DAIVOBET^® GEL

Calcipotriol / Betametasona

Tratamiento cutáneo de la psoriasis.

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antipsoriásicos. Otros antipsoriásicos de uso tópico, calcipotriol, combinaciones.

El calcipotriol es un análogo de la vitamina D. Los resultados in vitro sugieren que calcipotriol induce la diferenciación e inhibe la proliferación de queratinocitos. Esta es la base propuesta de su efecto en la psoriasis.

Al igual que otros corticoesteroides tópicos, el dipropionato de betametasona tiene propiedades antiinflamatorias, antipruríticas, vasoconstrictoras e inmunosupresoras; sin embargo, no cura la condición subyacente. A través de la oclusión, el efecto puede mejorar debido al incremento de la penetración de la capa córnea. La incidencia de afectos adversos incrementará debido a esto. En general, el mecanismo de la actividad antiinflamatoria de los esteroides tópicos no está claro.

La respuesta suprarrenal de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH por sus siglas en inglés) se determinó midiendo los niveles de cortisol en suero en pacientes con psoriasis en piel cabelluda y zonas distintas a piel cabelluda, utilizando hasta 106 g a la semana combinando Daivobet^® gel y Daivobet^® ungüento. Se observó una disminución de la respuesta al cortisol a los 30 minutos posteriores a la desafío ACTH en 5 de 32 pacientes (15.6%) después de 4 semanas de tratamiento y en 2 de 11 pacientes (18.2%) que continuaron el tratamiento hasta las 8 semanas. En todos los casos, los niveles de cortisol fueron normales a los 60 minutos después del desafío ACTH. No hubo evidencia de cambio en el metabolismo de calcio en estos pacientes. Por consiguiente, en relación con la supresión del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA por sus siglas en inglés), este estudio muestra cierta evidencia de que dosis muy altas de Daivobet^® gel y ungüento pueden tener un ligero efecto en el eje HPA.

La eficacia del uso una vez al día de Daivobet^® gel se investigó en dos estudios clínicos aleatorios, doble ciego con duración de 8 semanas, incluyendo un total de más de 2,900 pacientes con psoriasis en piel cabelluda de al menos gravedad media de acuerdo con la Evaluación Global del Investigador (IGA por sus siglas en inglés) de la gravedad de la enfermedad. Los elementos comparadores fueron dipropionato de betametasona en el vehículo en gel, calcipotriol en el vehículo en gel (en uno de los estudios) el vehículo en gel por sí solo, todos utilizados una vez al día. Los resultados del criterio de respuesta primaria (enfermedad ausente o muy ligera de conformidad con IGA a la semana 8) demostraron que Daivobet^® gel fue, en estadística, significativamente más efectivo que los elementos comparadores. Los resultados para la velocidad de inicio de acción con base en datos similares a la semana 2 también demostraron que Daivobet^® gel es, en estadística, significativamente más efectivo que los elementos comparadores.

1Estadísticamente significativo menos efectivo que Daivobet^® gel (P<0.001)

La eficacia del uso una vez al día de Daivobet^® gel en regiones fuera de la piel cabelluda se investigó en un estudio clínico aleatorio, doble ciego, con duración de 8 semanas, en él se incluyó a 296 pacientes con psoriasis vulgaris de gravedad ligera o moderada de conformidad con IGA. Los elementos comparadores fueron dipropionato de betametasona en el vehículo en gel, calcipotriol en el vehículo en gel, y el vehículo en gel por sí solo, todos utilizados una vez al día. Los criterios de respuesta primaria fueron enfermedad controlada de conformidad con IGA en la semana 4 y en la semana 8. Enfermedad controlada se definió como “enfermedad mínima” o “evidente” en pacientes con enfermedad moderada en el punto inicial o “evidente” en pacientes con enfermedad ligera en el punto inicial. El cambio de porcentaje en la gravedad de psoriasis y en el índice de Área (PASI) desde el punto inicial hasta la semana 4 y a la semana 8 fueron criterios de respuesta secundaria.

1 Estadísticamente significativo menos efectivo que Daivobet^® gel (P<0.001)

1Estadísticamente significativo menos efectivo que Daivobet^® gel (P<0.001)

En otro estudio clínico aleatorio, ciego para el investigador, en el que se incluyó a 312 pacientes con psoriasis en piel cabelluda de gravedad por lo menos moderada de acuerdo con IGA, se investigó el uso de Daivobet^® gel una vez al día comparado con la solución Dovonex^® Scalp dos veces al día durante hasta 8 semanas. Los resultados del criterio de respuesta primaria (enfermedad ausente o muy leve de conformidad con IGA a la semana 8) demostraron que Daivobet^® gel es, en estadística, significativamente más efectivo que la solución Dovonex^® Scalp.

1Estadísticamente significativo menos efectivo que Daivobet^® gel (P<0.001)

En un estudio clínico aleatorio doble ciego, de largo plazo, en el que se incluyó a 873 pacientes con psoriasis en piel cabelluda de gravedad por lo menos moderada (de acuerdo con IGA) se investigó el uso de Daivobet^® gel comparado con calcipotriol en el vehículo en gel. Ambos tratamientos se aplicaron una vez al día, de manera intermitente según fuera necesario, durante hasta 52 semanas. Los eventos adversos posiblemente relacionados con el uso a largo plazo de corticoesteroides en la piel cabelluda fueron identificados por un panel ciego e independiente de dermatólogos. No hubo diferencia en los porcentajes de pacientes que presentaron dichos eventos adversos entre los grupos de tratamiento (2.6% en el grupo de Daivobet^® gel y 3.0% en el grupo de calcipotriol; P=0.73). No se reportaron casos de atrofia en la piel.

Las acciones del dipropionato de betametasona se producen en el interior de la célula, donde se unen a receptores específicos. Una vez unidos al receptor, migran hacia el núcleo y en el ADN originan una respuesta antiinflamatoria, antiproliferativa e inmunosupresora

El Dipropionato de betametasona penetra en la epidermis y forma un depósito, el cual le permite una acción prolongada. Aparentemente pequeñas cantidades alcanzan la dermis y por lo tanto la circulación sanguínea. Una vez en la circulación sanguínea se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas, y es metabolizado tanto a nivel hepático como extrahepático dando como resultado metabolitos inactivos, en su mayoría. A las 72 horas se excretan casi completamente por vía renal.

Población pediátrica

Piel cabelluda

Los efectos en el metabolismo del calcio se investigaron en dos estudios abiertos no controlados de 8 semanas en el que se incluyó un total de 109 adolescentes de entre 12-17 años con psoriasis del piel cabelluda que usaron hasta 69 g por semana de Daivobet^® gel. No se reportaron casos de hipercalcemia ni cambios clínicamente relevantes en el calcio urinario. La respuesta suprarrenal a la provocación con hormona adrenocorticótropa (ACTH, por sus siglas en inglés) se midió en 30 pacientes; un paciente mostró una disminución en respuesta del cortisol a la provocación con ACTH4 semanas después del tratamiento, que era moderado, sin manifestaciones clínicas y reversible.

Piel cabelluda y cuerpo

Se investigaron los efectos sobre el metabolismo del calcio en un estudio abierto no controlado de 8 semanas en 107 adolescentes de 12-17 años con psoriasis en piel cabelluda y corporal que usaron hasta 114.2 g por semana de Daivobet^® gel. No se reportaron casos de hipercalcemia ni cambios clínicamente relevantes en el calcio urinario. La respuesta suprarrenal al desafío de ACTH se midió en 31 pacientes; hubo 5 pacientes que mostraron una disminución en la respuesta de cortisol a la exposición de ACTH, donde 2 de los 5 pacientes mostraron solo disminuciones en el límite. Cuatro de los pacientes mostraron la disminución después de 4 semanas de tratamiento y 2 mostraron la disminución después de 8 semanas, incluido 1 paciente que mostró una disminución en ambos períodos. Estos eventos fueron leves, sin manifestaciones clínicas y reversibles.

Propiedades farmacocinéticas

La exposición sistémica a calcipotriol y dipropionato de betametasona de Daivobet^® gel aplicado de manera tópica es comparable con la de Daivobet^® ungüento en ratas y cerdos enanos. Estudios clínicos con ungüento marcado radiactivamente indican que la absorción sistémica de calcipotriol y betametasona de la formulación de Daivobet^® ungüento es menor al 1% de la dosis (2.5 g) cuando se aplica sobre la piel normal (625 cm2) durante 12 horas. La aplicación en las placas psoriásicas y bajo vendajes oclusivos puede incrementar la absorción de corticoesteroides tópicos. La absorción en la piel dañada es de aproximadamente el 24%.

Después de la exposición sistémica, ambos ingredientes activos – calcipotriol y betametasona – se metabolizan rápidamente de manera extensiva. La unión de proteínas es de aproximadamente el 64%. La vida media de eliminación plasmática después de la aplicación intravenosa es de 5-6 horas. Debido a la formación de un depósito en la piel, la eliminación posterior a la aplicación dérmica sucede en cuestión de días. La betametasona se metaboliza especialmente en el hígado, pero también en los riñones a ésteres glucurónidos y de sulfato. La ruta principal de excreción del calcipotriol es mediante las heces (ratas y cerdos enanos) y, para el dipropionato de betametasona, es mediante la orina (ratas y ratones). En estudios de distribución de tejidos en ratas con calcipotriol y dipropionato de betametasona marcados radiactivamente, mostraron que el mayor nivel de radioactividad se encontraba en hígado y riñones.

El calcipotriol y el dipropionato de betametasona estuvieron por debajo del límite inferior de cuantificación en todas las muestras sanguíneas de 34 pacientes tratados, durante 4 u 8 semanas tanto con Daivobet^® gel como con Daivobet^® ungüento, para la psoriasis extensiva en piel cabelluda y zonas distintas a piel cabelluda. Un metabolito de calcipotriol y un metabolito de dipropionato de betametasona fueron cuantificables en algunos de los pacientes.

Hipersensibilidad a los fármacos o a cualquiera de los excipientes
Daivobet^® gel está contraindicado en psoriasis eritrodérmica, exfoliativa o pustular
Debido al contenido de calcipotriol, Daivobet^® gel está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos de metabolismo de calcio.
Debido al contenido de corticoesteroides, Daivobet^® gel está contraindicado en las siguientes condiciones: lesiones virales (ej. herpes o varicela) de la piel, infecciones fúngicas o bacterianas de la piel, infecciones parasíticas, manifestaciones cutáneas en relación con tuberculosis, dermatitis perioral, piel atrófica, estrías atróficas, fragilidad en las venas de la piel, ictiosis, acné vulgaris, acné rosácea, rosácea, úlceras, heridas.

Efectos en el sistema endocrino
También puede haber reacciones adversas relacionadas con el tratamiento corticosteroide sistémico, como supresión corticosuprarrenal o impacto en el control metabólico de la diabetes mellitus, durante el tratamiento corticoesteroide tópico debido a la absorción sistémica.
Debe evitarse la aplicación bajo vendajes oclusivos debido a que incrementa la absorción sistémica de corticoesteroides.
Debe evitarse la aplicación en grandes áreas de piel dañada o en membranas mucosas o en pliegues de la piel debido a que incrementa la absorción sistémica de corticoesteroides.

En un estudio en pacientes con psoriasis extensa tanto en piel cabelluda como en zonas distintas a piel cabelluda donde utilizan una combinación de dosis altas de Daivobet^® gel (aplicación en piel cabelluda) y dosis altas de Daivobet^® ungüento (aplicación en zonas distintas a piel cabelluda), 5 de 32 pacientes mostraron una disminución al límite en la respuesta de cortisol en el desafío de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) después de 4 semanas de tratamiento.

Efectos en el metabolismo del calcio
Debido al contenido de calcipotriol, puede ocurrir hipercalcemia si se excede la dosis diaria máxima (15 g). El calcio en suero se normaliza cuando se discontinua el tratamiento. El riesgo de hipercalcemia es mínimo cuando se siguen las recomendaciones del calcipotriol.

Reacciones adversas locales
Daivobet^® gel contiene un potente esteroide de grupo III y debe evitarse el tratamiento concurrente con otros esteroides. La piel de la cara y de los genitales es muy sensible a los corticoesteroides. El medicamento no debe emplearse en estas áreas. Se observaron reacciones adversas locales poco frecuentes (tales como irritación ocular o irritación de la piel de la cara) cuando el medicamento se administró de forma accidental o en los ojos o en las conjuntivas. Debe asesorarse al paciente para un correcto uso del medicamento para evitar la aplicación accidental en cara, boca y ojos. Lavarse bien las manos después de cada aplicación para evitar el contacto accidental con estas áreas.

Infecciones concomitantes de la piel
Cuando las lesiones se infectan de manera secundaria, deben ser tratadas con terapia antimicrobioana. Sin embargo, si la infección empeora, debe interrumpirse el tratamiento con corticoesteroides.

Descontinuación del tratamiento
Cuando se trata la psoriasis con corticoesteroides tópicos puede existir un riesgo de psoriasis pustular generalizada o de efectos de rebote cuando se discontinúa el tratamiento. Por tanto, se debe continuar la supervisión médica en el periodo posterior al tratamiento.

Uso a largo plazo
Con el uso a largo plazo existe un riesgo elevado de reacciones adversas causadas por corticoesteroides sistémicas y locales. El tratamiento debe discontinuarse en caso de reacciones adversas relacionadas con el uso de corticoesteroides a largo plazo.

Usos no evaluados
No existe experiencia para el uso de Daivobet^® gel en la psoriasis guttata.

Tratamiento concurrente y exposición a UV
Se ha utilizado Daivobet^® gel para lesiones de psoriasis en piel cabelluda en combinación con Daivobet^® ungüento para lesiones de psoriasis en zonas distintas a piel cabelluda, pero no existen datos acerca de la combinación de Daivobet^® con otros productos anti-psoriasis en la misma área de tratamiento, de otros medicamentos anti-psoriasis administrados de manera sistémica o con fototerapia.

Durante el tratamiento con Daivobet^® gel, se recomienda que los médicos aconsejen a sus pacientes limitar o evitar la exposición excesiva a la luz solar natural o artificial. El calcipotriol tópico debe utilizarse con UVR solo si el médico y el paciente consideran que los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales.

Reacciones adversas a los excipientes
Daivobet^® gel contiene butilhidroxitolueno (E321), el cual puede ocasionar reacciones locales en la piel (ej. dermatitis de contacto), o irritación en los ojos y en las membranas mucosas.

Embarazo
Efectos teratogénicos: Embarazo Categoría C
No existen datos adecuados del uso de Daivobet^® gel en mujeres embarazadas. Estudios en animales con glucocorticoides han demostrado toxicidad reproductiva, pero en gran cantidad de estudios epidemiológicos no han revelado anomalías congénitas en recién nacidos de mujeres tratadas con corticoesteroides durante el embarazo. Cuando se administra vía oral en animales, estudios del calcipotriol no han mostrado efectos teratogénicos, sin embargo toxicidad reproductiva ha sido mostrada. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Por consiguiente, durante el embarazo, Daivobet^® gel debe utilizarse sólo cuando el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Lactancia
La betametasona pasa a la leche materna, pero el riesgo de un efecto adverso en el infante es poco probable con dosis terapéuticas. No existen datos sobre la excreción de calcipotriol en leche materna. Debe tenerse precaución cuando se prescribe Daivobet^® gel a mujeres en etapa de lactancia. Se debe dar la instrucción a la paciente de no utilizar Daivobet^® gel en los senos cuando se encuentra en etapa de lactancia.

Fertilidad
Estudios en ratas con dosis orales de calcipotriol o dipropionato de betametasona no demostraron disfunción en la fertilidad masculina ni en la femenina.

La estimación de la frecuencia de reacciones adversas está basada en un análisis de datos de estudios clínicos incluyendo estudios de seguridad de post-comercialización y reportes espontáneos
La reacción adversa con mayor frecuencia durante el tratamiento es prurito.

Las reacciones adversas son enlistadas por MedDRA System Organ Class, y las reacciones adversas individuales se enlistan comenzando con la reportada con mayor frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enlistan en orden decreciente de gravedad.
Se han utilizado las siguientes terminologías con el fin de clasificar las frecuencias de las reacciones adversas:

*Las infecciones en la piel incluyen infecciones bacterianas, fúngicas y virales que han sido reportadas.
**Varios tipos de reacciones de erupción como erupción eritematosa y erupción pustular que han sido reportados.
***Quemazón en el sitio de aplicación está incluido en dolor en el sitio de aplicación.

Reacciones adversas observadas para el calcipotriol y betametasona, respectivamente.

Calcipotriol
Entre las reacciones adversas se encuentran las reacciones en el área de aplicación, prurito, irritación de la piel, sensación de quemazón y picazón, piel reseca, eritema, sarpullido, dermatitis, eczema, psoriasis agravada, reacciones de fotosensibilidad e hipersensibilidad incluyendo casos muy raros de angioedema y edema facial.
Pueden aparecer efectos sistémicos después del uso tópico con una frecuencia muy rara ocasionando hipercalcemia o hipercalciuria.

Betametasona (como dipropionato)
Pueden ocurrir reacciones locales después del uso tópico, especialmente durante una aplicación prolongada, incluyendo atrofia de la piel, telangiectasia, estrías, foliculitis, hipertricosis, dermatitis perioral, dermatitis alérgica de contacto, despigmentación y milios coloides. Cuando se trata la psoriasis, puede existir un riesgo de psoriasis pustular generalizada.

Las reacciones sistémicas debidas al uso tópico de corticoesteroides son raras en adultos, sin embargo pueden ser graves. Puede ocurrir supresión corticosuprarrenal, cataratas, infecciones, impacto en el control metabólico de la diabetes mellitus e incremento de presión intraocular, especialmente después del tratamiento a largo plazo. Las reacciones sistémicas pueden ocurrir con mayor frecuencia cuando se aplica bajo una oclusión (plástico, pliegues de la piel), cuando se aplica en áreas grandes y durante el tratamiento a largo plazo.

Población pediátrica

No se han observado diferencias clínicamente relevantes entre los perfiles de seguridad en poblaciones de adultos y adolescentes. Un total de 216 sujetos adolescentes fueron tratados en tres estudios clínicos abiertos.

Vea la sección Propiedades Farmacodinámicas para obtener más detalles sobre los estudios.

No se han realizado estudios de interacción.

A este momento se desconocen.

Estudios de corticoesteroides en animales han demostrado toxicidad reproductiva (paladar hendido, malformaciones en el esqueleto). En estudios de toxicidad para la reproducción con administración oral a largo plazo de corticoesteroides en ratas, evidenciaron una gestación prolongada y un parto difícil y prolongado. Además, se observó una reducción en la supervivencia de la camada, en el peso corporal y en la evolución del peso corporal. No hubo deficiencia de fertilidad. La relevancia en humanos es desconocida.
Un estudio de carcinogenicidad dérmica con calcipotriol en ratones no reveló riesgos especiales en humanos.
Estudios de fotocarcinogénesis en ratas sugieren que calcipotriol mejorar en efecto de los rayos UV para inducir tumores en piel.
No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis, fotocarcinogénesis con dipropionato de betametasona

Posología
Daivobet^® gel debe aplicarse en las áreas afectadas una vez al día. El periodo recomendado de tratamiento es de 4 semanas para piel cabelluda y 8 semanas para zonas distintas a piel cabelluda. Si es necesario continuar o volver a comenzar el tratamiento después de este periodo, deberá realizarse después de una revisión médica y bajo supervisión médica periódica.

Todas las áreas afectadas en piel cabelluda pueden tratarse con Daivobet^® gel. Normalmente, una cantidad de entre 1 g y 4 g por día es suficiente para el tratamiento de piel cabelluda (4g corresponden a una cucharadita cafetera).

Al usar medicamentos que contienen calcipotriol con medicamentos, la dosis diaria máxima no debe exceder los 15 g y la dosis semanal máxima no debe excederse de 100 g. El área de superficie corporal tratada con medicamentos que contienen calcipotriol no debe exceder el 30%.

Población pediátrica
Aún no se ha establecido la seguridad y la eficacia de Daivobet^® gel en niños menores de 18 años de edad. Los datos actualmente disponibles en niños de 12 a 17 años se describen en las secciones de Propiedades Farmacodinámicas y Reacciones Secundarias y Adversas.

Poblaciones especiales
Insuficiencia renal y hepática
Aún no se ha evaluado la seguridad y la eficacia de Daivobet^® gel en pacientes con insuficiencia renal severa o con trastornos hepáticos severos.

Método de administración
Vía de administración: Cutánea.

El frasco debe agitarse antes de utilizarlo. Aplicar Daivobet^® gel en el área afectada. No aplicar Daivobet^® gel directamente en la cara ni en los ojos. Lavarse las manos después de utilizar el producto. Con el fin de alcanzar un efecto óptimo, no se recomienda bañarse o lavar el cabello, en caso de aplicación en piel cabelluda, inmediatamente después de la aplicación de Daivobet^® gel. Daivobet^® gel debe permanecer en la piel durante el día o durante la noche.

Un mayor uso de la dosis recomendada puede ocasionar calcio en suero elevado, mismo que debe disminuir cuando se discontinúa el tratamiento. Los síntomas de hipercalcemia incluyen poliuria, estreñimiento, debilidad muscular, confusión y coma
El uso excesivo prolongado de corticoesteroides tópicos puede suprimir las funciones pituitaria-suprarrenales, dando como resultado una insuficiencia suprarrenal secundaria, la cual es, por lo general, irreversible. En tales casos, se indica el tratamiento sintomático.

En caso de toxicidad crónica, debe discontinuarse gradualmente el tratamiento con corticoesteroides.
Se ha reportado que debido al mal uso, un paciente con psoriasis eritrodérmica extensa tratado con 240 g de Daivobet^® ungüento semanalmente (correspondiente a una dosis diaria de aproximadamente 34 g) durante 5 meses (dosis máxima recomendada 15 g al día) desarrolló el Síndrome de Cushing durante el tratamiento y psoriasis pustular después de suspender abruptamente el tratamiento.

Caja de cartón con un frasco aplicador con 15, 30 o 60 g e instructivo anexo.

Consérvese el frasco bien cerrado a no más de 30°C

Su venta requiere receta médica
No se deje al alcance de los niños
No se use durante el embarazo, la lactancia, ni en menores de 18 años
Agitar el frasco antes de usar
Desechar 3 meses después de abrir
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia.latam@leo-pharma.com

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Col. Rancho San Isidro, C.P. 54740, Cuautitlán Izcalli,
México, México.

Reg. No. 116M2012 SSA IV