromo P450 isoformas CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 y 3A4. Se ha observado que lacosamida no inhibe al CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4/5 a las concentraciones plasmáticas observadas en los estudios clínicos.

111Los datos in vitro sugieren que lacosamida tiene potencial para inhibir al CYP2C19 a concentraciones terapéuticas.

Lacosamida no fue un substrato o un inhibidor para la glicoproteína P.

Datos in vivo
Los datos clínicos indican que la lacosamida no inhibe ni induce el CYP2C19 y 3A4. Más aún, un estudio de interacción con omeprazol (inhibidor CYP2C19) no mostró cambios clínicamente relevantes en las concentraciones de lacosamida en plasma ni un efecto inhibitorio en la farmacocinética del omeprazol.

Medicamentos antiepilépticos
En los estudios clínicos de interacción, lacosamida (400 mg/día) no afectó en forma significativa las concentraciones plasmáticas de carbamazepina (400 mg/día) ni de ácido valpróico (600 mg/día). Las concentraciones plasmáticas de lacosamida tampoco se vieron afectadas por carbamazepina ni por ácido valpróico.

En los estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con crisis de inicio parcial mostraron que las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de levetiracetam, carbamazepina, epóxido de carbamazepina, lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina derivado monohidroxi (MHD), fenitoína, ácido valpróico, fenobarbital, gabapentina, clonazepam y zonisamida no se vieron afectadas por la ingesta concomitante de lacosamida a cualquier dosis.

Un análisis de farmacocinética de la población estimó que el tratamiento concomitante con otros medicamentos antiepilépticos conocidos como inductores de enzimas (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, a diferentes dosis) disminuyó la exposición sistémica total de lacosamida en cerca del 25%.

Anticonceptivos orales
En un estudio de interacción no hubo una interacción clínicamente significativa entre lacosamida (400 mg/ día) y los anticonceptivos orales etinilestradiol (0.03 mg) y levonorgestrel (0.15 mg). Las concentraciones de progesterona no se vieron afectadas cuando estos productos fueron co-administrados.

Antiarrítmicos (Digoxina)
Los estudios de interacción mostraron que lacosamida (400 mg/día) no tuvo efecto en la farmacocinética de digoxina (0.5 mg una vez al día).

Hipoglucemiantes (Metformina)
No existe interacción clínicamente relevante entre lacosamida (400 mg/día) y metformina (500 mg tres veces al día).

Inhibidores de la bomba de protones (Omeprazol)
Omeprazol (40 mg una vez al día) incrementó el ABC de lacosamida en un 19% (300 mg dosis única), dentro del rango de bioequivalencia aceptado. Por lo tanto, este efecto se considera como no clínicamente relevante. Lacosamida (600 mg/día) no afectó la farmacocinética de una dosis única de omeprazol (40 mg).

Anticoagulantes (Warfarina)
La coadministración de warfarina con lacosamida no provoca un cambio clínicamente relevante en los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de la warfarina.

Unión a proteínas
Lacosamida tiene una baja unión a proteínas de menos de 15%. Por lo tanto, las interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos a través de la competencia por sitios de unión a proteínas se consideran poco probables.

No se han reportado hasta la fecha.

En los estudios de toxicidad, las concentraciones plasmáticas de lacosamida obtenidas fueron similares o sólo marginalmente superiores a aquellas observadas en pacientes, lo que deja márgenes muy bajos o no existentes para la exposición humana.

En un estudio de seguridad farmacológica en el que se administró lacosamida por vía intravenosa en perros anestesiados se observaron incrementos transitorios del intervalo PR y en la duración del complejo QRS así como disminución de la presión arterial la cual parece que se debe a una acción cardiodepresiva. Estos cambios transitorios se empezaron a presentar en el mismo rango de concentración después de la dosificación máxima clínicamente recomendada.

En perros anestesiados y monos Cynomolgus, a dosis intravenosas de 15-60 mg/kg, se observó disminución en la conductividad auricular y ventricular, bloqueo atrio ventricular y disociación atrio ventricular.

En los estudios de toxicidad de dosis repetidas, se observaron cambios hepáticos leves reversibles en ratas que comenzaron a casi tres veces la exposición clínica. Estos cambios incluyeron incremento en el peso de los órganos, hipertrofia de hepatocitos, incrementos en las concentraciones séricas de las enzimas hepáticas y del colesterol total y triglicéridos. Además de la hipertrofia de los hepatocitos no se observaron otros cambios histopatológicos.

En estudios de toxicidad de reproducción y desarrollo en roedores y conejos, no se observaron efectos teratogénicos, pero si se observó un incremento en el número de cachorros nacidos muertos y de muertes de cachorros en el período del peri parto y una ligera reducción en el tamaño de las crías vivas y del peso corporal de los cachorros a dosis tóxicas maternas en ratas correspondiendo a los niveles de exposición sistémica similares a la exposición clínica esperada.

Ya que niveles más altos de exposición no pudieron ser probados en animales debido a la toxicidad materna, los datos disponibles no son suficientes para caracterizar completamente el potencial efecto embriofetotóxico y teratogénico de lacosamida.

Estudios realizados en ratas revelan que lacosamida y/o sus metabolitos cruzan fácilmente la barrera placentaria.

Se realizó un estudio con lacosamida oral (30, 90 o 180 mg/kg/día) en ratas durante los periodos neonatales y juvenil de su desarrollo postnatal. En las ratas femeninas a las dosis más altas, se encontró una disminución reversible en el peso del cerebro asociado a una disminución proporcional en el peso corporal y sugerencia de efecto ansiolítico reversible del compuesto (en la prueba de campo abierto).

No se pueden descartar efectos adversos potenciales sobre el Sistema Nervioso Central. El periodo post-natal temprano en las ratas en general se cree corresponde al embarazo tardío humano en términos del desarrollo cerebral. El nivel no observado de efectos adversos para el desarrollo del sistema nervioso central en ratas se asoció con un ABC de lacosamida de aproximadamente 3.9 veces y 1.4 veces que en humano a MRHD a los días post-natal 7 (día post-natal 7 equivalente a gestación tardía en humanos) y día post-natal 48 (equivalente a un niño de 12 años de edad), respectivamente.

No hubo evidencia relacionada a la carcinogenicidad del medicamento en ratones o ratas. Los ratones y ratas recibieron lacosamida una vez al día por vía oral durante 104 semanas a dosis que produjeron exposiciones plasmáticas (ABC) de aproximadamente 1 y 3 veces, respectivamente, el ABC en el plasma humano a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 400 mg/día.

Lacosamida fue negativa en una prueba de Ames in vitro, en un ensayo de micronúcleos in vivo en ratones y en una prueba in vivo de síntesis de DNA no programada (UDS). Lacosamida indujo una respuesta positiva en el estudio in vitro de ratones con linfoma a concentraciones excesivamente altas.

• Monoterapia

Pacientes que actualmente no están recibiendo tratamiento con medicamentos antiepilépticos pueden iniciar tratamiento de monoterapia con lacosamida.

La dosis inicial recomendada es de 100 mg dos veces al día (200 mg/día) la cual se debe incrementar a una dosis terapéutica de 150 mg dos veces al día (300 mg/ día) después de una semana.

Dependiendo de la respuesta y tolerabilidad, la dosis se puede incrementar a intervalos semanales de 50 mg dos veces al día (100 mg/día), hasta una dosis de mantenimiento máxima recomendada de 200 mg dos veces al día (400 mg/día).

Para los pacientes que se convertirán a monoterapia con lacosamida, la dosis inicial recomendada es de 100 mg dos veces al día (200 mg/día) la cual se debe aumentar a una dosis terapéutica de 150 mg dos veces al día (300 mg/día) después de una semana.

Dependiendo de la respuesta y tolerabilidad, la dosis se puede incrementar a intervalos semanales de 50 mg dos veces al día (100 mg/día), hasta una dosis máxima diaria recomendada de mantenimiento de 200 mg dos veces al día (400 mg/día).

La dosis diaria de mantenimiento recomendada se debe mantener al menos durante 3 días antes de iniciar la conversión a monoterapia con lacosamida. Se recomienda un retiro gradual del medicamento antiepiléptico concomitante durante al menos 6 semanas. Si el paciente recibe más de un medicamento antiepiléptico, los medicamentos antiepilépticos se deben retirar de forma secuencial.

La seguridad y eficacia de lacosamida no han sido establecidas para la conversión simultánea a la monoterapia a partir de dos o más medicamentos antiepilépticos concomitantes.

• Terapia de adición

La dosis de inicio recomendada es de 50 mg dos veces al día, la cual podrá incrementarse a una dosis terapéutica inicial de 100 mg dos veces al día después de una semana.

Dependiendo de la respuesta y tolerabilidad, la dosis de mantenimiento se puede aumentar en 50 mg dos veces al día cada semana, hasta una dosis diaria máxima recomendada de 400 mg (200 mg dos veces al día).

Inicio del tratamiento con lacosamida a una dosis de carga

También se puede iniciar el tratamiento con lacosamida (monoterapia inicial, conversión a monoterapia y terapia de adición) con una dosis de carga única de 200 mg, seguida aproximadamente 12 horas después por un régimen de dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día (200 mg/diarios). La dosis de carga se debe administrar bajo supervisión médica considerando la farmacocinética de lacosamida y el potencial aumento en la incidencia de las reacciones adversas del SNC. La administración de una dosis de carga no se ha estudiado bajo condiciones agudas tales como un estatus epiléptico.

Dependiendo de la respuesta y tolerabilidad, la dosis de mantenimiento se puede aumentar en 50 mg dos veces al día cada semana, hasta un máximo recomendado de dosis de diaria de 400 mg (200 mg dos veces al día).

Descontinuación
De acuerdo a la práctica clínica actual, en caso que tenga que descontinuarse el uso de lacosamida, se recomienda que esto se haga gradualmente (por ejemplo, la dosis debe irse disminuyendo de a 200 mg/semana).

Vía de administración: Intravenosa.

El tratamiento con lacosamida se puede iniciar por administración oral o intravenosa.

La solución inyectable para infusión de lacosamida es una alternativa para los pacientes cuando la administración oral no es viable temporalmente.

La conversión de la formulación IV a oral y viceversa puede realizarse en forma directa sin necesidad de titular la dosis. La dosis diaria total así como su administración dos veces al día debe mantenerse.

La solución para infusión es perfundida durante un período de 15 a 60 minutos dos veces al día. La solución para infusión de lacosamida puede administrarse por vía IV sin dilución.

Existe la experiencia de realizarse infusiones de lacosamida dos veces al día hasta por 5 días.

La solución para perfusión de lacosamida es para uso único, se debe descartar la solución no utilizada.

Lacosamida solución para perfusión es físicamente compatible y químicamente estable cuando se mezcla con los siguientes diluyentes durante al menos 24 horas y conservado en vidrio o en bolsas de PVC a temperaturas de hasta 25 ° C.
Diluyentes:

• - Cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%) solución inyectable
• - Glucosa 50 mg / ml (5%) solución inyectable
• - Solución de Ringer lactato para inyección.

Poblaciones Especiales

• Uso en pacientes con insuficiencia renal

No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (Aclaramiento de Creatinina CLCR > 30ml/min).

La dosis máxima recomendada para pacientes con insuficiencia renal severa es de 300 mg/día (CLCR ≤ 30ml/min) y en pacientes con enfermedad renal terminal.

Para pacientes que requieren hemodiálisis, se debe considerar un suplemento de hasta el 50% de la dosis diaria dividida, justo después del final de la hemodiálisis. El tratamiento de pacientes con enfermedad renal terminal debe realizarse con precaución debido a que existe poca experiencia clínica con este tipo de pacientes y a la acumulación del metabolito (del cuál no se conoce su actividad farmacológica). En todos los pacientes con insuficiencia renal, las dosis de escalamiento deben realizarse con precaución.

• Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Se recomienda una dosis máxima de 300 mg/día para pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. La titulación de las dosis en estos pacientes se debe realizar con precaución si se considera que existe insuficiencia renal coexistente. La farmacocinética de lacosamida no ha sido evaluada en pacientes con insuficiencia hepática severa. Lacosamida se debe administrar a pacientes con insuficiencia hepática severa sólo cuando los beneficios terapéuticos compensen los posibles riesgos, la dosificación y administración necesita ser ajustada con cuidado observando los síntomas del paciente.

• Uso en ancianos

No es necesario realizar reducción de las dosis en pacientes de edad avanzada.

La experiencia con lacosamida en pacientes de edad avanzada con epilepsia es limitada. Se debe considerar la depuración renal disminuida asociada a la edad con un aumento en los niveles de ABC en este tipo de pacientes. (ver “Uso en pacientes con insuficiencia renal”).

• Pacientes pediátricos

No se recomienda el uso de la lacosamida en niños y adolescentes, en pacientes menores de 17 años de edad, ya que no existen datos de eficacia y seguridad para estos grupos de edad.

Síntomas:

Los síntomas observados después de una sobredosis accidental o intencional de lacosamida se asocian primariamente con el SNC y con el sistema gastrointestinal.

• Los tipos de eventos adversos padecidos por los pacientes expuestos a dosis superiores a 400 mg hasta 800 mg no fueron diferentes a aquellos de los pacientes a quienes se administró la dosis recomendada de lacosamida.
  
  
• Los eventos reportados después de una ingesta de más de 800 mg son mareo, náusea, crisis (crisis generalizadas tónico-clónicas, condición epiléptica). Trastornos de la conducción cardiaca, también se han observado shock y coma. Se han reportado muertes en pacientes después de una ingesta de una sobredosis aguda única de varios gramos de lacosamida.

Manejo de la sobredosis
No existe ningún antídoto específico para la sobredosis de lacosamida. El tratamiento para la sobredosis de lacosamida debe incluir medidas generales de soporte y puede incluir hemodiálisis de ser necesario.

Caja con frasco ámpula con 20 mL.

No use Vimpat^® después de la fecha de caducidad que está impresa en la caja de cartón y en el frasco ámpula.

Si no se administra todo el producto, deseche el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado.
Consérvese a no más de 25°C.
Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y no deberán exceder de 24 horas entre 2 y 8 °C, a menos que la dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas. No se congele.

No se use en el embarazo, la lactancia, ni en niños menores de 17 años.
No se deje al alcance ni a la vista de los niños.
Su venta requiere receta médica.
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Este medicamento contiene 2.6 mmol (ó 59.8 mg) de sodio por vial. Esto debe ser tomado en consideración para los pacientes con una dieta de sodio controlada.
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Reg. No. 017M2011 SSA IV

Junio 2018

CCDS Lacosamida (c2017-017 + c2018-009) seguridad g2018-200