MYOZYME^®

Alglucosidasa alfa.

Solución.
Inyectable.

La alfa alglucosidasa ácida humana recombinante (rhGAA), se expresa en células de ovario de hámster chino (CHO).

MYOZYME^® (alglucosidasa alfa) está indicada para uso a largo plazo como terapia de reemplazo enzimático para tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Pompe (deficiencia de alfa alglucosidasa ácida).

Farmacocinética

La farmacocinética de alglucosidasa alfa fue evaluada en 15 pacientes en el Estudio pivotal AGLU01602 de edades de 1 mes a 7 meses en el momento de primera infusión y quienes recibieron 20 mg/kg o 40 mg/kg (como infusión de aproximadamente 4 a 6.5 horas) de alglucosidasa alfa cada 2 semanas. La medición de la concentración plasmática de alglucosidasa alfa se basó en ensayos de actividad usando sustrato artificial. La exposición sistémica fue aproximadamente proporcional con dosis entre 20 y 40 mg/kg.

Tras la primera y sexta infusión de alglucosidasa alfa, las concentraciones plasmáticas máximas medias (C_máx) estuvieron entre 178.2 a 263.7 μg/mL para los grupos de 20 mg/kg y 40 mg/kg. La media del área bajo la curva de la concentración plasmática tiempo (AUC_∞) fue de 977.5 a 1,872.5 μg•hr/mL para los grupos de 20 mg/kg y 40 mg/kg. El aclaramiento plasmático medio (CL) fue 21.9 mL/hr/kg y el volumen de distribución en estado estable promedio (Vss) fue 66.2 mL/kg para ambos grupos de dosificación con pequeña variabilidad de 15 y 11% entre sujetos, respectivamente. El tiempo de vida media de eliminación plasmática media (t_1/2) fue 2.75 horas para los 2 grupos de dosificación.

La farmacocinética de alglucosidasa alfa también fue evaluada en 14 pacientes en el Estudio de apoyo AGLU01702 con sujetos de 6 meses a 3.5 años de edad en el momento de la primera infusión. Los pacientes recibieron 20 mg/kg de alglucosidasa alfa en infusión de aproximadamente 4 horas cada 2 semanas. Los parámetros farmacocinéticos fueron similares a los observados para el grupo de 20 mg/kg en el estudio AGLU01602.

La farmacocinética de la alglucosidasa alfa fue evaluada en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 32 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, de 21 a 70 años de edad que recibieron 20 mg/kg de alglucosidasa alfa una semana si y otra no. Los valores de AUC y C_máx fueron similares en las visitas de la semana 0, 12 y 52, lo que indica que la farmacocinética de alglucosidasa alfa no fue dependiente del tiempo. En la semana 52 de administración cada 2 semanas la estimación de AUC (2710 μg•h/mL), C_máx (370 μg•h/mL) y depuración (639 mL/h) fue determinada en estado estable.

Se observó la mayor depuración media (42%) en la semana 52 en 4 de 5 pacientes que dieron prueba positiva para anticuerpos que inhiben la captación celular en la enzima en un ensayo in vitro. La farmacocinética en 4 de estos 5 individuos con el transcurso del tiempo indicó un aumento de depuración con aumento de títulos de IgG. El estatus positivo de anticuerpo inhibitorio se correlacionó con mayores títulos de IgG en pacientes que recibieron alglucosidasa alfa. No existió relación aparente entre inhibición de la captación y eficacia.

Farmacodinamia

La enfermedad de Pompe (conocida también como deficiencia de maltasa ácida, enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II, glucogenosis tipo II) es un trastorno hereditario del metabolismo del glucógeno provocado por la ausencia o deficiencia notable de la enzima lisosomal GAA, causando la acumulación intralisosomal de glucógeno en diversos tejidos, en particular músculo cardíaco y esquelético, conduciendo al desarrollo de cardiomiopatía, debilidad muscular progresiva y afectación del funcionamiento respiratorio.

La alglucosidasa alfa constituye una fuente exógena de GAA. El enlace con receptores de manosa-6-fosfato sobre la superficie celular se ha demostrado ocurre a través de grupos carbohidrato de la molécula GAA, después de lo cual se internaliza y transporta a los lisosomas, donde experimenta escisión proteolítica dando lugar al aumento de actividad enzimática para la escisión de glucógeno.

Estudios clínicos

La eficacia de alglucosidasa alfa ha sido evaluada en 3 estudios clínicos en pacientes que nunca habían recibido TRE (Terapia de Reemplazo Enzimático) al inicio del tratamiento como se detalla a continuación. Además, se realizaron otros estudios diversos y programas de acceso expandido.

El estudio pivotal AGLU01602, fue un estudio clínico, internacional multicéntrico, con control histórico en 18 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio infantil, no ventilados, de 7 meses de edad o menos en la primera infusión. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir 20 mg/kg o 40 mg/kg de alglucosidasa alfa cada 2 semanas, y la duración del tratamiento fue de 52 a 106 semanas. El punto final primario fue la proporción de pacientes vivos y libres de ventilación invasiva a los 18 meses de edad (tiempo hasta el evento). Una cohorte histórica sin tratamiento derivada de un estudio de historia natural retrospectivo (n=62) sirvió como grupo de comparación para evaluación del punto final primario. Se evaluó el estatus cardíaco y el funcionamiento motor como puntos finales secundarios.

El punto final primario de eficacia para el estudio pivotal AGLU01602 fue alcanzado. Al 18 mes, 13 de los 18 pacientes del estudio AGLU01602 continuaban vivos y libres de ventilación invasiva, 3 recibían apoyo con ventilación invasiva y 2 pacientes que no habían alcanzado la edad de 18 meses al final del estudio fueron censurados del análisis, aunque continuaban vivos y libres de ventilación invasiva en ese momento. Los resultados para el punto final primario se detallan en Tabla 1 y Figura 1.

Tabla 1: Supervivencia a 18 meses con libertad de ventilación invasiva en el Estudio AGLU01602 y supervivencia total en el subgrupo de control histórico AGLU01602.

Figura 1: Estimación de Kaplan-Meier de tiempo hasta ventilación invasiva o muerte desde la fecha de nacimiento hasta 18 meses de edad (comparación contra subgrupo de control histórico): AGLU01602.

La línea sólida superior continua indica la estimación por Kaplan-Meier de la proporción de pacientes en el Estudio AGLU01602 vivos y libres de ventilación invasiva en función de la edad. La línea de guiones muestra el IC del 95% para esta estimación, la línea sólida inferior indica la estimación por Kaplan-Meier de proporción de pacientes en el subgrupo de control histórico que continuaban vivos en función de la edad. Las líneas de guiones muestran el IC del 95% para esta estimación. Los círculos indican observaciones censuradas (Pacientes 315 y 318). Tres pacientes no alcanzaron este punto final porque requirieron apoyo ventilatorio invasivo (Paciente 301 a la edad de 15.0 meses [Semana 43], Paciente 319 a la edad de 9.1 meses [Semana 32], y Paciente 317 a la edad de 9.2 meses [Semana 13]).

El asterisco (*) indica que 1 paciente del grupo de control histórico permanecía vivo a los 18 meses de edad; este paciente murió a los 44 meses.

El tratamiento con alglucosidasa alfa aumentó considerablemente la supervivencia en los pacientes como se evaluó a los 18 meses de edad (Tabla 2).

Tabla 2: Tasas de supervivencia hasta 18 meses en los Estudio AGLU01602 y el subgrupo de control histórico AGLU01602.

¹ Censurado se refiere a pacientes que no llegaron a los 18 meses de edad antes de la finalización del estudio, pero continuaban vivos al final del estudio; con fallo se refiere a pacientes que habían muerto a los 18 meses de edad.
² La proporción es el análisis por Kaplan-Meier de tiempo hasta la muerte; se empleó metodología binomial exacta para calcular el IC del 95% en este caso.
³ Un paciente fue excluido de este análisis porque la fecha de la muerte se desconocía.
⁴ La proporción estimada y los IC del 95% se basaron en análisis de Kaplan-Meier en el momento de la muerte.

Los cambios desde la línea basal hasta el mes 12 en el índice de masa ventricular izquierda (LVMI por sus siglas en inglés), fueron medidos por ecocardiografía. Para los 14 pacientes con ecocardiograma basal y a las 52 semanas, en todos se observaron reducciones respecto a valor basal en LVMI (reducción media 118 g/m², rango 45 a 193 g/m²). Trece pacientes (72%) lograron ganancia en la función motora respecto al valor basal como se midió en calificaciones de desempeño motor equivalente por edad en la Escala Motora Infantil Alberta (AIMS por sus siglas en inglés).

Dieciséis de dieciocho pacientes que participaron en el Estudio AGLU01602 fueron inscritos en un estudio de extensión (AGLU02403) hasta por 150 semanas. Un paciente murió y no entró al estudio de extensión. Un segundo paciente continuó el tratamiento bajo un programa de acceso expandido internacional. Al finalizar el estudio, 14 de 16 pacientes (87.5%) continuaban vivos y 9 de 16 pacientes (56.3%) continuaron vivos y libres de apoyo ventilatorio invasivo. Un paciente adicional murió después de finalizado el estudio y otro tras ser retirado del estudio.

Tabla 3: Análisis por modelo de regresión de Cox: estimación del efecto de alglucosidasa alfa sobre supervivencia libre de ventilación invasiva, supervivencia libre de ventilación y supervivencia general en los pacientes de los Estudios AGLU01602/AGLU02403 y grupo de control histórico.

Nota: Los resultados son de un análisis de regresión de riesgo proporcional de Cox que incluye el tratamiento como covariable que varía en el tiempo y también efectúa ajustes para edad de diagnóstico y edad de inicio de síntomas. En los modelos se incluyen datos hasta el final del Estudio AGLU02403 (Junio 12, 2006).

En su última evaluación, 7 pacientes (38.9%) tenían masa ventricular izquierda dentro de límites normales y el LVMI se había reducido al 40%. Hacia el final del estudio de extensión, un total de 11 pacientes (61%) adquirieron nuevas destrezas motoras mientras seguían bajo tratamiento con alglucosidasa alfa, incluyendo el logro de ambulación independiente, evaluado por calificación AIMS y de logros motores. Los 7 pacientes restantes (38.9%) fueron clasificados como sin respuesta motora al final del estudio y tenían destrezas motoras burdas mínimas o no significativas. Tres pacientes tuvieron ganancias motoras significativas en el curso del estudio las cuales no se mantuvieron hasta el final del estudio.

El estudio AGLU01702 fue un estudio clínico internacional, multicéntrico, abierto en 21 pacientes de inicio infantil de 3 meses a 3.5 años de edad en el primer tratamiento. Todos los pacientes recibieron 20 mg/kg de alglucosidasa alfa en semanas alternas hasta por 168 semanas. Cinco de 21 pacientes recibían apoyo con ventilación invasiva al momento de la primera infusión.
El punto final primario fue la proporción de pacientes que continuaban vivos al concluir el tratamiento. Al final del estudio, 15 (71.4%) de 21 pacientes continuaban vivos. Ninguna de las muertes se evaluó como relacionada con el tratamiento con alglucosidasa alfa. El efecto de este tratamiento sobre la supervivencia se evaluó más ampliamente mediante un modelo de riesgo proporcional de Cox para adaptar el tiempo hasta el evento desde el tiempo de diagnóstico de la enfermedad. Los pacientes tratados fueron comparados contra pacientes no tratados en un grupo histórico de referencia adecuado. Los resultados del análisis de Cox (Tabla 4) indican que en este estudio alglucosidasa alfa redujo el riesgo de muerte en 79% (tasa de riesgo 0.209), lo cual también es altamente significativo.

Tabla 4: Resultados de supervivencia para el Estudio AGLU01702 empleando el Modelo de Regresión de Cox.

Dieciséis pacientes continuaban libres de apoyo con ventilación invasiva en el momento de la primera infusión. Al final del estudio, 7 (43.8%) pacientes permanecían libres de ventilación invasiva, 5 pacientes habían muerto y 4 pacientes dependían de ventilación invasiva.

Quince de 21 pacientes (71%) demostraron mejoría en cardiomiopatía medida por reducción en masa de ventrículo izquierdo desde la primera hasta la última evaluación del estudio. Dos pacientes adicionales mantuvieron LVM normal a lo largo del estudio. Trece de 21 pacientes (61.9%) tuvieron ganancia medible en funcionamiento motor determinado por aumento de calificaciones equivalentes a la edad desde la línea basal en la Escala AIMS y/o la Escala Motora de Desarrollo Peabody. Los pacientes restantes (8 de 21, 38.9%) no presentaron ganancia medible en estas evaluaciones motoras.

El estudio AGLU02704 fue un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 90 pacientes (45 varones, 45 mujeres) con enfermedad de Pompe de inicio tardío y edad de 10 a 70 años al inicio del tratamiento. Ninguno de los pacientes había recibido terapia de reemplazo enzimático. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en proporción 2:1 y recibieron 20 mg/kg de alglucosidasa alfa (n=60) o placebo (n=30) en semanas alternas por 78 semanas (18 meses). En la línea basal, todos los pacientes eran ambulatorios (algunos requerían dispositivos de ayuda para caminar), no necesitaban apoyo con ventilación invasiva ni ventilación no invasiva mientras estaban despiertos y sentados en posición erecta y tenían capacidad vital forzada (FVC) entre 30 y 79% de lo predicho en posición sedente. Los pacientes que no podían caminar 40 metros en 6 minutos o no eran capaces de presentar pruebas de funcionamiento pulmonar y muscular adecuadas fueron excluidos del estudio.

Las evaluaciones de resultados de eficacia primaria fueron la distancia caminada (metros) en 6 minutos (Prueba de Caminata de 6 minutos, 6MWT) y FVC % predicho en posición sedente. Transcurridas 78 semanas, los pacientes tratados con alglucosidasa alfa demostraron mejoría en la distancia caminada medida por 6MWT y estabilización del funcionamiento pulmonar medido por FVC % en comparación con los pacientes tratados con placebo. La distancia media caminada estimada en 6 minutos aumentó en 25.13 metros para pacientes tratados con alglucosidasa alfa y se redujo en 2.99 metros en pacientes tratados con placebo, lo que indica efecto estadísticamente significativo del tratamiento con alglucosidasa alfa en comparación con placebo de +28.12 metros (p=0.0347). El % medio estimado predicho para FVC aumentó en 1.20% para pacientes tratados con alglucosidasa alfa y se redujo en 2.20% en pacientes tratados con placebo, para un efecto estadísticamente significativo de tratamiento de 3.40% (p=0.0055). Los resultados se muestran en la Tabla 5 a continuación:

Tabla 5: Cambio respecto a la medición basal: resultados de eficacia en estudio controlado con placebo.

* Las estimaciones se basan en ANCOVA, ajustando por estrato de asignación aleatoria y observación basal

El uso de IIT (inducción de inmunotolerancia) y alglucosidasa alfa fue evaluado en un estudio clínico y en una revisión retrospectiva de los pacientes que no había recibido TRE (terapia de reemplazo enzimático) al inicio del tratamiento y un estudio clínico de pacientes que ya recibían alglucosidasa alfa al momento de iniciación de IIT.

Una revisión retrospectiva de expedientes en el Centro Duke, identificó 21 pacientes con IOPD (enfermedad de Pompe de inicio infantil) CRIM-negativos (pacientes negativos para Material Inmunológico de Reacción Cruzada, de los cuales 19 no recibían TRE al momento de iniciar IIT. De los 21 pacientes, 16 sobrevivieron hasta el final del estudio), con una mediana de tiempo desde el inicio de la TRE hasta la última evaluación de 44.6 meses (rango: 5.7 a 105.47), 5 pacientes murieron por insuficiencia respiratoria y progresión de la enfermedad; ninguno de ellos había recibido TRE al inicio del tratamiento con TRE+IIT. Los pacientes jóvenes diagnosticados y tratados tempranamente y quienes recibieron IIT concomitantemente con el inicio de la TRE tuvieron una tendencia hacia una mejor tasa de supervivencia que los pacientes tratados con un régimen similar a una edad posterior.

Los resultados del estudio abierto en 4 pacientes IOPD CRIM-negativos menores de 6 meses (Estudio AGLU03807) fueron consistentes con lo observado en el estudio retrospectivo de Duke. Dos pacientes murieron durante el estudio. Ninguno de los eventos que llevaron a la muerte fueron considerados por el investigador en relación con la alglucosidasa alfa o el régimen IIT.

El estudio abierto AGLU0307, incluyó a 4 pacientes IOPD CRIM-negativos menores de 3 años de edad al momento de la inscripción al estudio y con varias formas graves de la enfermedad. Todos los pacientes habían sido tratados con TRE durante varios meses y tenían títulos elevados de anticuerpos contra alglucosidasa alfa al ingresar al estudio. Los pacientes recibieron 1 de 2 regímenes IIT diferentes en combinación con alglucosidasa alfa y habían completado al menos 1 ciclo IIT. Los anticuerpos de alglucosidasa alfa mostraron fluctuaciones, pero generalmente disminuyeron o permanecieron estables durante el estudio en comparación con los valores basales.

No se observó una mejoría clínicamente significativa en los resultados de eficacia en los pacientes tratados durante el estudio. Tres de cuatro pacientes fallecieron, influenza (n=1). La muerte por insuficiencia respiratoria debido a la infección por influenza A se consideró posiblemente relacionada con el tratamiento IIT.

Hipersensibilidad severa al fármaco o a los componentes de la fórmula. Durante el embarazo y la lactancia.

Alglucosidasa alfa no debe continuarse en pacientes que experimenten hipersensibilidad que ponga en peligro la vida (reacción anafiláctica) ante la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes, a menos que la re-exposición al fármaco se realice con éxito.

Hipersensibilidad/reacciones anafilácticas

Reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas que ponen en peligro la vida se han observado en pacientes durante la infusión de alglucosidasa alfa, algunas de ellas fueron mediadas por IgE. Un número bajo de pacientes desarrolló choque anafiláctico y/o paro cardíaco durante la infusión de alglucosidasa alfa lo que requirió de medidas de apoyo para preservar la vida. Reacciones incluyendo broncoespasmo, respiración sibilante, paro respiratorio, dificultad respiratoria, apnea, estridor, disnea, reducción de la saturación de oxígeno, paro cardíaco, hipotensión, bradicardia, taquicardia, cianosis, vasoconstricción, rubor, dolor torácico, malestar en el pecho, opresión en la garganta, angioedema, edema faríngeo, edema facial, edema periférico, urticaria y erupción cutánea.
En caso de que ocurran reacciones severas de hipersensibilidad o anafilácticas, se debe considerar la descontinuación inmediata de administración de alglucosidasa alfa, e instituir medidas de tratamiento adecuadas. Por el potencial de reacciones severas a la infusión, es necesario tener a la mano medidas adecuadas de apoyo médico incluyendo equipo para reanimación cardiopulmonar en particular en pacientes con hipertrofia cardíaca y pacientes con funcionamiento respiratorio significativamente comprometido, cuando se administre alglucosidasa alfa.

Debe considerarse el riesgo-beneficio de volver a administrar alglucosidasa alfa después de una reacción anafiláctica o una reacción de hipersensibilidad severa. Algunos pacientes han sido reexaminados y han vuelto a recibir alglucosidasa alfa bajo una estrecha supervisión médica. Se debe tener sumo cuidado, y contar con las medidas de reanimación adecuadas disponibles, si se toma la decisión de volver a administrar el producto.

Reacciones asociadas con la infusión (RAI)

Las reacciones asociadas con la infusión (RAI) ocurrieron en aproximadamente 50% de los pacientes tratados con alglucosidasa alfa en dos estudios clínicos por 52 semanas en población infantil. En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, el 28% de los pacientes del grupo tratado con alglucosidasa alfa experimentaron RAI. Las RAI ocurren en cualquier momento durante, y varias horas después de la infusión de alglucosidasa alfa y es más probable cuando la tasa de infusión es más elevada.

La mayoría de las reacciones fueron evaluadas como leves a moderadas; algunas reacciones fueron severas. Algunos pacientes fueron premedicados con antihistamínicos, antipiréticos y/o corticosteroides. Las RAI pueden ocurrir en pacientes tras premedicación con antipiréticos, antihistamínicos o corticosteroides.

Si ocurren RAI, sin importar el tratamiento previo, debe reducirse la tasa de infusión, detenerla temporalmente y/o administrar antihistamínicos y/o antipiréticos para reducir los síntomas. Si ocurren reacciones severas a la infusión, se debe descontinuar de inmediato la administración de alglucosidasa alfa, instituir medidas médicas adecuadas, incluyendo equipo de reanimación cardiopulmonar. Los pacientes que hayan experimentado RAI deben ser tratados con precaución al administrar alglucosidasa alfa.

Los pacientes con enfermedad de Pompe en estadios avanzados pueden presentar funcionamientos cardíaco y respiratorio comprometidos, lo que puede predisponerlos a mayor riesgo de complicaciones severas por reacción a la infusión. Por lo tanto, esos pacientes deben ser monitoreados de manera cercana al administrarles alglucosidasa alfa.

Los pacientes con enfermedad subyacente aguda en el momento de la infusión con alfa alglucosidasa parecen correr mayor riesgo de RAI. Se debe prestar cuidadosa atención al estado clínico de pacientes antes de administrar alglucosidasa alfa.

Inmunogenicidad

En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes desarrolló anticuerpos IgG a alglucosidasa alfa, en los 3 meses siguientes al tratamiento. Los pacientes de inicio infantil tratados con dosis más altas de alglucosidasa alfa tendieron a desarrollar una respuesta de anticuerpos más robusta y experimentaron más RAI. Se recomienda que los pacientes sean monitoreados para formación de anticuerpos IgG periódicamente. El efecto del desarrollo de anticuerpos sobre la eficacia a largo plazo de la alglucosidasa alfa aún no se entiende a la perfección.

Se ha observado que algunos pacientes, que desarrollan títulos altos y sostenidos de anticuerpos IgG incluyendo pacientes negativos para Material Inmunológico de Reacción Cruzada (CRIM, por sus siglas en inglés) (es decir, pacientes en quienes no se detectó proteína GAA endógena por análisis Western blot y/o predicción en base al genotipo), pueden experimentar eficacia clínica reducida al tratamiento con alglucosidasa alfa. La causa de mala respuesta clínica en algunos de estos pacientes se considera multifactorial (ver sección PRECAUCIONES GENERALES - Inmunomodulación).

Algunos pacientes de inicio infantil e inicio tardío IgG positivos en estudios clínicos evaluados retrospectivamente para la presencia de anticuerpos inhibitorios dieron prueba positiva para inhibición de actividad enzimática y/o captación en ensayos in vitro. Sin embargo, la relevancia clínica de esta inhibición in vitro no es clara.

Un número bajo de pacientes evaluados dio positivo para anticuerpos IgE específicos para alglucosidasa alfa, y algunos de ellos experimentaron reacciones anafilácticas. Las pruebas fueron realizadas típicamente por RAI sugestivo de reacción de hipersensibilidad. Algunos pacientes han sido sometidos exitosamente a re-exposición al fármaco a velocidades más bajas de infusión y/o con dosis iniciales menores y continuaron recibiendo tratamiento con alglucosidasa alfa bajo supervisión clínica.

Reacciones severas de tipo cutáneo y posiblemente reacciones de mediación inmune han sido reportadas con alglucosidasa alfa incluyendo lesiones ulcerativas y necrotizantes de la piel. La biopsia cutánea en un paciente demostró depósitos de anticuerpos anti-rGAA en la lesión. Se observó síndrome nefrótico en algunos pacientes de Pompe tratados con alglucosidasa alfa que tenían títulos altos de anticuerpos IgG (≥102,400). En estos pacientes la biopsia renal fue congruente con depósitos de complejo inmune. Los pacientes mejoraron tras interrumpir el tratamiento. Por lo tanto se recomienda realizar análisis de orina periódico en pacientes con títulos de anticuerpo IgG altos.

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de reacciones sistémicas mediadas por complejo inmune que involucran la piel y otros órganos mientras reciben alglucosidasa alfa. Si ocurren reacciones de mediación inmune se debe considerar descontinuar la administración de alglucosidasa alfa, e instituir tratamiento médico adecuado. Los riesgos y beneficios de re-administrar alglucosidasa alfa tras una reacción de mediación inmune deben tomarse en cuenta. Algunos pacientes han sido sometidos exitosamente a re-exposición al fármaco y continuaron recibiendo alglucosidasa alfa bajo supervisión clínica cercana.

Inmunomodulación

Los datos de inmunogenicidad de los estudios clínicos y de la literatura publicada en pacientes con inicio infantil IOPD CRIM-negativo sugieren que la administración de un régimen de inducción de inmunotolerancia (IIT) administrado a pacientes sin alglucosidasa alfa a los pacientes candidatos (IIT profiláctica) puede ser eficaz para prevenir o reducir el desarrollo del título de anticuerpos elevados y sostenidos (HSAT, por sus siglas en inglés) contra la alglucosidasa alfa. Los resultados de un número pequeño de pacientes previamente tratados con HSAT, con o sin actividad inhibitoria, mostraron un efecto limitado al tratamiento. Se observaron mejores respuestas al tratamiento en pacientes más jóvenes con la enfermedad menos avanzada, que recibieron IIT profiláctica antes del desarrollo de HSAT, lo que sugiere que el inicio temprano de IIT puede dar lugar a mejores resultados clínicos. Es posible que los regímenes de IIT deban adaptarse a las necesidades individuales del paciente (ver sección FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA - Estudios Clínicos).

Los pacientes con enfermedad de Pompe tienen un riesgo incrementado de presentar infecciones del tracto respiratorio debido a los efectos progresivos de la enfermedad sobre los músculos respiratorios. Los pacientes con enfermedad de Pompe tratados con agentes inmunosupresores pueden correr un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves y se recomienda la vigilancia médica. Se han observado infecciones respiratorias fatales o con riesgo para la vida en algunos de estos pacientes.

Arritmia cardíaca y muerte repentina durante anestesia general para colocación de catéter venoso central

Se debe tener precaución al administrar anestesia general para colocación de catéter venoso central o para otros procedimientos quirúrgicos en pacientes de enfermedad de Pompe de inicio infantil con hipertrofia cardíaca.
La arritmia cardíaca, incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular y bradicardia, que dan lugar a paro cardiaco o muerte, que requieren de reanimación cardíaca o de fibrilación han sido asociados al uso de anestesia general en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio infantil con hipertrofia cardíaca.

Insuficiencia cardiorrespiratoria aguda

Se ha observado insuficiencia cardiorrespiratoria aguda que requiere de intubación y apoyo inotrópico tras la infusión con alglucosidasa alfa en algunos pacientes de inicio infantil con hipertrofia cardíaca subyacente, posiblemente asociada con sobrecarga de líquidos durante la administración intravenosa de alglucosidasa alfa. (ver sección DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN).

Pruebas útiles de laboratorio para monitoreo de pacientes

Se sugiere que los pacientes sean monitoreados periódicamente para formación de anticuerpos IgG. Los pacientes en tratamiento que experimenten una reducción de beneficios a pesar del tratamiento continúo con alglucosidasa alfa y en quienes se sospeche que los anticuerpos desempeñan un papel, deben ser evaluados para neutralización de captación o actividad enzimática.

Los pacientes que experimenten RAI que sugieran reacciones de hipersensibilidad también pueden ser probados para anticuerpos IgE a alglucosidasa alfa.

Efectos sobre capacidad para conducir y manejar maquinaria pesada

No se han realizado estudios sobre capacidad para conducir y manejo de maquinaria con alglucosidasa alfa.

Re-exposición al fármaco en pacientes que experimentan anafilaxis

Los riesgos y beneficios de re-administración de alglucosidasa alfa tras una reacción anafiláctica o de hipersensibilidad severa deben tenerse en cuenta. Algunos pacientes han sido sometidos a re-exposición al fármaco y han continuado recibiendo alglucosidasa alfa bajo supervisión clínica cercana. Se deben ejercitar con suma precaución las medidas adecuadas de reanimación disponibles, si se toma la decisión de re-administrar el producto.

Embarazo

La cantidad limitada de datos procedentes de informes posteriores a la comercialización y de reportes de casos publicados con el uso de alglucosidasa alfa en mujeres embarazadas no han identificado un riesgo de aborto espontáneo asociado a MYOZYME^®, ni resultados adversos para la madre o el feto. Se han notificado casos de hernia diafragmática, defecto del tabique auricular y tronco arterioso persistente en la experiencia posterior a la comercialización, sin embargo, se desconoce la relación de MYOZYME^® con estos acontecimientos. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo en la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos.

La continuación del tratamiento de la enfermedad de Pompe durante el embarazo debe ser individualizada para las mujeres embarazadas. La enfermedad de Pompe no tratada puede dar lugar a un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad en las mujeres embarazadas.

Se han realizado estudios reproductivos en ratones y conejos embarazados a dosis hasta de 40 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la dosis recomendada bisemanalmente) y no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad o toxicidad de desarrollo embriofetal debido a alglucosidasa alfa. En un estudio definitivo embriofetal en conejo, se observaron algunos casos de aborto y parto prematuro (incidencia total de 4.3% y 3.2%, respectivamente). No hay estudios con alglucosidasa alfa en mujeres embarazadas.

Lactancia

La alglucosidasa alfa puede excretarse en la leche materna. Sin embargo, no se han identificado riesgos con el uso en el bebé amamantado. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de MYOZYME^® y cualquier efecto adverso potencial por MYOZYME^® en el niño amamantado o por la condición materna subyacente.

Una mujer lactante puede considerar la interrupción de la lactancia, la extracción y el desecho de la leche materna durante la administración de MYOZYME^® y durante las 24 horas siguientes, con el fin de minimizar la exposición al fármaco del bebé amamantado.

Se utiliza la siguiente clasificación de frecuencia CIOMS, cuando corresponda:

Muy frecuente ≥10%; Común ≥1 y <10%; Poco frecuentes ≥0.1 y <1%; Raras ≥0.01 y <0.1%; Muy raras <0.01%; Desconocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Experiencia en inicio infantil

Las reacciones adversas al fármaco (RAF) más comunes fueron reacciones asociadas con la infusión (RAI). Ocurrieron RAI en aproximadamente 50% de los pacientes tratados con alglucosidasa alfa en dos estudios clínicos de pacientes de inicio infantil por 52 semanas. La mayoría de estas reacciones fueron de leves a moderadas. Los RAI reportados en más de 1 paciente en estudios clínicos y en el programa de acceso expandido incluyeron erupción, ruborización, urticaria, pirexia, tos, taquicardia, reducción de la saturación de oxígeno, vómito, taquipnea, agitación, incremento de la presión arterial, cianosis, hipertensión, irritabilidad, palidez, prurito, arcadas, rigores, temblor, hipotensión, broncoespasmo, eritema, edema facial, sensación de calor, cefalea, hiperhidrosis, aumento del lagrimeo, livedo reticularis, náusea, edema periorbital, inquietud y respiración sibilante. Reacciones severas a la infusión reportadas con base en 1 paciente incluyeron pirexia, reducción de saturación de oxígeno, taquicardia, cianosis e hipotensión.

La mayoría de las reacciones relacionadas con la infusión que requirieron de intervención fueron mejoradas disminuyendo la velocidad de la infusión, suspendiéndola temporalmente y/o con administración de antipiréticos, antihistamínicos o esteroides (ver sección PRECAUCIONES GENERALES para detalles sobre el manejo de RAI severas).

Experiencia de inicio tardío

Las reacciones adversas más comunes observadas en un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 90 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío (de 10 a 70 años de edad) fueron reacciones a la infusión. Los pacientes fueron tratados con 20 mg/kg alglucosidasa alfa o placebo (asignados aleatoriamente en proporción 2:1) una vez cada dos semanas por 78 semanas. Ocurrieron reacciones a la infusión en aproximadamente 28% de los pacientes tratados con alglucosidasa alfa en comparación con 23% de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de estas reacciones fueron de leves a moderadas y se resolvieron espontáneamente. Las reacciones a la infusión reportadas en ≥5% de pacientes tratados con alfa alglucosidasa incluyeron cefalea, náusea, mareo, urticaria, erupción, molestia torácica, anafilaxia, vómito, hiperhidrosis, ruborización y aumento de la presión arterial.

Las reacciones adversas graves reportadas en 4 pacientes tratados con alglucosidasa alfa fueron: angioedema, molestia torácica, opresión en la garganta, dolor torácico no cardíaco y taquicardia supraventricular. Las reacciones en 2 de estos pacientes fueron reacciones anafilácticas mediadas por IgE.

Las reacciones adversas al fármaco (RAF) que se reportaron por lo menos en 2 pacientes (3%) tratados con alglucosidasa alfa se reportan en la Tabla 6 a continuación.

Tabla 6: Resumen de eventos adversos que se consideraron relacionados con el tratamiento y ocurrieron por lo menos en 3% de pacientes tratados con alglucosidasa alfa.

Experiencia posterior a la comercialización

Se han reportado reacciones significativas de hipersensibilidad/anafilaxia en pacientes tratados con alglucosidasa alfa. Algunos pacientes experimentaron reacciones anafilácticas que ponen en peligro la vida, incluyendo choque anafiláctico, algunas de las cuales fueron mediadas por IgE. Las reacciones generalmente ocurrieron poco tiempo tras el inicio de la infusión. Los pacientes presentaron la constelación de signos y síntomas principalmente respiratorios, cardiovasculares y de naturaleza edematosa y/o cutánea. Las reacciones incluyeron broncoespasmo, respiración sibilante, paro respiratorio, insuficiencia respiratoria, apnea, estridor, disnea, reducción de saturación de oxígeno, paro cardiaco, hipotensión, bradicardia, taquicardia, cianosis, vasoconstricción, rubor, dolor torácico, molestia torácica, opresión de la garganta, angioedema, edema faríngeo, edema facial, edema periférico, urticaria y erupción.

Estas reacciones se manejaron generalmente con interrupción temporal y/o descontinuación de la infusión y administración de antihistamínicos, corticosteroides, líquidos intravenosos y/u oxígeno en caso clínicamente indicado. En algunos casos de reacción anafiláctica y paro cardíaco, también se administró epinefrina y/o reanimación cardiopulmonar. La mayoría de los pacientes continuaron recibiendo tratamiento con alglucosidasa alfa, algunos bajo supervisión clínica cercana. La detección temprana de signos y síntomas de hipersensibilidad o reacciones anafilácticas pueden ser de ayuda para el manejo eficaz de pacientes y prevenir resultados posiblemente significativos o irreversibles.

Además de las reacciones a la infusión reportadas en estudios clínicos y en el programa de acceso expandido se han reportado las siguientes reacciones a la infusión de fuentes mundiales tras aprobación para comercialización, incluyendo programas clínicos en realización: conjuntivitis, edema periférico/local, dolor abdominal, artralgia, síncope y somnolencia. Otras reacciones adversas al fármaco adicionales incluyeron proteinuria y síndrome nefrótico en pacientes con títulos altos de anticuerpo IgG (≥102,400).

Se han observado en algunos pacientes tratados con alglucosidasa alfa reacciones recurrentes, las cuales consisten en enfermedad similar a la gripe o a la combinación de eventos como fiebre, escalofríos, artralgia, dolor o fatiga, los cuales ocurren posterior a la terminación de las infusiones y que duran unos cuantos días. La mayoría de estos pacientes fueron expuestos de nuevo a la alglucosidasa alfa usando dosis menores y/o pre-medicación con antiinflamatorios y/o corticoesteroides, y han continuado recibiendo el tratamiento bajo una estrecha supervisión clínica.

Se han reportado reacciones severas de tipo cutáneo y posiblemente de mediación inmune con alglucosidasa alfa incluyendo lesiones cutáneas ulcerosas y necrotizantes. La biopsia cutánea en un paciente demostró depósitos de anticuerpos anti-rGAA en la lesión. Se observó síndrome nefrótico en algunos pacientes de Pompe tratados con alglucosidasa alfa que tenían títulos altos de anticuerpo IgG (≥102,400). En estos pacientes la biopsia renal fue consistente con depósitos de complejo inmune. Los pacientes mejoraron tras interrumpir el tratamiento. Por lo tanto se recomienda realizar análisis de orina periódicos entre pacientes con títulos altos de anticuerpo IgG.

Se deben monitorear los pacientes para signos y síntomas de reacciones sistémicas mediadas por complejo inmune incluyendo la piel y otros órganos mientras estén recibiendo alglucosidasa alfa. Si ocurren reacciones de mediación inmune, se debe considerar la descontinuación de administración de alglucosidasa alfa e institución de medidas adecuadas de tratamiento. Los riesgos y beneficios de re-administración de alglucosidasa alfa tras reacción de mediación inmune deben tenerse en cuenta. Algunos pacientes han sido sometidos a re-exposición al fármaco con éxito y continúan recibiendo alglucosidasa alfa bajo supervisión clínica cercana.

Fármaco/fármaco

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con alglucosidasa alfa.

Fármaco/alimentos

Son poco probables las interacciones con alimentos y bebidas.

Incompatibilidades farmacéuticas

En ausencia de estudios de compatibilidad, este producto no debe mezclarse con otros medicamentos.

Ninguna especificación.

Toxicidad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, de toxicidad de dosis única y repetida. No se observaron resultados adversos sobre el desarrollo embriofetal en un estudio en ratones y en conejos, y no se observaron resultados adversos significativos en un estudio sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano en ratones.

Toxicidad con dosis individuales

Se realizaron dos estudios de toxicidad aguda con dosis individuales de alglucosidasa alfa en ratas y perros Beagle con dosis de 1, 10 y 100 mg/kg. En ambos estudios de dosis individuales, la alglucosidasa alfa por lo general fue bien tolerada. No se observaron efectos tóxicos adversos en ratas con dosis de hasta 100 mg/kg de alglucosidasa alfa. En 2 de 6 perros en los que se administró alglucosidasa alfa a 10 mg/kg y en 3 de 6 perros en los que se administró alglucosidasa alfa a 100 mg/kg se observaron temblores 60 minutos después de la dosis. La poca cantidad de animales impide realizar una interpretación importante y, por lo tanto, se esta observación se evaluó a mayor detalle en un estudio de toxicología crónica en monos.

Farmacología preclínica

Se realizaron diferentes estudios farmacodinámicos in vivo con dosis repetidas e individuales para evaluar la eficacia de alglucosidasa alfa. La mayoría de estos estudios farmacodinámicos fue diseñada para evaluar la pérdida de glucógeno desde los tejidos diana, mientras que diferentes estudios evaluaron el tiempo de pérdida y reacumulación de glucógeno después de la administración de alglucosidasa alfa. El contenido de glucógeno tisular se midió por medio de ensayo bioquímico o análisis histomorfométrico. En todos los estudios farmacodinámicos de alglucosidasa alfa se utilizaron ratones knockout a GAA.

En diferentes estudios farmacológicos se demostró que la alglucosidasa alfa administrada por vía intravenosa agotó el glucógeno acumulado desde el músculo cardíaco y esquelético de los ratones knockout a GAA de forma dependiente de la dosis y el tiempo.

Después se realizaron más estudios farmacológicos para evaluar el tiempo de pérdida y reacumulación de glucógeno después de la administración de dosis individuales y repetidas de alglucosidasa alfa. Los resultados de 1 estudio indicaron que después de 4 dosis semanales de 100 mg/kg de alglucosidasa alfa hubo una pérdida de los niveles de glucógeno en el músculo esquelético murino por debajo de los niveles detectados en el día 3 después del tratamiento y se mantuvieron en este nivel hasta el día 21. Después del día 21, los niveles de glucógeno tisular aumentaron subsecuentemente de forma gradual hasta el día 42 después del tratamiento, pero permanecieron por debajo de los niveles medidos al inicio del estudio. Este tiempo de reacumulación sugirió que la dosificación a intervalos de 14 o 21 días coincidió con el punto más bajo de niveles de glucógeno en los músculos cardiaco y esquelético, proporcionando de esta forma una presión de pérdida máxima en el sustrato.

Se realizaron diferentes estudios farmacológicos preclínicos para investigar esta estrategia de dosificación. De acuerdo con los resultados, la dosificación cada 2 semanas fue tan efectiva como la dosificación semanal con la misma dosis.

También se investigó el efecto sobre la progresión de la enfermedad en ratones knockout a GAA. Los resultados demostraron que la pérdida de glucógeno desde el músculo esquelético fue más eficiente en ratones jóvenes en comparación con ratones de edad más avanzada. La distribución tisular de la enzima después de la dosificación también varió con la edad; se detectó aumento de los niveles de alglucosidasa alfa en el corazón y disminución de los niveles de alglucosidasa alfa en el músculo esquelético de ratones de edad más avanzada en comparación con los ratones más jóvenes.

Se realizaron estudios farmacodinámicos comparativos para evaluar la eficacia de alglucosidasa alfa fabricada por Genzyme a escalas de producción de 160 y 2000 litros. Bajo las condiciones de estos estudios, la eficacia de alglucosidasa alfa fabricada a escala de 160 y 2000 litros fue similar a la establecida por la enzima fabricada a escalas de producción menores.

En diferentes estudios farmacológicos con dosis repetidas, se observaron muertes de animales y observaciones clínicas consistentes con la hipersensibilidad. Debido a que muchas de las muertes de los animales ocurrieron en el transcurso de 24 horas después de la administración de alglucosidasa alfa, se considera que la mortalidad de estos animales también fue consistente con una reacción de hipersensibilidad. Con el fin de analizar la naturaleza de la respuesta inmune contra alglucosidasa alfa en los ratones knockout a GAA, se analizaron las muestras de suero y plasma de ratones en los que se administraron 20 mg/kg de alglucosidasa alfa, en 3 u 8 dosis, para determinar los niveles de histamina, complemento total, C3a/C5a, IgG, IgG₁ y los títulos de anticuerpos IgE.

Los resultados fueron consistentes con una respuesta de hipersensibilidad en ratones, lo cual proporcionó evidencia de que posiblemente la hipersensibilidad sea la responsable de las observaciones clínicas y la pérdida de animales observadas en los estudios farmacológicos. No obstante, es importante resaltar que en ocasiones no hubo una relación directa entre la mortalidad de los animales y la hipersensibilidad. Se encontraron algunos ratones knockout a GAA muertos varios días después de la administración de alglucosidasa alfa. Se desconoce la causa de la muerte de estos animales.

Se realizaron dos estudios farmacológicos de seguridad con alglucosidasa alfa. En uno de los estudios se evaluaron los parámetros de seguridad, incluyendo la presión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria y la temperatura corporal rectal después de una administración IV individual de alglucosidasa alfa en perros Beagle. En un segundo estudio, se midieron la presión arterial, la frecuencia cardiaca y ECG en monos Cynomolgus. Los resultados de ambos estudios demostraron que la administración de alglucosidasa alfa como una inyección IV individual en dosis de hasta 100 mg/kg no produjo efectos aparentes sobre los parámetros farmacológicos seleccionados analizados.

Datos de seguridad pre-clínica

Se evaluó la seguridad de alglucosidasa alfa en diferentes especies (ratón, rata, perro, mono) a diferentes niveles de dosis múltiples (1 a 200 mg/kg), y después de administración aguda y crónica. No hubo hallazgos que fueran consistentes entre las especies analizadas. El único hallazgo importante después de una administración individual fue observado en el estudio con perros. Este hallazgo constó de temblores observados con 10 y 100 mg/kg.

Toxicidad por dosis repetida

Se realizaron seis estudios de toxicidad por dosis repetida con alglucosidasa alfa. Se realizó un estudio de toxicidad subcrónica por dosis repetidas en ratas, con dosis de 1, 10 y 100 mg/kg de alglucosidasa alfa, administrada como una inyección IV a la semana, durante 4 semanas. No se observaron hallazgos patológicos importantes. Se observó una respuesta anafiláctica en 2 de 10 animales en los que se administró alglucosidasa alfa con la tercera dosis de 100 mg/kg. A los animales de todos los grupos se les administró 5 mg/kg de difenhidramina después de la tercera y cuarta dosis de alglucosidasa alfa para contrarrestar las respuestas anafilácticas potenciales. Después de la administración de alglucosidasa alfa a 10 y 100 mg/kg y difenhidramina a 5 mg/kg, algunos animales aún presentaron respuestas clínicas, las cuales incluyeron piel enrojecida en las orejas y patas, pupilas dilatadas, comportamiento hiperactivo, extremidades y patas inflamadas y respiración irregular y dificultosa.

En un segundo estudio de toxicidad subcrónica por dosis repetidas en ratas, utilizando 4 dosis semanales de 1, 5, 10 y 50 mg/kg de alglucosidasa alfa, varios animales presentaron signos clínicos pronunciados consistentes con una respuesta de hipersensibilidad después de la tercera dosis de alglucosidasa alfa, a pesar del tratamiento previo con difenhidramina. Se observó la muerte de dos animales hembra en el transcurso de 2 horas después de la administración de la tercera dosis de alglucosidasa alfa (1 del grupo de 10 mg/kg y el otro del grupo de 50 mg/kg). Esta mortalidad también parece estar relacionada con una reacción de hipersensibilidad a la proteína humana administrada. Con base en estos resultados, no fue posible asignar un nivel de efectos adversos no observables (NOAEL por sus siglas en inglés), debido a que los grupos mostraron signos de una reacción de hipersensibilidad después de la administración de alglucosidasa alfa.

De acuerdo con los dos estudios con ratas, se concluyó que esta especie fue en particular sensible a la administración repetida de alglucosidasa alfa; por lo tanto, se realizó un tercer estudio de toxicidad subcrónica por dosis repetidas con ratones C57Bl/6. En este tercer estudio, todos los animales sobrevivieron hasta el sacrificio programado y no se observaron signos clínicos importantes, patología clínica biológicamente relevante o efectos microscópicos. En conclusión, con base en estos resultados, no hubo resultados tóxicos adversos al administrar alglucosidasa alfa IV con cuatro dosis semanales de hasta 100 mg/kg en ratones.
Se realizó un estudio de toxicidad crónica en monos, utilizando dosis de 4, 20 o 100 mg/kg de alglucosidasa alfa administrada como una infusión IV cada dos semanas, durante 26 semanas. No hubo muertes sin programar en el estudio. Las observaciones clínicas, los cambios en el peso corporal, las exploraciones físicas, los hallazgos oftalmológicos y los parámetros de patología clínica no fueron afectados por el tratamiento. No hubo hallazgos histopatológicos directamente atribuibles a alglucosidasa alfa. Tampoco hubo observaciones de actividad parecida a temblor, como las observadas en el estudio de toxicidad con dosis individuales en perros. Todos los monos en los que se administró alglucosidasa alfa presentaron anticuerpos IgG específicos para alfa alglucosidasa circulantes. Los títulos observados de anticuerpos no estuvieron relacionados con la dosis. Un análisis toxicocinético sugirió que la exposición sistémica no estuvo afectada por la presencia de los anticuerpos circulantes. Los niveles de actividad de rhGAA en el hígado se determinaron utilizando un ensayo de actividad de 4-MUG para investigar la posibilidad de acumulación hepática en el tiempo. De acuerdo con los resultados, hubo una respuesta a la dosis con respecto a los niveles de rhGAA recuperados en el hígado. No hubo indicación de saturación con dosificación repetida de hasta 100 mg/kg de alglucosidasa alfa. En el día 14 después de la dosis final en el grupo de 100 mg/kg, los niveles de rhGAA disminuyeron significativamente con respecto a las observadas 24 horas después de la dosis final. Sin embargo, aún era posible detectar niveles por arriba del trasfondo, lo cual sugería que la administración crónica podría dar como resultado la acumulación hepática a lo largo del tiempo.

Debido a la falta de toxicidad observada en monos con dosis de hasta 100 mg/kg de alglucosidasa alfa, se realizó un segundo estudio en el cual los monos recibieron 200 mg/kg de alglucosidasa alfa como una infusión IV cada dos semanas durante 13 semanas. En el día 5 del estudio, un mono hembra murió. Antes de la muerte (día 4), este animal mostró observaciones clínicas que incluyeron postura encorvada, hipoactividad y falta de consumo de alimentos. El análisis patológico indicó que lo más probable era que la causa de la muerte se debiera a una combinación de insuficiencia renal y colapso cardiovascular, lo cual fue causado por septicemia embólica de múltiples órganos, la cual probablemente se originó en los pulmones. Estos hallazgos fueron atribuidos a una infección bacteriana preexistente y no al artículo de prueba. Se asignó un reemplazo para el mono en el grupo 2 antes de la segunda dosis. Después, todos los monos sobrevivieron hasta su sacrificio programado.

No hubo observaciones clínicas, cambios del peso corporal ni hallazgos oftalmológicos relacionados con el tratamiento. Tampoco se observaron efectos relacionados con el artículo de prueba en la patología ni en la histopatología clínica. Todos los monos en los que se administró alglucosidasa alfa presentaron anticuerpos IgG específicos para alglucosidasa alfa circulantes. El análisis toxicocinético sugirió que la exposición sistémica no fue afectada por la presencia de anticuerpos circulantes. Los resultados de los análisis de la actividad de rhGAA en el hígado establecieron que en el día 22 después de la dosis final en el grupo de 200 mg/kg, los niveles de rhGAA disminuyeron significativamente con respecto a los observados 8 días después de la dosis final. No obstante, aún se podían detectar niveles por arriba del trasfondo, lo cual sugería que la administración crónica podría dar como resultado la acumulación hepática a lo largo del tiempo. Sin embargo, se debe señalar que en los dos estudios de toxicidad crónica en monos la acumulación de alglucosidasa alfa en el hígado no estuvo asociada con la patología clínica adversa o histopatología en los animales de recuperación.

Se realizó un estudio de toxicidad crónica para detectar los efectos adversos del tratamiento con alglucosidasa alfa en ratones jóvenes durante 6 meses, incluyendo la evaluación del desarrollo físico y el comportamiento. Se administraron dosis de 10, 20 y 50 mg/kg de alglucosidasa alfa cada dos semanas durante 26 semanas. En total, 1, 0, 2, 5 y 1 ratones murieron o fueron sacrificados anticipadamente en los grupos de administración de 0 (artículo de control/solución salina), 0 (artículo de control/difenhidramina), 10 mg/kg, 20 mg/kg y 50 mg/kg de alglucosidasa alfa/difenhidramina, respectivamente. No se consideró que ninguna de estas muertes estuviera relacionada con alglucosidasa alfa debido a que el número de muertes no fue dependiente a la dosis, ni fue posible determinar un patrón de las muertes o los signos clínicos adversos. Se consideró que ninguna de las observaciones clínicas o durante la necropsia en los ratones hembra y macho estuvo relacionada con la administración de alglucosidasa alfa. No hubo efectos sobre los pesos corporales, la ganancia de peso corporal, los valores de consumo de alimentos absolutos y relativos, la maduración sexual, las pruebas de comportamiento, los pesos de los órganos, los parámetros hematológicos y de química clínica o la histopatología de los grupos de control y de dosificación más alta. Con base en estos datos, el nivel de efectos no observables de alglucosidasa alfa es de 50 mg/kg administrada cada dos semanas, debido a que alglucosidasa alfa no mostró efectos con la dosis más alta analizada.

Carcinogénesis

No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de alglucosidasa alfa.

Mutagénesis

No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico de alglucosidasa alfa.

Alteraciones de la fertilidad y el desarrollo embrionario

Se realizó un estudio para tomar en cuenta el impacto de alglucosidasa alfa sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano hasta la implantación en ratones a dosis de 10, 20 o 40 mg/kg en días alternos administradas un mínimo de 9 semanas a machos y 2 semanas a hembras antes de cohabitación. Las dosis de alglucosidasa alfa hasta de 40 mg/kg no produjeron efecto sobre el apareamiento y la fertilidad cuando se administraron en días alternos a ratones macho y hembra. En el estudio de desarrollo embriofetal en ratones, tras la administración de MYOZYME^® (10-40 mg/kg/día) con coadministración de difenhidramina, se observó un aumento de la incidencia, relacionada con el tratamiento, de casos de abortos y de partos prematuros. Este efecto era parcialmente atribuible a la toxicidad maternal, ya que se observó una reducción significativa en el consumo de alimentos y en el aumento del peso corporal.

Desarrollo embriofetal

Se realizaron estudios prenatales utilizando dosis de 10, 20 o 40 mg/kg de alglucosidasa alfa administrada diariamente en ratonas y conejas embarazadas por medio de inyección IV a partir de los días 6 a 15 de la gestación (ratonas) o en los días 7 a 19 de la gestación (conejas). En el estudio con ratones, no hubo evidencia de toxicidad materna; tampoco hubo evidencia de toxicidad en el desarrollo prenatal con dosis de hasta 40 mg/kg/día en ambos estudios con ratones y conejos. En el estudio prenatal en conejos, se observaron algunos casos de aborto y parto prematuro (un parto prematuro en cada grupo de dosis de 10 y 40 mg/kg y dos abortos en el grupo de la dosis de 40 mg/kg), lo cual dio como resultado una incidencia total de 4.3% y 3.2%, respectivamente. Este efecto se consideró secundario a la toxicidad materna. Cabe resaltar que en el estudio también se observó una disminución importante del consumo de alimento y una ganancia de peso corporal después de la administración de alglucosidasa alfa o difenhidramina. Los niveles de actividad de rhGAA en el hígado de la madre, el feto y en la placenta se determinaron utilizando el ensayo de actividad de 4-MUG para investigar la acumulación tisular, así como la posibilidad de transferencia de rhGAA desde la circulación materna hacia la circulación fetal. Los resultados demostraron que hubo un aumento dependiente de la dosis de la actividad de rhGAA en el hígado de adulto y la placenta, sin un aumento dependiente de la dosis simultánea de la actividad de rhGAA en el hígado fetal

Hubo muy poco rhGAA (por gramo de tejido) en los hígados fetales, lo que sugirió que hubo relativamente poco transporte de rhGAA desde la circulación materna hacia la circulación fetal.

Desarrollo prenatal y postnatal

Se realizó un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratones hembra, utilizando dosis de 10, 20 o 40 mg/kg de alglucosidasa alfa administrada por vía intravenosa cada dos días durante los días 6 a 22 de la gestación supuesta o en el día 20 después del parto. El objetivo de este estudio fue detectar los efectos adversos del tratamiento con alglucosidasa alfa sobre los ratones hembra desde el día de la implantación hasta la lactancia y el destete, durante la gestación, el parto, la lactancia, sobre el comportamiento materno de ratones hembra y el desarrollo de las crías de los ratones hembra tratados.

Los resultados del estudio demostraron que alglucosidasa alfa no tuvo efectos sobre la generación F0 en dosis tan altas como 40 mg/kg/día. El NOAEL de las generaciones F0 y F1 fue de 40 mg/kg/día. Durante la última semana del periodo de lactancia, aumentaron las muertes de las crías del grupo de la dosificación materna de 40 mg/kg/día. Sin embargo, la relación de estas muertes con el tratamiento no es clara, debido a que esta observación no fue dependiente de la dosis o el tiempo, ni se evaluaron otros efectos sobre ninguno de los parámetros, incluyendo las observaciones clínicas o la ganancia de peso corporal en las crías de la generación F1. Tampoco hubo efectos sobre la maduración sexual, el aprendizaje o la memoria o la capacidad de producir otra generación en la generación F1 de los ratones.

FERTILIDAD

La cantidad limitada de datos procedentes de estudios clínicos, informes posteriores a la comercialización y reportes de casos publicados con el uso de alglucosidasa alfa en pacientes masculinos y femeninos no han identificado un riesgo asociado a MYOZYME^® sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo.

Los datos preclínicos no mostraron ningún efecto sobre el apareamiento y la fertilidad (ver sección PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD).

Dosis

El régimen de dosificación recomendado para alglucosidasa alfa es 20 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 2 semanas como infusión intravenosa.

Vía de administración

Intravenosa.

Debe administrarse de manera ascendente. Se recomienda que la infusión se inicie a velocidad inicial de 1 mg/kg/hora y se aumente gradualmente a 2 mg/kg/hora cada 30 minutos si no hay señales de reacciones asociadas con la infusión hasta una velocidad máxima de 7 mg/kg/hora. La tasa de infusión puede hacerse más lenta y/o detenerse temporalmente en caso de reacción durante la infusión.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos
La seguridad y eficacia de alglucosidasa alfa ha sido evaluada en pacientes con edades desde la lactancia hasta la etapa adulta.

Pacientes geriátricos
Estudios clínicos completados hasta la fecha no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o mayores para evaluar la seguridad y eficacia de alglucosidasa alfa en esta población.

Reconstitución, dilución y preparación

Emplee técnica aséptica durante la preparación. No use agujas de filtración durante la preparación.

a. Determine el número de frascos ámpula por reconstituir basándose en el peso individual del paciente y la dosis recomendada de 20 mg/kg.

Peso del paciente (kg) x dosis (mg/kg)= dosis para el paciente (en mg). La dosis para el paciente (en mg) dividida entre 50 mg/frasco ámpula=número de frascos ámpula por reconstituir. Si el número de frascos ámpula incluye una fracción, se redondea al siguiente número entero.

Ejemplo: Peso del paciente (16 kg) x dosis (20 mg/kg)= dosis para el paciente (320 mg). 320 mg entre 50 mg/frasco ámpula=6.4 frascos ámpula; por lo tanto, es necesario reconstituir 7 frascos ámpula.

Retire el número necesario de frascos ámpula de refrigeración y déjelos alcanzar temperatura ambiente antes de reconstituirlos (aproximadamente 30 minutos).

b. Reconstituya cada frasco ámpula inyectando lentamente 10.3 mL de agua estéril inyectable hacia la pared interna de cada frasco ámpula. La concentración en el frasco ámpula es de 5 mg/mL. La dosis total extraíble por frasco ámpula es 50 mg en 10 mL. Evite el impacto fuerte del agua inyectable sobre el polvo y evite la formación de espuma. Para ello, agregue gota a gota lentamente el agua inyectable por el interior del frasco ámpula sin chocar directamente contra la torta liofilizada. Incline y haga girar cada frasco ámpula suavemente. No lo invierta, agite ni le dé vueltas.

c. Realice una inspección visual inmediata de los frascos ámpula reconstituidos para materias de partícula y cambio de coloración. Si en la inspección inmediata observa partículas opacas o si la solución tiene otro color no se use. La solución reconstituida ocasionalmente puede contener algunas partículas de alglucosidasa alfa en forma de tiras blancas delgadas o fibras translúcidas tras la inspección inicial. Esto también puede ocurrir tras dilución para infusión. Se ha demostrado que estas partículas contienen alglucosidasa alfa y pueden aparecer tras el paso de reconstitución inicial y aumentar con el transcurso del tiempo. Los estudios han demostrado que estas partículas se eliminan a través de filtración en línea sin producir efecto detectable sobre la pureza o la concentración.

d. Alglucosidasa alfa debe diluirse en solución de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, inmediatamente tras la reconstitución hasta una concentración final de 0.5 a 4 mg/mL.

e. Retire con lentitud la solución reconstituida de cada frasco ámpula. Evite formación de espuma en la jeringa.

f. Retire el espacio de aire de la bolsa para infusión para minimizar la formación de partículas debido a la sensibilidad de alglucosidasa alfa a las interfases aire-líquido.

g. Agregue la solución reconstituida de alglucosidasa alfa de manera lenta y directa a la solución de cloruro de sodio. No la agregue directamente al espacio de aire que puede quedar en la bolsa de infusión. Evite formación de espuma en la bolsa de infusión.

h. Con suavidad invierta o de masaje a la bolsa de infusión para mezclarla. No la agite. La solución para infusión reconstituida y diluida debe estar protegida de la luz.

La solución diluida debe filtrarse a través de filtro en línea de bajo enlace proteico de 0.2 μm, durante la administración para retirar cualquier partícula visible.

La alglucosidasa alfa no debe infundirse en la misma línea intravenosa con otros productos.

SOBREDOSIS
En los estudios clínicos, los pacientes recibieron dosis hasta de 40 mg/kg de peso corporal. Es más probable que se produzcan RAI con dosis o tasas de infusión más altas que las recomendadas (ver sección PRECAUCIONES GENERALES).

SIGNOS Y SÍNTOMAS
Ver sección PRECAUCIONES GENERALES - Reacciones asociadas con la infusión.

MANEJO
Ver sección PRECAUCIONES GENERALES - Reacciones asociadas con la infusión.

Caja con frasco ámpula con polvo con 50 mg e instructivo anexo.

Consérvese en refrigeración entre 2°C a 8°C.
La solución reconstituida y diluida debe administrarse sin retraso. Si no es posible el uso inmediato, la solución reconstituida y diluida es estable hasta 24 horas a temperatura de 2°C a 8°C. La solución reconstituida y diluida para infusión debe estar protegida de la luz. No se recomienda almacenar la solución reconstituida a temperatura ambiente. No se congele. No agitar.

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use durante el embarazo o lactancia.
Este medicamento deberá ser prescrito por un médico especialista.
No se administre si el cierre ha sido violado.
No se administre si la solución contiene partículas en suspensión o sedimentos o muestra coloración diferente.
Para usarse una sola vez. Si no se administra todo el producto, deseche el sobrante.
Consérvese en refrigeración entre 2°C a 8°C.
Consérvese la caja bien cerrada.
Después de reconstituir, debe diluirse antes de usarse con solución de cloruro de sodio 0.9%. No se congele. No agitar.
MYOZYME^® no debe ser diluido ni mezclado con ningún otro medicamento.
MYOZYME^® no debe considerarse como intercambiable con otras alglucosidasas, debido a que no se han establecido pruebas de bioequivalencia para los medicamentos huérfanos, por lo que implica un riesgo en términos de seguridad y/o eficacia para el paciente.
No deberán mezclarse dos o más medicamentos con el mismo principio activo de diferente fabricante.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Sanofi Pasteur, S.A. de C.V.
Acueducto del Alto Lerma No. 2, Local B,
Zona Industrial Ocoyoacac,
C.P. 52740, Ocoyoacac, México, México.