COVERSAM^®

Perindopril arginina / Amlodipino

Comprimido.

Fórmula:

Cada comprimido contiene:

COVERSAM^® está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial y/o de la enfermedad coronaria estable.

Propiedades Farmacocinéticas:
La tasa y velocidad de absorción de perindopril y amlodipino a partir de COVERSAM^® no son significativamente diferentes, respectivamente, de la tasa y velocidad de absorción de perindopril y amlodipino a partir de las formulaciones de los comprimidos individuales.

Perindopril

Absorción
Por vía oral, el perindopril se absorbe rápidamente y alcanza la concentración máxima en 1 hora. La vida media plasmática del perindopril es de 1 hora.

El perindopril es un profármaco. El 27% de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sanguínea como el metabolito activo, perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril genera cinco metabolitos inactivos. La concentración plasmática máxima de perindoprilato se alcanza a las 3 o 4 horas.

Dado que la ingesta de alimentos disminuye la conversión a perindoprilato, y por tanto la biodisponibilidad, el perindopril arginina debe administrarse en una única dosis diaria por la mañana antes del desayuno.

Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su exposición plasmática.

Distribución
El volumen de distribución es aproximadamente 0.2 l/Kg para el perindoprilato libre. La unión del perindoprilato a proteínas plasmáticas es del 20%, principalmente a la ECA, pero es dependiente de la concentración.

Eliminación
El perindoprilato se elimina en la orina y la vida media efectiva de eliminación de la fracción libre es de aproximadamente 17 horas, alcanzándose el estado estacionario en 4 días.

Pacientes de edad avanzada, Insuficiencia cardica y renal
La eliminación del perindoprilato es más lenta en pacientes de edad avanzada y también en pacientes con insuficiencia cardiaca o renal (Ver Dosis y vía de administración). Por tanto, el seguimiento normal incluirá una monitorización frecuente de la creatinina y el potasio.

Insuficiencia hepática
La eliminación del perindoprilato durante la diálisis es de 70 ml/min.
En el paciente cirrótico, la cinética del perindopril se ve modificada: la eliminación hepática de la molécula precursora disminuye a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye, por tanto no se precisa ningún ajuste de dosis (Ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Amlodipino

Absorción, distribución, unión a proteínas plasmáticas
Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en la sangre a las 6-12 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%.

El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/Kg. En estudios in Vitro se ha demostrado que aproximadamente un 97.5% del amlodipino circulante se une a proteínas plasmáticas.
La biodisponibilidad de amlodipino no se ve afectada por la ingesta de alimentos.

Biotransformación / Eliminación
La vida media plasmática de eliminación final es de unas 35-50 horas, y permite la administración una vez al día. El amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado hasta metabolitos inactivos, eliminándose por la orina hasta el 10% de la molécula original y el 60% de los metabolitos.

Pacientes de edad avanzada
El tiempo para alcanzar las máximas concentraciones plasmáticas de amlodipino es similar en pacientes de edad avanzada y en más jóvenes. El aclaramiento de amlodipino tiende a disminuir con los consiguientes aumentos en el ABC y en la vida media de eliminación en los pacientes de edad avanzada.
El aumento del ABC y la vida media de eliminación en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva fueron los esperados para el grupo de edad de los pacientes estudiados.

Insuficiencia hepática
En relación con la administración de amlodipino, los datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática son muy limitados. En pacientes con insuficiencia hepática el aclaramiento con amlodipino disminuye, por lo que se prolonga su vida media y aumenta el valor del ABC en un 40-60%.

Propiedades Farmacodinámicas:

Grupo Farmacoterapéutico: IECA y bloqueadores de los canales de calcio, código ATC: C09BB04.

Perindopril

Mecanismo de acción
El perindopril es un inhibidor de la enzima que transforma la angiotensina I en angiotensina II (enzima convertidora de la angiotensina, ECA). La enzima convertidora, o cinasa, es una exopeptidasa que facilita la transformación de angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora angiotensina II; y que causa la degradación del vasodilatador bradicinina en un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA determina un descenso de la angiotensina II plasmática que aumenta la actividad plasmática de la renina (por inhibición de la autorregulación negativa de la liberación de renina) y disminuye la secreción de aldosterona. Como la ECA inactiva la bradicinina, su inhibición también aumenta la actividad de los sistemas locales y circulantes de calicreína-cinina (y, en consecuencia la activación del sistema de prostaglandinas). Es posible que este mecanismo contribuya al efecto hipotensor de los IECA y sea responsable, en parte, de algunos de sus efectos adversos (por ejemplo, tos).

El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Los otros metabolitos no muestran inhibición in vitro de la actividad de la ECA.

Eficacia clínica y seguridad

Hipertensión
El perindopril actúa sobre todos los tipos de hipertensión: leve, moderada y severa; se observa un descenso de las presiones arteriales sistólica y diastólica en decúbito supino y en bipedestación.
El perindopril reduce las resistencias vasculares periféricas, con lo que disminuye la presión arterial. En consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo periférico, y no se modifica la frecuencia cardiaca.

El flujo sanguíneo renal aumenta por regla general, mientras que la tasa de filtración glomerular (TFG) no suele modificarse.
La actividad antihipertensiva es máxima entre 4 y 6 horas después de una dosis única y se mantiene durante al menos 24 horas: los efectos a la concentración mínima son alrededor de un 87-100% de los efectos a la concentración máxima.

La presión arterial desciende rápidamente. En pacientes que responden, se alcanza la normalidad en un mes y persiste sin la aparición de taquifilaxia.
La discontinuación del tratamiento no produce un efecto de rebote.
El perindopril reduce la hipertrófia ventricular izquierda.

En el hombre, se han confirmado las propiedades vasodilatadoras de perindopril. Mejora la elasticidad de las arterias de gran tamaño y reduce la relación media/luz de las pequeñas arterias.

Enfermedad coronaria estable:
El estudio EUROPA fue un ensayo clínico multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con una duración de 4 años.

Doce mil doscientos dieciocho (12,218) pacientes con edades superiores a 18 años fueron aleatorizados a 8 mg de perindopril tertbutilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) (n=6,110) o placebo (n=6,108).
La población del ensayo tenía signos de enfermedad arterial coronaria sin manifestaciones clínicas de insuficiencia cardiaca. En total, el 90% de los pacientes tenía antecedentes de infarto de miocardio y/o una revascularización coronaria. La mayoría de los pacientes recibió la medicación del estudio añadida al tratamiento convencional que incluía antiagregantes plaquetarios, hipolipemiantes y beta-bloqueadores.

El criterio principal de eficacia fue una variable combinada compuesta por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y/o paro cardiaco con reanimación exitosa. El tratamiento con 8 mg de perindopril terc-butilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) una vez al día consiguió una reducción absoluta significativa de 1.9% en la variable principal de eficacia (reducción del riesgo relativo del 20%, IC del 95% [9.4 – 28.6] – p < 0.001).

En los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización, se observó una reducción absoluta del 2.2% en la variable principal en comparación con el placebo, que se correspondió con una reducción del riesgo relativo del 22.4% (IC del 95% [12.0 - 31.6] – p<0.001).

Datos de ensayos clínicos del bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) :
Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] y VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) han estudiado el uso de la combinación de un IECA con un antagonista de los receptores de angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado con pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y la evolución renal y/o cardiovascular, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia.
Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros IECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II.
En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los IECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un IECA o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el del placebo.

Amlodipino

Mecanismo de acción
El amlodipino es un inhibidor del flujo de entrada de los iones de calcio, del grupo de las dihidropiridinas (bloqueador de los canales lentos del calcio o antagonista de los iones calcio) que inhibe la entrada transmembranaria de calcio en el músculo liso vascular y cardiaco.

El mecanismo de acción antihipertensivo de amlodipino es debido al efecto directo relajante sobre el músculo liso vascular. El mecanismo exacto por el que el amlodipino reduce la angina de pecho no está completamente clarificado; sin embargo el amlodipino reduce la isquemia total mediante las dos acciones siguientes:

• - EL amlodipino dilata las arteriolas periféricas y por ello, reduce la resistencia periférica total (pos-carga), frente a la que trabaja el corazón. Como la frecuencia cardiaca permanece estable, esta reducción de la carga cardiaca da lugar a una reducción del consumo energético del miocardio, así como de sus necesidades de oxígeno.
• - El mecanismo de acción del amlodipino también implica probablemente la dilatación de las grandes arterias coronarias, así como de las arteriolas coronarias, tanto en las zonas normales, como en las isquémicas. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de las arterias coronarias (angina de Prinzmetal o variante).

Eficacia clínica y seguridad
En los enfermos hipertensos, la administración de una vez al día logra reducciones clínicamente significativas de la presión arterial, tanto en posición supina como en bipedestación, a lo largo de 24 horas.
Debido a su lento inicio de acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de amlodipino.

En pacientes con angina, la administración de amlodipino una vez al día produce un incremento en el tiempo total de ejercicio, tiempo hasta la aparición de la angina y tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST y disminuye tanto la frecuencia de ataques de angina como el consumo de comprimidos de nitroglicerina.

Amlodipino no se ha relacionado con ningún efecto metabólico adverso ni con alteraciones de los lípidos plasmáticos y es adecuado para su administración a enfermos con asma, diabetes y gota.

Enfermedades arteriales coronarias (EAC):
Se ha evaluado la eficacia del amlodipino en la prevención de eventos clínicos en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) de forma independiente, en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 1,997 pacientes: Comparision of Amlodipine vs Enalapril to Limit Ocurrences of Thrombosis (CAMELOT). De estos pacientes, 663 fueron tratados con 5-10 mg de amlodipino, 673 pacientes fueron tratados con 10-20 mg de enalapril y 655 pacientes fueron tratados con placebo, además tratamiento habitual con estatinas, beta bloqueadores, diuréticos y ácido acetilsalicílico, durante 2 años. Los resultados principales de eficacia se presentan en la Tabla 1. Los resultados indican que el tratamiento con amlodipino se asoció a un menor número de hospitalizaciones por angina de pecho y procedimientos de revascularización en pacientes con EAC.

Tabla 1. Incidencia de los resultados clinicamente significativos en el CAMELOT

Abreviaturas: ICC, insuficiencia cardiaca congestiva; IC, intervalo de confianza; IM, infarto de miocardio; AIT, ataque isquémico transitorio.

Insuficiencia cardica:
Estudios hemodinámicos y ensayos clínicos controlados basados en pruebas de esfuerzo, en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases II-IV de la NYHA, han mostrado que amlodipino no produjo deterioro clínico, determinado por la tolerancia de ejercicio, fracción de eyección ventricular izquierda y la sintomatología clínica.
Un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para evaluar pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases III-IV de la NYHA que recibían digoxina, diuréticos e IECA ha demostrado que amlodipino no produjo un incremento del riesgo de mortalidad o de morbilidad y mortalidad combinada en pacientes con insuficiencia cardica.
En un estudio de seguimiento a largo plazo, controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases III y IV de la NYHA sin síntomas clínicos o datos objetivos que sugiriesen una enfermedad isquémica subyacente, a dosis estables de IECA, digitálicos, y diuréticos, amlodipino no afectó la mortalidad cardiovascular total. En esta misma población, el amlodipino se asoció con un aumento de casos de edema pulmonar.

Estudio sobre el tratamiento para prevenir ataques al corazón (ALLHAT):
Un estudio aleatorizado de morbilidad – mortalidad en régimen de doble ciego denominado “Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) se realizó para comparar los efectos de nuevas sustancias: amlodipino 2.5-10 mg/d (antagonista del calcio) o lisinopril 10-40 mg/d (IECA) como tratamientos de primera línea con el del diurético tiazídico, clortalidona 12.5 – 25 mg/d en pacientes con hipertensión arterial leve a moderada.

Se aleatorizaron un total de 33357 pacientes hipertensos de 55 años o mayores y se les realizó un seguimiento durante una media de 4.9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad coronaria, incluyendo: infarto de miocardio previo o ictus > de 6 meses antes de la inclusión en el estudio o documentación de otra enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (un total del 51.5%), diabetes tipo 2 (36.1%), colesterol HDL < 35 mg/dl (11.6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20.9%) y, fumador activo (21.9%).
El criterio principal de valoración fue una variable combinada compuesta por la presencia de enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no mortal. No se observó una diferencia significativa en el criterio principal entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: RR 0.98 (IC del 95% (0.90-1.07) P=0.65). Entre las variables secundarias, la incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de un criterio de valoración cardiovascular combinado) fue significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de clortalidona (10.2% vs 7.7%, RR 1.38, (IC del 95% [1.25-1.52] p<0.001)). Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la mortalidad por todas las causas entre el tratamiento basado en amlodipino y el basado en clortalidona, RR 0.96 (IC del 95% [0.89-1.02] p=0.20).

Relacionadas con perindopril

• - Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).
• - Antecedentes de angioedema, asociados con el tratamiento previo con un IECA.
• - Angioedema hereditario ó idiopático.
• - Segundo y tercer trimestre de embarazo (ver Precauciones generales y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
• - Uso concomitante de COVERSAM^® con medicamentos con aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG [tasa de filtración glomerular] < 60 ml/min/1.73 m²) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y Farmacodinámia).
• - Uso concomitante con sacubitril/valsartán.El tratamiento con COVERSAM^® deberá iniciarse pasadas al menos 36 horas desde la última dosis de sacubitril/valsartán (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).
• - Tratamientos extracorpóreos que implican el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).
• - Estenosis bilateal significativa de la arteria renal o estenosis de la arteria renal del único riñón funcional (ver Precauciones generales).

Relacionadas con amlodipino

• - Hipotensión grave.
• - Hipersensibilidad al principio activo o a los derivados de las dihidropiridinas.
• - Shock, incluyendo shock cardiogénico.
• - Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica del grado alto).
• - Insuficiencia cardiaca hemodinamicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

Relacionadas con COVERSAM^® :
Todas las contraindicaciones asociadas con cada componente individual, tal y como se enlistan anteriormente, debe también aplicarse a la combinación a dosis fijas de COVERSAM^®.

• - Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes.

Todas las advertencias relacionadas con cada componente individual, tal y como se enlistan a continuación, deben también aplicarse a la combinación a dosis fijas de COVERSAM^®.

Relacionadas con perindopril

Advertencias especiales

Hipersensibilidad / Angioedema
Se ha descrito en raras ocasiones angioedema de la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con IECA, incluyendo perindopril (ver Reacciones adversas). Esto puede producirse en cualquier momento del tratamiento. En estos casos, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con COVERSAM^® y se debe establecer una monitorización adecuada hasta asegurar una completa resolución de los síntomas. En aquellos casos en los que la inflamación se limitaba a la cara y los labios, el cuadro clínico desapareció generalmente sin tratamiento, aunque los antihistamínicos fueron útiles para aliviar los síntomas.

El angioedema asociado a un edema laríngeo puede ser mortal. Cuando haya una afectación de la lengua, la glotis o la laringe que pueda provocar una obstrucción de las vías respiratorias, deberá administrarse inmediatamente un tratamiento de urgencia. Este puede incluir la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias. El paciente debe estar bajo estrecha supervisión médica hasta la resolución completa y mantenida de los síntomas.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la toma de IECA pueden tener un mayor riesgo de angioedema mientras reciben un IECA (ver Contraindicaciones).
Se ha descrito raramente angioedema intestinal en pacientes tratados con IECAs. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no hubo angioedema facial previo y los niveles de esterasa C-1 eran normales. El angioedema se diagnosticó mediante diversos procedimientos incluyendo TAC abdominal, ultrasonidos o durante una cirugía y los síntomas revirtieron tras interrumpir el tratamiento con el IECA. El angioedema intestinal deberá incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes tratados con IECAs que presenten dolor abdominal (ver Reacciones adversas).

La combinación de perindopril con sacubitril/valsartán está contraindicada debido al aumento de riesgo de angioedema (ver Contraindicaciones). El tratamiento con sacubitril/valsartán no se debe iniciar hasta 36 horas después de tomar la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitril/valsartán, el tratamiento de perindopril no se debe iniciar hasta 36 horas después de la última dosis de sacubitril/valsartán (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género). El uso concomitante de IECA con inhibidores de la endopeptidasa neutra (EPN) (por ejemplo, racecadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (es decir, hinchazón de las vías respiratorias o lengua, con o sin afectación respiratoria) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Se necesita precaución al iniciar el tratamiento con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya estén tomando un IECA.

Reacciones anafilácticas durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
Raramente, se han notificado reacciones anafilactoides con amenaza vital en pacientes tratados con IECAs durante la aféresis de LDL con sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitaron mediante la suspensión temporal del tratamiento con el IECA antes de cada aféresis.

Reacciones anafilácticas durante desensibilización
Se han comunicado casos de pacientes que experimentaban reacciones anafilactoides mientras recibían IECA durante tratamientos de desensibilización (por ejemplo, veneno de himenópteros). En estos pacientes, estas reacciones se pueden evitar mediante la retirada temporal del IECA, pero reaparecen tras una reexposición inadvertida.

Neutropenia / Agranulocitosis / Trombocitopenia / Anemia
Se ha comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, y anemia en pacientes tratados con IECAs. En pacientes con función renal normal y sin ningunos factores de complicación, raramente se presenta neutropenia. El perindopril debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con colagenosis vascular, terapia inmunosupresora, tratamiento con alopurinol o procainamida, o una combinación de estos factores de complicación, especialmente si hay una alteración renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, de los cuales algunos pocos no respondieron a una terapia antibiótica intensiva. Si se utiliza el perindopril en este tipo de pacientes, se recomienda una monitorización periódica del recuento de glóbulos blancos y se deberá dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre).

Hipertensión renovascular
Existe un riesgo aumentado de hipotensión e insuficiencia renal en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal del único riñón funcional que son tratados con IECA (ver Contraindicaciones). El tratamiento con diuréticos puede ser un factor coadyuvante. La pérdida de función renal puede suceder con soólo cambios menores en la creatinina sérica incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existe evidencia de que el uso concomitante de IECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada con IECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén (ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y Farmacodinamia).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, está sólo se debe llevar a cabo bajo la supervision de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
No se debe utilizar de forma concomitante los IECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Aldosteronismo primario

Generalmente, los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a fármacos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por ello, no se recomienda el uso de este medicamento.

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con un IECA durante el embarazo. Excepto que se considere esencial continuar el tratamiento con los IECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los IECA, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Precauciones de uso

Hipotensión
Los IECA pueden producir una disminución importante de la presión arterial. Raramente se ha observado una hipotensión sintomática en pacientes con hipertensión no complicada y es más probable que suceda en pacientes con hipovolemia debida, por ejemplo, al tratamiento diurético, la dieta sin sal, diálisis, diarrea o vómitos, o bien con una hipertensión grave dependiente de renina (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Reacciones adversas). En pacientes con un riesgo elevado de hipotensión sintomática, se monitorizarán cuidadosamente la presión arterial, la función renal y el potasio sérico durante el tratamiento con COVERSAM^®.

Deben tenerse en cuenta consideraciones similares en los pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en los que una caída pronunciada de la presión arterial pueda producir un infarto de miocardio o un accidente vascular cerebral.
Si se produce una hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina y, si fuera necesario, debe recibir una infusión intravenosa de una solución de 9 mg/ml de cloruro de sodio (0.9%). Una hipotensión transitoria no es una contraindicación para proseguir el tratamiento, que puede reanudarse generalmente sin dificultad, una vez que aumente la presión arterial tras restablecer la volemia.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral / cardiomiopatía hipertrófica
Al igual que los otros IECA, el perindopril debe utilizarse con precaución en pacientes con una estenosis de la válvula mitral y con una obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo, como en el caso de estenosis aórtica o de cardiomiopatía hipertrófica.

Insuficiencia renal
En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) se recomienda un ajuste individual de la dosis con los componentes individuales (ver Dosis y vía de administración).
El seguimiento habitual requiere una monitorización periódica del potasio y de la creatinina para pacientes con insuficiencia renal (ver Reacciones secundarias y adversas).

En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal del único riñón funcional, que han sido tratados con IECA, se ha observado aumento en la uricemia y la creatinina sérica, normalmente reversible tras la discontinuación del tratamiento. Esto es especialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Si también está presente una hipertensión renovascular hay un aumento del riesgo de una hipotensión grave e insuficiencia renal. Algunos pacientes hipertensos sin aparente enfermedad renovascular preexistente han desarrollado aumentos en la uricemia y en la creatinina sérica, normalmente leves y transitorias especialmente cuando el perindopril se ha administrado concomitantemente con un diurético. Esto es más probable que suceda en pacientes con insuficiencia renal preexistente.

Insuficiencia hepática
Rara vez los IECA se han asociado con un síndrome que se inicia con una ictericia colestásica y evoluciona a una necrosis hepática fulminante y (en ocasiones) muerte. No se comprende el mecanismo de este síndrome. Aquellos pacientes que estén tomando IECA y que desarrollen ictericia o un aumento notable de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y ser sometidos a un seguimiento médico apropiado (ver Reacciones secundarias y adversas).

Raza
Los IECA causan un mayor porcentaje de angioedema en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de raza no negra.
Al igual que con otros IECA, el perindopril puede ser menos eficaz en la disminución de la presión arterial en la población de raza negra que en las poblaciones de raza no negra, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Tos
Se ha descrito tos con el uso de los IECAs. Ésta se caracteriza por una tos no productiva, persistente y que desaparece al suspender el tratamiento. La tos inducida por los IECA debe ser considerada como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Intervención quirúrgica/anestesia
En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que inducen hipotensión, COVERSAM^® pueden bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. El tratamiento debe suspenderse un día antes de la intervención quirúrgica. Si tiene lugar una hipotensión y se atribuye a este mecanismo, se puede corregir mediante aumento de la volemia.

Hiperpotasemia
Se ha observado elevación del potasio sérico en algunos pacientes tratados con IECA, incluido perindopril. Los IECA pueden causar hiperpotasemia al inhibir la liberación de aldosterona. El efecto no suele ser significativo en los pacientes con una función renal normal. Los factores de riesgo para desarrollar hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus, acontecimientos concurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno, o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio; o aquellos pacientes tratados con otros medicamentos asociados con aumentos del potasio sérico (por ejemplo, heparina o cotrimoxazol, también denominado trimetoprima/sulfametoxazol) y especialmente antagonistas de la aldosterona o antagonistas de los receptores de angiotensina.. El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, algunas veces mortales. Los diuréticos ahorradores de potasio y los antagonistas de los receptores de angiotensina deben usarse con precaución en los pacientes tratados con IECA, vigilándose el potasio sérico y la función renal. Si se considera necesario el uso concomitante de perindopril y de alguno de los fármacos antes mencionados, deberán utilizarse con precaución y con una monitorización frecuente del potasio sérico (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes diabéticos
Los niveles de glucemia deben ser controlados cuidadosamente en aquellos pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina, durante el primer mes de tratamiento con un IECA. (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Relacionadas con amlodipino

Precauciones de uso
No se ha establecido la seguridad y eficacia de amlodipino en crisis hipertensivas.

Insuficiencia cardiaca
Los pacientes con insuficiencia cardiaca deben ser tratados con precaución.

En un estudio a largo plazo, controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca grave (clases III y IV de la NYHA) la incidencia notificada de edema pulmonar fue mayor en el grupo tratado con amlodipino que en el grupo placebo (ver Farmacocinética y Farmacodinamia). Los antagonistas de los canales del calcio, incluyendo amlodipino, deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares y de mortalidad.

Insuficiencia hepática
La vida media de amlodipino se prolonga y los valores ABC son mayores en pacientes con insuficiencia hepática; no se han establecido recomendaciones para su dosificación. En consecuencia, el tratamiento con amlodipino se debe iniciar con la dosis eficaz más baja del rango y se debe utilizar con precaución, tanto al inicio del tratamiento como cuando se aumente la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática grave se requiere un ajuste lento de la dosis y una monitorización cuidadosa.

Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada, los aumentos de dosis se deben realizar con precaución (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y Farmacodinamia).

Insuficiencia renal
En estos pacientes, el amlodipino puede usarse a dosis normales. Las variaciones de las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de afectación renal. El amlodipino no es dializable.

Relacionados con COVERSAM^®

Todas las advertencias referidas a cada componente, relacionadas anteriormente, deben aplicarse también a la asociación fija de COVERSAM^®.

Precauciones de uso

Excipientes
Debido a la presencia de lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, déficit total de lactasa, o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Interacciones
No esta recomendado el uso concomitante de COVERSAM^® con litio, medicamentos ahorradores de potasio o suplementos de potasio, o dantroleno (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre los efectos de COVERSAM^® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
El amlodipino puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad del paciente para conducir vehículos y utilizar máquinas. Si el paciente presenta mareos, dolor de cabeza, fatiga, abatimiento o náuseas, éstos podrían afectar su capacidad de reacción. Se recomienda precaución especialmente al inicio del tratamiento.

Debido a los efectos de los componentes individuales de esta asociación sobre el embarazo y la lactancia;
COVERSAM^® no está recomendado durante el primer trimestre de embarazo.
COVERSAM^® está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres de embarazo.

COVERSAM^® no está recomendado durante la lactancia. Por tanto se debe tomar una decisión entre abandonar la lactancia o interrumpir el tratamiento con COVERSAM^® teniendo en cuenta la importancia de este tratamiento para la madre.

Embarazo
Relacionado con perindopril.

La evidencia epidemiológica relativa al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a IECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con IECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo.

Cuando se diagnostica un embarazo, debera interrumpirse inmediatamente el tratamiento con IECA y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición al tratamiento con un IECA durante el segundo y tercer trimestre inducen fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Se recomienda una exploración ecográfica de la función renal y del cráneo si se ha producido una exposición a un IECA desde el segundo trimestre de embarazo.
Se debe ejercer una observación estrecha en relación con hipotensión en lactantes cuyas madres hayan tomado IECA (ver Contraindicaciones y Precauciones Generales).

Relacionado con amlodipino
No se ha establecido la seguridad de amlodipino durante el embarazo en la especie humana.
En estudios con animales se observó toxicidad reproductiva a dosis altas (ver Precaución en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).
El uso durante el embarazo está únicamente recomendado si no hay otra alternativa segura y cuando la enfermedad en si misma implica un mayor riesgo para la madre y el feto.

Lactancia:

Relacionado con perindopril
No se recomienda el uso de perindopril durante la lactancia ya que no se dispone de información en relación con su uso durante la misma y son preferibles los tratamientos alternativos que tengan un mejor perfil de seguridad establecido para su uso durante la lactancia, especialmente si el niño es recién nacido o prematuro.

Relacionado con amlodipino
Amlodipino se excreta en la leche materna. La proporción de la dosis materna recibida por el lactante se ha calculado con un rango intercuartil del 3 al 7%, con un máximo del 15%. Se desconoce el efecto de amlodipino en los lactantes.
Se debe decidir si continuar/interrumpir la lactancia o el tratamiento con amlodipino teniendo en cuenta el posible beneficio de la lactancia para el bebé y el posible beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad:

Relacionado con perindopril
Este medicamento no afecta a las funciones de reproducción ni a la fertilidad.

Relacionado con amlodipino
Se han notificado casos de cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio. Los datos clínicos son insuficientes con respecto al posible efecto del amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se encontraron efectos adversos en la fertilidad de los machos (ver Precaución en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

a. Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes notificadas con perindopril y amlodipino administrados de forma separada son: edema, somnolencia, mareos, cefalea (especialmente al iniciar el tratamiento), disgeusia, parestesia, alteración visual (incluída diploidía), acúfenos, vértigo, palpitaciones, rubefacción, hipotensión (y efectos relacionados con hipotensión), disnea, tos, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dispepsia, alteración del tránsito intestinal, diarrea, estreñimiento, prurito, erupción cutánea, exantema, hinchazón de las articulaciones (hinchazón de tobillos), espasmos musculares, fatiga, astenia.

b. Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas han sido observadas durante los estudios clínicos y/o el uso postcomercialización con perindopril o amlodipino administrados de forma separada y según la frecuencia y clasificación por órgano y sistemas MedDRA son:

Muy frecuentes (≥1/10); Frecuentes (≥1/100, <1/10); Poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); Raras (≥1/10000, <1/1000); Muy raras (<1/10000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

*Frecuencia obtenida a partir de los estudios clínicos para los acontecimientos adversos notificados espontáneamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su administración. Ello permite una supervisión continua de la relación riesgo/beneficio del medicamento. Favor de notificar las sospechas de reacciones adversas presentadas a los correos electrónicos farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia.mexico@servier.com (ver Leyendas de protección).

Relacionadas con perindopril
Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado IECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un único agente con efecto sobre el SRAA (ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema
El uso concomitante de IECA con sacubitril/valsartán está contraindicado ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver Contraindicaciones y Precauciones generales ). No deberá iniciarse el tratamiento con sacubitril/valsartán hasta que pasen 36 horas de la toma de la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no deberá iniciarse hasta que pasen 36 horas de la última dosis de sacubitril/valsartán (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).
El uso concomitante de IECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede provocar un aumento en el riesgo de angioedema (ver Precauciones generales).

Medicamentos inductores de hiperpotasemia
Aunque el potasio sérico suele permanecer dentro de los niveles normales, en algunos pacientes tratados con COVERSAM^® puede producirse una hiperpotasemia. Algunos fármacos o clases terapéuticas pueden aumentar la aparición de hiperpotasemia: aliskirén, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), IECA, ARA II, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, agentes inmunosupresores tales como la ciclosporina o el tacrolimus, la trimetoprima y el cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que la trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio como la amilorida. La combinación de estos fármacos aumenta el riesgo de hiperpotasemia. Así pues, no se recomienda la combinación de COVERSAM^® con los medicamentos arriba citados. Si el uso concomitante está indicado, deberán usarse con precaución, vigilando frecuentemente el potasio sérico.

Asociaciones contraindicadas (ver Contraindicaciones):

Aliskirén
En pacientes diabéticos o con insuficiencia renal, riesgo de hiperpotasemia, empeoramiento de la función renal y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Tratamientos extracorpóreos
Los tratamientos extracorpóreos que resultan en el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como la diálisis o la hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y la aféresis de LDL con sulfato de dextrano debido, al aumento del riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver Contraindicaciones). Si se requiere este tratamiento, debe considerarse el uso de un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de medicamento antihipertensivo.

Usos concomitantes desaconsejados

Aliskirén
En pacientes con afecciones distintas de la diabetes o la insuficiencia renal, riesgo de hiperpotasemia, empeoramiento de la función renal y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Tratamiento concomitante con un IECA y un ARA II
En la literatura médica se señala que en los pacientes con aterosclerosis diagnosticada, insuficiencia cardíaca o en aquellos con diabetes y lesiones orgánicas, el tratamiento concomitante con un IECA y un ARA II se asocia con una mayor frecuencia de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y empeoramiento de la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda) en comparación con el tratamiento con un único agente con efecto sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. El bloqueo dual (por ejemplo, asociación de un IECA y un ARA II) debe limitarse a casos individuales y específicos, con una monitorización cuidadosa de la función renal, del nivel de potasio y de la presión arterial.

Estramustina
Riesgo de aumento de las reacciones adversas como edema angioneurótico (angioedema).

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida, etc.), sales de potasio
Hiperpotasemia (potencialmente mortal), especialmente junto con insuficiencia renal (efectos hiperpotasémicos aditivos).
Por tanto, la asociación de perindopril con los medicamentos arriba mencionados no está recomendada (ver Precauciones generales). No obstante, si está indicado el uso concomitante, se deberán utilizar con precaución y con un control frecuente del potasio sérico. Con respecto a la utilización de la espironolactona en la insuficiencia cardiaca, véase a continuación.

Litio
Durante la administración concomitante con los IECA se han notificado aumentos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad (neurotoxicidad grave). No se recomienda el uso asociado de litio con perindopril. Si la asociación resulta necesaria, se recomienda una monitorización cuidadosa de los niveles séricos de litio (ver Precauciones generales).

Uso concomitante que requiere una precauciones especiales

Antidiabéticos (insulina, hipoglucemiantes orales)
Estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de IECA y antidiabéticos (insulina, hipoglucemiantes orales) puede causar un aumento del efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno parece ser más probable que se produzca durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

Diuréticos no ahorradores de potasio
Los pacientes en tratamiento con diuréticos, y especialmente aquellos con hipovolemia y/o pérdida de sales, pueden experimentar una reducción excesiva en la presión arterial tras el inicio del tratamiento con IECA. La posibilidad de efectos hipotensores puede reducirse mediante la discontinuación del diurético, el aumento de la volemia o la toma de sal antes del inicio del tratamiento con dosis bajas y progresivas de perindopril.
En la hipertensión arterial, cuando el tratamiento diurético anterior puede haber causado disminución de la volemia o del contenido de sal, se debe interrumpir el diurético antes de empezar el tratamiento con un IECA (en dicho caso, luego se puede volver a introducir un diurético no ahorrador de potasio) o empezar el tratamiento con el IECA en dosis bajas aumentadas progresivamente.
En la insuficiencia cardica congestiva, se iniciará el tratamiento con el IECA en una dosis muy baja, posiblemente tras reducir la dosis del diurético no ahorrador de potasio concomitante.
En cualquier caso, se deberá vigilar la función renal (niveles de creatinina) en las primeras semanas de tratamiento con IECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona)
Con eplerenona o espironolactona en dosis comprendidas entre 12.5 mg y 50 mg al día y con dosis bajas del IECA:
En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca de clase II-IV (NYHA) con una fracción de eyección < 40%, y anteriormente tratada con un IECA y un diurético de asa, existe un riesgo de hiperpotasemia, potencialmente mortal, sobre todo en caso de no respetar las recomendaciones de prescripción para esta combinación.
Antes de iniciar la combinación, verificar la ausencia de hiperpotasemia y de insuficiencia renal. Se recomienda controlar estrechamente la potasemia y la creatininemia una vez a la semana durante el primer mes de tratamiento y, posteriormente, una vez al mes.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyendo ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/día
Cuando se administran simultáneamente IECA con AINE (es decir, ácido acetilsalicílico con pauta posológica antiinflamatoria, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos), puede producirse una atenuación del efecto antihipertensivo. El uso concomitante de IECA y AINE, puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo un posible fallo renal, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con una función renal deficiente preexistente. La asociación se debe administrar con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar suficientemente hidratados y debe considerarse una monitorización de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y después de forma periódica.

Uso concomitante que debe tenerse en cuenta

Simpaticomiméticos
Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de IECA.

Oro
Raramente se han comunicado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes tratados con oro por vía inyectable (aurotiomalato de sodio) y un IECA incluyendo perindopril.

Relacionados con amlodipino

Uso concomitante desaconsejado
Dantroleno (infusión)
En animales se observan fibrilación ventricular letal y colapso cardiovascular en asociación con hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dantroleno intravenoso. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda evitar la administración conjunta de antagonistas de los canales del calcio, tales como amlodipino, en pacientes susceptibles a hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna.

Uso concomitante que requiere precauciónes especiales

Agentes inductores del CYP3A4
Tras la administración conjunta de inductores conocidos del CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por lo tanto, se debe controlar la presión arterial y considerar el ajuste de la dosis durante y después de la administración concomitante, particularmente con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum).

Agentes inhibidores del CYP3A4
El uso concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del citocromo CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o la claritromicina, el verapamilo o el diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo en la exposición a amlodipino. La traducción clínica de estas variaciones de la pK puede ser más pronunciada en pacientes de edad avanzada. Así, puede requerirse una monitorización clínica y un ajuste de dosis.
Existe un mayor riesgo de hipotensión en pacientes que reciben claritromicina junto con amlodipino. Se recomienda supervisar estrechamente a los pacientes cuando se administra amlodipino de forma conjunta con claritromicina.

Uso concomitante que tenerse en consideración
El efecto hipotensor de amlodipino se adiciona al efecto hipotensor de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas.

Tacrolimus
Existe el riesgo de presentar niveles sanguíneos elevados de tacrolimus cuando este se administra de forma conjunta con amlodipino. Para evitar la toxicidad del tacrolimus, la administración de amlodipino a un paciente tratado con tacrolimus requiere la monitorización de los niveles sanguíneos de tacrolimus y un ajuste de la dosis de tacrolimus cuando proceda.

Inhibidores de mTOR (objetivo mecanicista de la rapamicina)
Los inhibidores de mTOR tales como sirolimus, temsirolimus y everolimus son sustratos de CYP3A.
El amlodipino es un inhibidor débil de CYP3A. Con el uso concomitante de inhibidores de mTOR el amlodipino, puede aumentar la exposicion de los inhibidores de mTOR.

Ciclosporina
No se han realizado estudios de interacción farmacológica con ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otras poblaciones, a excepción de pacientes con trasplante renal, en los que se observaron aumentos variables de la concentración en el valle de actividad de la ciclosporina (media de 0 % - 40 %). Debe considerarse el seguimiento de los niveles de ciclosporina en los pacientes con trasplante renal tratados con amlodipino, procediéndose a reducciones de la dosis de ciclosporina en caso necesario.

Simvastatina
La administración conjunta de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina dio como resultado un aumento del 77% de la exposición a simvastatina en comparación con la administración de simvastatina sola. Limitar la dosis de simvastatina a 20 mg diarios en pacientes en tratamiento con amlodipino.

Otras asociaciones :
En estudios clínicos de interacción, el amlodipino no afectó la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, Warfarina. No se recomienda la administración de amlodipino con toronja o jugo de toronja debido a que puede aumentar su biodisponibilidad en algunos pacientes dando lugar a un aumento de su efecto hipotensor.

Relacionadas con COVERSAM^®

Uso concomitante que requiere precauciones especiales

Baclofeno
Aumento del efecto antihipertensivo. Si es necesario debe monitorizar la presión arterial y adaptación de la dosis del antihipertensivo.

Uso concomitante que debe tenerse en consideración

• Agentes antihipertensivos (como los beta- bloqueadores) y vasodilatadores :
  El uso concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de perindopril y amlodipino. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores, puede producir una mayor reducción de la presión arterial y por tanto debe valorarse con precaución.
• Corticoesteroides, tetracosactida: reducción del efecto antihipertensivo (retención de sales y agua debido a los corticoesteroides).
• Alfa bloqueadores (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): aumento del efecto antihipertensivo y aumento del riesgo de hipotensión ortostática.
• Amifostina: puede potenciar el efecto antihipertensivo de amlodipino.
• Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos: aumento del efecto antihipertensivo y aumento del riesgo de hipotensión ortostática.

*Frecuencia obtenida a partir de los estudios clínicos para los acontecimientos adversos notificados espontáneamente.

Perindopril
En estudios de toxicidad crónica oral (ratas y monos), el órgano diana es el riñón, con una alteración reversible.
No se ha observado mutagenicidad en estudios in vitro o in vivo.
Los estudios toxicológicos de reproducción (ratas, ratones, conejos y monos) no mostraron signos de embriotoxicidad o teratogenicidad. Sin embargo, los IECA, como clase, han mostrado inducir efectos adversos en la fase final del desarrollo fetal, resultando en muerte fetal y efectos congénitos en roedores y conejos: se han observado lesiones renales y un aumento en la mortalidad peri y postnatal. La fertilidad no se vio afectada en machos o hembras de rata.
No se ha observado carcinogenicidad en estudios a largo plazo en ratas y ratones.

Amlodipino

Toxicología reproductiva
Los estudios de toxicidad reproductiva en ratas y ratones han demostrado retraso en el parto, prolongación del tiempo del parto y disminución de la supervivencia de las crías a dosis aproximadamente 50 veces mayores que la dosis máxima recomendada para humanos en base a mg/kg.

Alteraciones de la fertilidad
No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (machos tratados durante 64 días y hembras 14 días antes del apareamiento) con dosis hasta 10 mg/kg /día (8 veces* la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg en base a mg/m²). En otro estudio con ratas en el que ratas macho fueron tratadas con besilato de amlodipino durante 30 días con una dosis comparable a la dosis humana basada en mg/kg, se encontró un descenso en plasma de la hormona folículo-estimulante y la testosterona, así como la disminución de la densidad de esperma y en el número de células espermáticas y de Sertoli.

Carcinogénesis, mutagénesis
Las ratas y los ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, a una concentración calculada para proporcionar los niveles de dosis diaria de 0.5, 1.25 y 2.5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (similar para ratones y el doble* para las ratas de la dosis máxima recomendada en clínica de 10 mg en base a mg/m²) estuvo cerca de la dosis máxima tolerada para los ratones pero no para las ratas.

Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el medicamento ni a nivel genético como cromosómico.

*Basado en un paciente de 50 Kg de peso.

Vía oral.
Un comprimido al día en una toma única, preferentemente por la mañana, antes del desayuno.

La combinación a dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial.

Si se requiere un cambio en la posología, la dosis de COVERSAM^® puede modificarse o se puede considerar un ajuste de dosis individual con una combinación libre.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal y edad avanzada (ver Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).
La eliminación de perindoprilato está disminuida en pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, la práctica médica habitual incluye un control frecuente de la creatinina y del potasio.

COVERSAM^® puede ser administrado en pacientes con Cl_cr ≥ 60 ml/min, y no es adecuado en pacientes con Cl_cr < 60 ml/min. En estos pacientes, se recomienda un ajuste individual de dosis con los componentes individuales.

El amlodipino, a dosis similares, se tolera bien, tanto en pacientes de edad avanzada como en pacientes más jóvenes. Aunque se recomienda un régimen de dosis normal, el aumento de la dosis se debe realizar con precaución en los pacientes de edad avanzada.

Las variaciones de las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de alteración renal. El amlodipino no es dializable.

Insuficiencia hepática (ver Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).
No se han establecido recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada; por lo tanto se debe seleccionar la dosis con precaución y se debe comenzar con el rango inferior de dosis eficaz (ver Precauciones Generales y Farmacocinética y Farmacodinamia). Para encontrar la dosis óptima de inicio y la dosis de mantenimiento en pacientes con insuficiencia hepática, la dosis debe ser ajustada individualmente mediante la combinación libre de amlodipino y perindopril. La farmacocinética del amlodipino no se ha estudiado en pacientes con insuficienia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el tratamiento con amlodipino se debe iniciar con la dosis más baja y el ajuste de dosis se debe hacer lentamente.

Población pediátrica
No se ha establecido la eficacia y seguridad de perindopril y amlodipino, solos o en combinación, por lo que COVERSAM^® no debe utilizarse en niños y adolescentes.

Hipertensión arterial esencial:
Para pacientes con presión arterial que no responden adecuadamente a las mismas dosis de uno de los 2 componentes amlodipino o perindopril, la dosis inicial recomendada es de 5/5mg. El tratamiento puede ajustarse a 10/5 mg o 5/10 mg y después a 10/10 mg en caso de ser necesario.

Enfermedad coronaria estable
En los pacientes que lo requieren la dosis inicial es de 5/5 mg. El tratamiento puede ajustarse a 10/5 mg o 5/10 mg y luego a 10/10 mg después de 2 semanas si la dosis previa más baja es bien tolerada.

No se han notificado casos de sobredosis con COVERSAM^® en humanos.

Para el amlodipino, la experiencia con sobredosis intencionada en humanos es limitada.
Síntomas: los datos disponibles sugieren que una sobredosis severa puede provocar excesiva vasodilatación periférica y, posiblemente, taquicardia refleja. Se ha informado de hipotensión sistémica marcada y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con resultado de muerte.
Tratamiento: la hipotensión clínicamente importante, debida a una sobredosis de amlodipino, requiere medidas de apoyo cardiovascular activas, incluida la monitorización frecuente de las funciones cardiaca y respiratoria, la elevación de las extremidades y el control del volumen circulante y de la excreción de orina.

La administración de vasoconstrictores puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre que su administración no este contraindicada.

La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser de ayuda para revertir los efectos del bloqueo de los canales del calcio.

El lavado gástrico puede ser útil en algunos casos. La administración de carbón activado en voluntarios sanos, inmediatamente después o durante las dos horas siguientes a la ingestión de 10 mg de amlodipino, ha demostrado reducir de forma significativa la absorción de amlodipino.
Como amlodipino se une en una elevada proporción a las proteínas plasmáticas, no es probable que la diálisis aporte beneficio alguno.

Para el perindopril, están disponibles datos limitados de sobredosis en humanos. Los síntomas asociados con una sobredosis por inhibidores de la ECA pueden incluir hipotensión, shock circulatorio, alteraciones de electrolitos, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado para el caso de sobredosis es una infusión intravenosa de una solución salina normal. Si sobreviene una hipotensión, se debe colocar al paciente en decubito supino con las piernas elevadas. Si está disponible, puede valorarse el tratamiento con una infusión de angiotensina II y/o catecolaminas por vía intravenosa. El perindopril puede eliminarse de la circulación sistémica por hemodiálisis (ver Precauciones generales). Está indicado el uso de marcapasos para una bradicardia resistente a tratamiento. Debe monitorizarse de forma continua los signos vitales, electrolitos séricos y la concentración de creatinina.

Caja de cartón con frasco de polipropileno con 14 ó 30 comprimidos de 5mg/5mg, 5mg/10mg, 10mg/5mg ó 10mg/10mg e instructivo anexo.
Puede que no estén comercializadas todas las presentaciones.

Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco. Mantener el frasco dispensador de comprimidos perfectamente cerrado.

No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
No se use en menores de 18 años.
Su venta requiere receta médica.
No se use en el embarazo y la lactancia.
Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia.mexico@servier.com

Hecho en Irlanda por:
Servier (Ireland) Industries Ltd.
Moneylands, Gorey Road, Arklow,
Co. Wicklow, Irlanda.

Para:
Les Laboratoires Servier Industrie
905 route de Saran, Gidy,
45520, Francia.

Representante Legal, distribuido e importado por:
Beckman Laboratories de México, S.A. de C.V.
Dr. Barragán No. 531, Col. Narvarte,
C.P. 03020, Benito Juárez, Ciudad de México, México.

Registro No. 282M2012 SSA IV

Última revisión 08Sep2022