FABRAZYME^®

Agalsidasa beta.

Solución.

Forma recombinante de la alfa-galactosidasa A humana de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO).
*Para proporcionar una dosis extraíble de 35 mg y 5 mg.

FABRAZYME^® (agalsidasa beta) está indicado para utilizarse en pacientes con enfermedad de Fabry (deficiencia de alfa-galactosidasa A).

Farmacocinética

Características en los pacientes
Los perfiles plasmáticos de FABRAZYME^® fueron estudiados en 15 pacientes adultos con la enfermedad de Fabry, tratados con dosis de 0.3, 1.0 y 3.0 mg/kg. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC_∞) y la depuración no aumentan proporcionalmente con el incremento de la dosis, demostrando que la enzima sigue una farmacocinética no lineal. La vida media terminal fue independiente de la dosis en un rango de 45 a 102 minutos.

La farmacocinética de FABRAZYME^® fue evaluada en 11 pacientes adultos con la enfermedad de Fabry en Europa. Después de una infusión intravenosa de 1 mg/kg durante un periodo que promedió 280 a 300 minutos, el promedio de las concentraciones máximas en plasma (C_máx) estuvieron en un rango entre 2.09 y 3.49 μg/mL. El promedio del ABC_∞ estuvo en el rango entre 372 y 784 μg/mL·min.

El promedio del volumen de distribución (V_z) fue de 0.23 a 0.49 L/kg y la media del volumen de distribución en la fase estacionaria (V_ss) fue de 0.12 a 0.57 L/kg. El promedio de la depuración en plasma estuvo en el rango entre 1.75 y 4.87 mL/min/kg y el promedio de la vida media de eliminación (t_½) estuvo en el rango entre 82.3 y 119 minutos.

La farmacocinética de FABRAZYME^® también fue evaluada en 13 pacientes con la enfermedad de Fabry en Japón. Los resultados de estas evaluaciones mostraron que la farmacocinética de FABRAZYME^® es comparable en pacientes caucásicos y japoneses con la enfermedad de Fabry.

En un estudio Fase 2, en 15 pacientes pediátricos con la enfermedad de Fabry (en rango de edad de 8 a 16 años y con peso corporal entre 27.1 y 64.9 kg), quienes fueron dosificados con 1.0 mg/kg cada 14 días, la farmacocinética de FABRAZYME^® no fue dependiente del peso. Después de la administración de una dosis única, la depuración basal fue de 77 mL/min, con un volumen de distribución en la fase estacionaria (V_ss) de 2.6 L; la vida media fue de 55 minutos. Después de la seroconversión de IgG, la depuración disminuyó a 35 mL/min, el V_ss se incrementó a 5.4 L y la vida media aumentó a 240 minutos. El efecto neto de estos cambios después de la seroconversión de IgG fue un incremento en la exposición de 2 a 3 veces en base a la ABC_∞ y la C_máx. Como resultado, las concentraciones de FABRAZYME^® fueron aproximadamente 5 veces más altas después de la seroconversión de IgG, sin ningún impacto detectable sobre la eficacia (depuración de GL-3). La variabilidad entre individuos fue moderada: 37% en la depuración y 26% en la V_ss.

En un estudio Fase 3b, 30 pacientes pediátricos, de 5 a 18 años de edad con datos farmacocinéticos disponibles fueron tratados con agalsidasa beta, 0.5 mg/kg cada 2 semanas y 1.0 mg/kg cada 4 semanas (ambas fueron inferiores a la dosis recomendada de 1.0 mg/kg cada 2 semanas). La media de CL fue de 4.6 y 2.3 mL/min/kg, la media de V_ss fue de 0.27 y 0.22 L/kg y el tiempo de vida media de eliminación fue de 88 y 107 minutos respectivamente. Después de la seroconversión de IgG, no hubo ningún cambio aparente en CL, mientras que en V_ss fue de 1.8 a 2.2 veces mayor, con el efecto neto siendo una pequeña disminución en C_máx (hasta 34%) y ningún cambio en el ABC.

Farmacodinamia

La Enfermedad de Fabry se caracteriza por deficiencia de α-galactosidasa A, una hidrolasa lisosomal que cataliza la hidrólisis de los glicoesfingolípidos, en particular la globotriaosilceramida (GL-3), hacia la galactosa terminal y dihexósido de ceramida. La disminución o ausencia de actividad de la α-galactosidasa A resulta en la acumulación de GL-3 en muchos tipos de células, incluyendo células endoteliales y parenquimatosas.

La justificación para terapia de remplazo de la enzima es restablecer la actividad enzimática suficiente para hidrolizar el sustrato acumulado. Después de la infusión intravenosa, FABRAZYME^® es rápidamente removido de la circulación y captado por las células parenquimatosas y endoteliales vasculares para formar lisosomas, posiblemente receptores de manosa-6-fosfato, manosa y asialoglicoproteína.

Estudios clínicos
Además de la seguridad, la eficacia de FABRAZYME^® ha sido evaluada en nueve estudios clínicos (Fase 1/2, Extensión de Fase 1/2, Doble ciego de Fase 3, Extensión de Fase 3, Fase 2 en Japón, doble ciego Fase 4, Extensión de Fase 4, Pediátrico de Fase 2 y estudios pediátricos Fase 3b), que involucraron a un total de 215 pacientes únicos.

La eficacia de FABRAZYME^® fue evaluada en un estudio de determinación de dosis realizado en 15 pacientes, para evaluar cinco esquemas de dosificación: 0.3, 1.0 o 3.0 mg/kg cada dos semanas y 1.0 o 3.0 mg/kg cada dos días. La administración de FABRAZYME^® logró una rápida y marcada reducción en el GL-3 plasmático y tisular, observado bioquímica e histológicamente por microscopía de luz y electrónica, en dosis de 0.3, 1.0 y 3.0 mg/kg. Los pacientes reportaron disminución del dolor, aumento de la capacidad para sudar y mejoría de la calidad de vida. La dosis de 1.0 mg/kg cada dos semanas demostró el perfil más favorable de seguridad y eficacia. Al final de este estudio de determinación de dosis. Catorce pacientes que participaron en el estudio de determinación de dosis participaron en un estudio de extensión de diseño abierto, para recibir FABRAZYME^® en dosis de 1.0 mg/kg cada 2 semanas.

La eficacia de FABRAZYME^® fue adicionalmente evaluada en un estudio de Fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que participaron 58 pacientes con enfermedad de Fabry (56 hombres y 2 mujeres). Los pacientes recibieron ya fuese 1.0 mg/kg de FABRAZYME^® o placebo cada 2 semanas durante cinco meses (20 semanas). El punto final primario de eficacia fue la depuración de inclusiones de GL-3 en las células endoteliales de los capilares intersticiales renales. Se alcanzó una calificación de cero (normal o cercana a lo normal) en la inclusión de GL-3, en 20 de 29 pacientes (69%) tratados con FABRAZYME^®, en comparación con 0 de los 29 pacientes tratados con placebo (p<0.001). Se observaron reducciones similares en el GL-3 en el endotelio de los capilares del corazón y piel (Tabla 1).

La totalidad de los 58 pacientes en el estudio aleatorizado de Fase 3, participaron en el estudio de Extensión abierto de Fase 3 de FABRAZYME^®, para recibir dosis de 1.0 mg/kg cada dos semanas, el cual continuó durante 54 meses adicionales. Al final de los 6 meses de tratamiento abierto, la mayoría de los pacientes alcanzó una calificación de cero en la inclusión de GL-3 en el endotelio de los capilares intersticiales renales (Tabla 1). GL-3 disminuyó a lo normal o casi normal en las células mesangiales, el endotelio glomerular, las células intersticiales y el endotelio no capilar. La deposición de GL-3 se mantuvo presente en células del músculo liso vascular, el epitelio y podocitos tubulares, aunque con disminución en diversos grados. Hacia los 54 meses se alcanzó una calificación de cero en el endotelio capilar, células mesangiales, el endotelio glomerular, el endotelio no capilar y los túbulos contorneados distales (epitelio tubular) de todos los pacientes probados.

Tabla 1: Reducción de las inclusiones de GL-3 a niveles normales o casi normales (calificación de cero) en el endotelio capilar de los riñones, corazón y piel.

* Se reportan los resultados en los que las biopsias están disponibles
** Las biopsias obtenidas a los 54 meses fueron opcionales en el estudio AGAL-005-99

La función renal medida por la tasa de filtración glomerular calculada y la creatinina sérica permanecieron estables y normales en la mayoría de los pacientes a los 54 meses. Sin embargo, el efecto del tratamiento con FABRAZYME^® sobre la función renal fue limitada en algunos pacientes con insuficiencia renal avanzada. El promedio de los niveles plasmáticos de GL-3 mostró una rápida disminución y retorno a niveles normales (es decir, ≤7.03 μg/mL) dentro de los siguientes 6 meses (es decir, el primer punto de tiempo probado) de tratamiento con FABRAZYME^®. De manera importante, el promedio de los niveles de GL-3 en plasma permanecieron normales hasta el mes 54.

También se evaluó la eficacia de FABRAZYME^® en un estudio abierto de Fase 2 en 13 pacientes japoneses quienes fueron tratados con 1 mg/kg de FABRAZYME^® cada dos semanas, durante 20 semanas. Los resultados del estudio de fase 2 en Japón fueron similares a los del estudio doble ciego de Fase 3.

La eficacia clínica de FABRAZYME^® fue evaluada en un estudio aleatorizado (2:1), doble ciego, de Fase 4, controlado con placebo, realizado en 82 pacientes con enfermedad de Fabry (72 hombres y 10 mujeres). Los pacientes recibieron ya fuese 1.0 mg/kg de FABRAZYME^® o placebo cada dos semanas hasta por un máximo de 35 meses. El punto final primario de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta la aparición de una progresión importante en los parámetros compuestos de evolución, integrados por la función renal, cardiaca y cerebrovascular y/o fallecimiento, y fueron evaluados con la prueba de rangos en bloques para comparar a los grupos de tratamiento de FABRAZYME^® y placebo. De entre los 82 pacientes reclutados, 13 pacientes (42%) en el grupo placebo y 14 pacientes (27%) en el grupo de FABRAZYME^®, cumplieron con el punto final clínico predefinido (progresión de los síntomas clínicos). Para corregir cualquier desbalance en la proteinuria basal entre los grupos de FABRAZYME^® y placebo, se realizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox, teniendo como covariable en el modelo, a la proteinuria basal. Este análisis demostró una reducción del riesgo del 53% en la población con intención de tratar (ITT por sus siglas en inglés) (Relación de Riesgo 0.47, IC 95%: 0.21, 1.03, p=0.0577) (refiérase a la Figura 1). En la población por protocolo (PP) (n=74), FABRAZYME^® demostró una reducción del 61% en el riesgo (Relación de Riesgo 0.39; IC 95%: 0.16, 0.93, p=0.0341).

Figura 1: Probabilidad predicha ajustada a la relación de proteinuria con el punto final primario: población con intención de tratar.

Los resultados de este estudio demostraron que la terapia con FABRAZYME^® administrada en dosis de 1 mg/kg, retrasa la progresión clínica de la enfermedad de Fabry manifestada por la evolución renal, cardiaca y cerebrovascular. Un total de 67 pacientes que participaron en el estudio doble ciego de Fase 4, participaron en el estudio de extensión abierto de FABRAZYME^®, para recibir 1.0 mg/kg cada dos semanas durante 18 meses adicionales. Aun cuando se demostró beneficio en los pacientes con diferentes grados de severidad de la enfermedad, el beneficio más evidente fue observado en los pacientes que tenían enfermedad renal menos severa en el registro basal.

La eficacia de FABRAZYME^® fue evaluada en un estudio multicéntrico abierto, multinacional, no controlado de Fase 2, realizado en 16 pacientes pediátricos con la enfermedad de Fabry (14 hombres, 2 mujeres) que tenían edades de 8 a 16 años al momento de recibir el primer tratamiento. Todos los pacientes recibieron FABRAZYME^® en dosis de 1 mg/kg cada 2 semanas hasta por 48 semanas. En el registro basal, la totalidad de los 14 hombres tenían niveles elevados de GL-3 en plasma (es decir, >7.03 μg/mL), mientras que las dos pacientes mujeres tenían niveles normales de GL-3 en plasma. Doce de los 14 pacientes hombres y ninguna paciente mujer, tenían inclusiones moderadas o severas de GL-3 observadas en el endotelio capilar de las biopsias de piel en el registro basal. En la semana 24 y 48 de tratamiento, todos los hombres tenían niveles de GL-3 en plasma dentro del rango normal. Los 12 pacientes hombres con inclusiones de GL-3 en el endotelio capilar en el registro basal, recibieron calificación de las inclusiones de cero a las semanas 24 y 48 de tratamiento. Los niveles de GL-3 en plasma de las dos pacientes mujeres, permanecieron normales durante todo el estudio.

En un estudio pediátrico de Fase 3b abierto de 5 años, se aleatorizó a 31 pacientes masculinos de 5 a 18 años de edad antes del inicio de los síntomas clínicos que involucran órganos principales y se trató con agalsidasa beta, 0.5 mg/kg cada 2 semanas o 1.0 mg/kg cada 4 semanas (ambas son inferiores a la dosis recomendada de 1.0 mg/kg cada 2 semanas). Los resultados de eficacia fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. Las puntuaciones superficiales del endotelio capilar GL-3 se redujeron o se mantuvieron en cero durante el tratamiento en 19/27 pacientes que completaron el estudio sin un aumento de la dosis. Se obtuvieron biopsias renales iniciales y de 5 años en un subconjunto de 6 pacientes: en total, las puntuaciones de GL-3 del endotelio capilar renal se redujeron a cero, pero se observaron efectos altamente variables en el GL-3 podocitario, con una reducción en 3 pacientes. Diez pacientes cumplieron con los criterios de aumento de dosis del protocolo, dos tuvieron un aumento de la dosis a la dosis recomendada de 1.0 mg/kg cada 2 semanas. Para la dosis recomendada en pacientes de 8 a 18 años de edad (ver sección DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN).

Hipersensibilidad a la agalsidasa beta o a los componentes de la fórmula, durante ù el embarazo y lactancia.

Al igual que con cualquier producto proteico administrado intravenosamente, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos a la proteína y es posible que se presenten reacciones mediadas por la inmunidad. La mayoría de los pacientes desarrollan anticuerpos IgG hacia FABRAZYME^®. Los pacientes con anticuerpos a r-hαGAL tienen un mayor riesgo de presentar reacciones asociadas a la infusión (ver sección REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS).

Los pacientes tratados con FABRAZYME^® pueden desarrollar reacciones asociadas a la infusión, la mayoría de las cuales son de intensidad leve a moderada. Si se presenta una reacción relacionada a la infusión durante la administración de FABRAZYME^®, el disminuir la velocidad de la infusión, suspenderla y/o la administración de antipiréticos, antihistamínicos, y/o esteroides, puede disminuir los síntomas. Si se presentan reacciones alérgicas o anafilácticas severas, se debe suspender inmediatamente la administración de FABRAZYME^® y se deberán proporcionar los estándares médicos actuales para el tratamiento de emergencia. Deberán tomarse en consideración los riesgos y beneficios de administrar nuevamente FABRAZYME^® después de una reacción anafilactoide o de hipersensibilidad severa.

Los pacientes que han tenido una prueba cutánea positiva o que han resultado positivos para anticuerpos IgE hacia r-hαGAL han sido retados nuevamente en forma exitosa con FABRAZYME^®. La administración de un nuevo reto inicial deberá ser con una dosis baja y una tasa de infusión más baja [½ de la dosis terapéutica (0.5 mg/Kg) a 1/25 la velocidad estándar inicial recomendada (0.01 mg/min)]. Una vez que un paciente tolera la infusión, la dosis se puede incrementar hasta alcanzar la dosis terapéutica de 1 mg/kg y la velocidad de la infusión se puede incrementar titulando lentamente hacia arriba, según sea tolerado.

Pruebas de laboratorio útiles para el monitoreo de los pacientes
Se sugiere que los pacientes sean monitoreados periódicamente en busca de la formación de anticuerpos IgG.

Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria pesada
No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir o de utilizar maquinaria pesada con el uso de FABRAZYME^®.

Embarazo
Se han realizado estudios de reproducción en las ratas, en dosis de hasta 10 mg/kg/día en el estudio de fertilidad y con dosis de 30 mg/kg/día en el estudio de desarrollo embrio-fetal. Esos estudios no revelaron ninguna evidencia de alteraciones en la fertilidad o daño al feto debido a FABRAZYME^®.

Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados realizados en mujeres embarazadas. Debido a que no siempre los estudios de reproducción en animales son predictivos de la respuesta en los humanos, este fármaco deberá utilizarse durante el embarazo, únicamente si es estrictamente necesario, valorando el riesgo-beneficio.

No se han realizado estudios de toxicidad perinatal.

Lactancia
No se sabe si FABRAZYME^® se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos son secretados en la leche humana, se debe tener precaución cuando FABRAZYME^® se administre a mujeres que están amamantando.

Reacciones adversas producidas por el fármaco en los estudios clínicos
La Tabla 2 presenta la incidencia de las reacciones adversas producidas por el medicamento, relacionadas a FABRAZYME^®, en un total de 168 pacientes tratados con FABRAZYME^® en el estudio de Fase 1/2 de Extensión, en los Estudios de Fase 3 Doble Ciego/de Extensión, con diseño abierto, los Estudios de Fase 4 Doble Ciego/de Extensión con diseño Abierto y los Estudios de Fase 2 en Pediatría, para un mínimo de una infusión hasta un máximo de 5 años.

Los términos de eventos adversos se enlistan en la Clasificación de Órganos y Sistemas del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA) así como la frecuencia. La mayoría de los eventos adversos relacionados al producto fueron evaluados como de intensidad leve o moderada.

Tabla 2: Incidencia de las reacciones adversas producidas por el tratamiento con FABRAZYME^® en el Estudio de Fase 1/2 de Extensión, Estudio de Fase 3 Doble Ciego, Estudio de Fase 3 de Extensión, Estudio de Fase 4 Doble Ciego, Estudio de Fase 4 de Extensión y Estudios de Fase 2 en Pediatría.

^a Para propósitos de esta tabla; >1% se define como los eventos que se presentaron en 2 o más pacientes.

La Tabla 3 presenta la incidencia de las reacciones adversas relacionadas a FABRAZYME^®, en un total de 181 pacientes únicos tratados con FABRAZYME^® en el estudio de Fase 2 de Japón, el Estudio de Fase 1/2, de Extensión, los estudios de Fase 3 Doble Ciego/de Extensión Abierta, los Estudios de Fase 4 Doble Ciego/de Extensión Abierta y el Estudio de Fase 2 en Pediatría para un mínimo de una infusión hasta un máximo de 5 años. Los términos de eventos adversos se enlistan en la Clasificación de órganos y Sistemas de MedDRA y la frecuencia. La mayoría de esos eventos adversos relacionados al producto fueron evaluados como de intensidad leve o moderada.

Tabla 3: Incidencia de las reacciones adversas producidas por el tratamiento de FABRAZYME^® en el Estudio de Fase 2 de Japón, Estudio de Fase 1/2 de Extensión, Estudio de Fase 3 Doble Ciego, Estudio de Fase 3 de extensión, Estudio de Fase 4 Doble Ciego, Estudio de Fase 4 de Extensión y Estudios de Fase 2 en Pediatría.

^a Para propósitos de esta tabla; >1% se define como los eventos que se presentaron en 2 o más pacientes.

La presencia de somnolencia se puede atribuir al pretratamiento con antihistamínicos especificados en el estudio clínico.

El perfil de seguridad del tratamiento con FABRAZYME^® en los pacientes pediátricos fue consistente con el observado en los adultos.

El perfil de seguridad del tratamiento con FABRAZYME^® en pacientes pediátricos de 8 años de edad y mayores en un ensayo de Fase 2 fue consistente con lo visto en adultos. La información limitada de un ensayo de Fase 3b, sugiere que el perfil de seguridad del tratamiento con FABRAZYME^® en pacientes de 5 a 7 años de edad, tratados con 0.5 mg/kg cada dos semanas o 1.0 mg/kg cada 4 semanas es similar al de los pacientes de 8 años de edad y mayores tratados con 1.0 mg/kg cada 2 semanas.

Las reacciones asociadas con la infusión (RAIs) (definidas como los eventos adversos relacionados al producto que se presentan en el mismo día de la infusión) fueron los eventos adversos reportados con mayor frecuencia en los estudios de Fase 1/2 de Extensión, Doble Ciego de Fase 3, de Fase 3 de Extensión, Doble Ciego de Fase 4, de Fase 4 de Extensión, y Estudios de Fase 2 en Pediatría. Estas reacciones adversas asociadas con la infusión incluyeron escalofríos, fiebre (pirexia/incremento en la temperatura corporal/hipertermia), sensación de cambio en la temperatura (sensación de frío, sensación de calor), náusea, vómito, hipertensión (incremento en la presión arterial), enrojecimiento (bochornos), parestesia (sensación de ardor), fatiga (letargo/malestar/astenia), dolor (dolor en las extremidades), cefalea, prurito (prurito generalizado), dolor torácico (malestar en el tórax), urticaria, disnea (disnea exacerbada), mareos, palidez, somnolencia y taquicardia.

En forma similar al combinar los datos de seguridad del Estudio de Fase 2 de Japón con los datos del estudio de Fase 1/2 de Extensión, el Estudio de Doble Ciego Fase 3, el Estudio de Fase 3 de extensión, el Estudio Doble Ciego de Fase 4, el Estudio de Fase 4 de Extensión y el Estudio de Fase 2 en Pediatría, las reacciones asociadas a la infusión fueron los eventos adversos reportados con mayor frecuencia, relacionados al producto. Estas reacciones adversas asociadas con la infusión incluyeron escalofríos, fiebre, (pirexia/incremento en la temperatura corporal/hipertermia), sensación de cambio en la temperatura (sensación de frío, sensación de calor), hipertensión (incremento en la presión sanguínea), náusea, vómito, enrojecimiento (bochornos), parestesia (sensación de ardor), fatiga (letargo/malestar/astenia), dolor (dolor en las extremidades), cefalea, dolor torácico (malestar en el tórax), prurito (prurito generalizado), urticaria, disnea (disnea exacerbada), mareos, somnolencia y taquicardia.

En la mayoría de los pacientes, los eventos adversos asociados con las infusiones de FABRAZYME^® han sido manejadas exitosamente utilizando prácticas médicas estándar, tales como una reducción en la velocidad de la infusión y/o la premedicación con, o administración adicional de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antipiréticos, antihistamínicos y/o corticoesteroides.

Los datos disponibles actualmente demuestran que el número total de pacientes tratados con FABRAZYME^® que experimentaron algún evento adverso relacionado con el medicamento el mismo día de la administración de la infusión, ha disminuido con el tiempo.

La mayoría de las reacciones adversas asociadas a la infusión se piensa que están asociadas a la formación de anticuerpos IgG y/o activación del complemento. La mayoría de los pacientes desarrollaron anticuerpos de IgG anti r-hαGAL, lo cual no es inesperado (ver sección PRECAUCIONES GENERALES). El tiempo promedio hacia la seroconversión estuvo dentro de los 3 meses de la administración de la primera infusión con FABRAZYME^®. La mayoría de los pacientes seropositivos en los estudios clínicos mostraron cifras consistentemente bajas o cifras que disminuyeron con el tiempo: bajos respondedores (el valor de la cifra más elevada fue de ≤800), tolerantes (anticuerpos no detectables por radioimmunoprecipitación [RIP]), o con una tendencia decreciente (en base a una reducción de ≥4-veces en la cifra a partir de la medición del pico hasta la última medición). No hubo evidencia de que la seroconversión de IgG tuviera algún impacto sobre la eficacia de FABRAZYME^®.

Reacciones adversas producidas por el fármaco, posteriores a la comercialización
Durante el periodo posterior a la comercialización, el perfil de reacciones adversas generalmente fue similar al observado durante los estudios clínicos. Las reacciones adversas observadas durante el periodo posterior a la comercialización incluyeron: sensación de calor y frío, malestar, dolor musculoesquelético, edema, rinitis, rinorrea y disminución en la saturación de oxígeno/hipoxia. Se observó una reacción en el sitio de la infusión que no fue inesperada dada la vía de administración. Un paciente reportó un evento de vasculitis leucocitoclástica. Se notificó un caso de glomerulonefritis membranosa.

Un pequeño número de pacientes han experimentado reacciones anafilactoides, las cuales en algunos casos fueron consideradas como eventos que ponen en riesgo la vida. Los signos y síntomas de las posibles reacciones anafilactoides incluyen eventos de angioedema localizado, urticaria generalizada, broncoespasmo e hipotensión (ver sección PRECAUCIONES GENERALES).

Fármaco-fármaco
No se han realizado estudios formales de interacción fármaco/fármaco. No se han realizado estudios de metabolismo in vitro.

Fármaco-alimentos
No existen probabilidades de que se presenten interacciones con los alimentos y las bebidas. No se han realizado estudios formales de interacción fármaco/alimentos.

Incompatibilidades farmacéuticas
En ausencia de los estudios de compatibilidad, FABRAZYME^® no se debe mezclar con otros medicamentos en la misma infusión. Con cloroquina, amiodarona, benoquina o gentamicina puede inhibirse la actividad intracelular de la alfa-galactosidasa.

No se especifica ninguna.

Carcinogénesis
No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de FABRAZYME^®.

Mutagénesis
No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico de FABRAZYME^®.

Alteraciones de la fertilidad
No se han realizado estudios para evaluar el potencial efecto de FABRAZYME^® sobre la fertilidad en humanos.

Los datos clínicos no revelaron riesgos especiales para los humanos, con base en los estudios de seguridad, farmacología, toxicidad de dosis única, toxicidad de dosis repetidas y toxicidad reproductiva, que incluyeron la evaluación tanto de la fertilidad como del desarrollo embrio-fetal. No se espera potencial genotóxico ni carcinogénico.

Dosis
La dosis recomendada de FABRAZYME^® es de 1.0 mg/kg de peso corporal, administrada por medio de infusión cada 2 semanas como una infusión IV.

Vía de administración
Infusión intravenosa.

En los estudios clínicos, la tasa de infusión IV inicial fue administrada a una velocidad no mayor de 0.25 mg/min o 15 mg/h. La velocidad de la infusión se puede disminuir en el caso de que se presenten reacciones asociadas a la infusión. Después de establecer la tolerancia por el paciente, la velocidad de la infusión se puede incrementar gradualmente con las infusiones subsecuentes, según sean toleradas.

En general, la seguridad y la eficacia del tratamiento con FABRAZYME^®, administrado en dosis de 1.0 mg/kg cada 2 semanas a niños con edades entre 8 y 16 años, es consistente con la observada en los adultos.

No se ha evaluado la seguridad y la eficacia de FABRAZYME^® a esta dosis en pacientes menores de 8 años de edad.

No se ha evaluado la seguridad y la eficacia de FABRAZYME^® en pacientes mayores de 65 años de edad.

No es necesario realizar cambios en la dosis para los pacientes con insuficiencia renal. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática.

Reconstitución y dilución (usando técnicas asépticas)

1. 1. Se debe permitir que los frascos ámpula de FABRAZYME^® y el diluyente alcancen la temperatura ambiente (23°C a 27°C) antes de la reconstitución (aproximadamente 30 minutos). El número de frascos ámpula se basa en el peso corporal del paciente (en kg) y la dosis recomendada de 1.0 mg/kg.
   
   
2. 2. Reconstituir cada frasco ámpula de 35 mg de FABRAZYME^®, inyectando lentamente 7.2 mL de agua inyectable estéril a la pared interna y no directamente al liofilizado. Gire e incline suavemente cada frasco ámpula. No invierta, ni gire en forma brusca ni agite el frasco ámpula. Cada frasco ámpula dará una solución incolora y clara con 5.0 mg/mL (la dosis total extraíble por frasco ámpula es de 35 mg, 7.0 mL).
   
   Reconstituir cada frasco ámpula de 5 mg de FABRAZYME^®, inyectando lentamente 1.1 mL de agua inyectable estéril a la pared interna y no directamente al liofilizado. Gire e incline suavemente cada frasco ámpula. No invierta, ni gire en forma brusca ni agite el frasco ámpula. Cada frasco ámpula dará una solución incolora y clara con 5.0 mg/mL (la dosis total extraíble por frasco ámpula es de 5 mg, 1.0 mL).
   
   
3. 3. Inspeccione visualmente los frascos ámpula reconstituidos en busca de partículas extrañas o decoloración. No utilizar la solución reconstituida si existen partículas suspendidas o está descolorida.
   
   
4. 4. Después de la reconstitución se recomienda diluir los frascos de inmediato. El no hacerlo podría resultar en la formación de partículas.
   
   
5. 5. FABRAZYME^® debe ser diluido en solución para infusión de cloruro de sodio 9 mg/mL (0.9%), inmediatamente después de la reconstitución, hasta una concentración final entre 0.05 mg/mL y 0.7 mg/mL. Determinar el volumen total de solución para infusión de cloruro de sodio al 0.9% (entre 50 y 500 mL) con base en la dosis individual. Para dosis menores de 35 mg, utilice un mínimo de 50 mL, para dosis de 35 a 70 mg, use un mínimo de 100 mL, para dosis de 70 a 100 mg, utilice un mínimo de 250 mL y para dosis mayores de 100 mg, utilice únicamente 500 mL. Para minimizar la interfase de aire/líquido, retire el espacio de aire dentro de la bolsa de infusión antes de adicionar FABRAZYME^® reconstituido. Asegúrese de inyectar la solución reconstituida de FABRAZYME^® directamente a la solución de cloruro de sodio al 0.9%. Deseche el frasco con cualquier remanente de la solución reconstituida.
   
   
6. 6. Invierta suavemente o masajee ligeramente la bolsa de infusión para mezclar la solución, evitando el movimiento o agitación vigorosa.
   
   
7. 7. FABRAZYME^® no debe ser infundido en la misma línea intravenosa que otros medicamentos.
   
   
8. 8. La solución diluida puede ser filtrada a través de un filtro en línea de 0.2 μm de baja unión de proteínas, durante la administración.

No existen reportes de sobredosis con FABRAZYME^®. En los estudios clínicos, los pacientes han recibido dosis hasta de 3.0 mg/kg de peso corporal.

Caja con un frasco ámpula con liofilizado con 35 mg o 5 mg e instructivo anexo.

Consérvese en refrigeración entre 2°C a 8°C.
La solución reconstituida se puede conservar hasta por 24 horas de 2°C a 8°C. No congelar ni agitar.

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No use durante el embarazo o lactancia.
Este medicamento deberá ser prescrito por un médico especialista.
No se administre si el cierre ha sido violado.
No se administre si la solución contiene partículas en suspensión, sedimentos o muestra coloración diferente.
Para usarse una sola vez. Si no se administra todo el producto, deseche el sobrante.
Consérvese en refrigeración entre 2 °C a 8 °C.
Consérvese la caja bien cerrada.
Después de reconstituir, debe diluirse antes de usarse, con solución de cloruro de sodio 0.9%. No congelar ni agitar.
FABRAZYME^® no debe ser diluido ni mezclado con ningún otro medicamento.
FABRAZYME^® no debe considerarse como intercambiable con otras agalsidasas beta, debido a que no se han establecido pruebas de biocomparabilidad para los medicamentos huérfanos, por lo que implica un riesgo en términos de seguridad y/o eficacia para el paciente.
No deberá mezclarse para una misma infusión, dos o más medicamentos con el mismo principio activo de diferente fabricante.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Sanofi Pasteur, S.A. de C.V.
Acueducto del Alto Lerma No. 2, Local B,
Zona Industrial Ocoyoacac,
C.P. 52740, Ocoyoacac, México, México.