MYSIMBA^®

NALTREXONA / BUPROPIÓN

Tableta

Cada tableta de liberación prolongada contiene:

MYSIMBA® está indicado como un complemento de una dieta baja en calorías y una mayor actividad física para el control del peso crónico en adultos con un índice de masa corporal (IMC) inicial de:

• 30 kg/m2 o más (obeso) o
• 27 kg/m2 o más (sobrepeso) en presencia de al menos una comorbilidad controlada relacionada con el peso (p. Ej., Hipertensión, diabetes mellitus tipo 2 o dislipidemia).

Mecanismo de acción

MYSIMBA^® tiene dos componentes: naltrexona, un antagonista opioide y bupropión, un inhibidor relativamente débil de la recaptación neuronal de dopamina y norepinefrina. Los estudios no clínicos sugieren que la naltrexona y el bupropión tienen efectos en dos áreas separadas del cerebro involucradas en la regulación de la ingesta de alimentos: el hipotálamo (centro regulador del apetito) y el circuito de dopamina mesolímbico (sistema de recompensa). Los efectos neuroquímicos exactos de MYSIMBA^® que conducen a la pérdida de peso no se comprenden completamente.

Farmacodinamia

La combinación de bupropión y naltrexona aumentaron la velocidad de disparo de las neuronas hipotalámicas de pro-opiomelanocortina (POMC) in vitro, que están asociadas con la regulación del apetito. La combinación de bupropión y naltrexona también redujo la ingesta de alimentos cuando se inyecta directamente en el área tegmental ventral del circuito mesolímbico en ratones, un área asociada con la regulación de las vías de recompensa y los antojos.

Electrofisiología cardíaca: en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, cruzado de 3 vías, 78 sujetos sanos fueron tratados con 8 mg de naltrexona y 90 mg de bupropión dos veces al día en los días 1 a 3, 16 mg de naltrexona y 180 mg de bupropión dos veces al día en los días 4 a 10, y 16 mg de naltrexona y 180 mg de bupropión en la mañana del día 11. La naltrexona/bupropión se asoció con una elevación en la frecuencia cardíaca, con diferencias estadísticamente significativas con respecto al placebo en el cambio promedio desde la frecuencia cardíaca inicial desde la pre-dosis hasta las 23.5 horas posteriores a la dosis, inclusive, en el día 11. La diferencia máxima con placebo fue de 7.5 lpm (90% IC 6.2, 8.8) en el punto de tiempo de 3 h. No se observaron efectos notables sobre los intervalos QTc, QRS o PR. En este estudio, en el que naltrexona/bupropión no se administró con alimentos, los valores medios de concentración plasmática máxima (C_max) fueron de 1.2 ng/mL para naltrexona y 103.9 ng/mL para bupropión.

Farmacocinética

Absorción:

Naltrexona
Después la administración oral única de MYSIMBA^® (dos comprimidos de 8 mg de naltrexona/90 mg de bupropión) a sujetos sanos, la C_max fue de 1.4 ng/mL, el tiempo de la concentración máxima (T_max) fue de 2 horas, y el área bajo la curva (AUC0_-inf) fue 8.4 ng · hr/mL.

Bupropión
Después la administración oral única de MYSIMBA^® (dos comprimidos de 8 mg de naltrexona/90 mg de bupropión) a sujetos sanos, la C_max de bupropión fue de 168 ng/mL, el T_max fue de tres horas y el área bajo la curva (AUC0_-inf) fue de 1.607 ng · hr/mL.

Efecto de comida en la absorción
Cuando se administró MYSIMBA^® con una comida rica en grasas, el área bajo la curva (AUC) y C_max para la naltrexona aumentaron 2.1 veces y 3.7 veces, respectivamente, y el AUC y Cmax para bupropión aumentaron 1.4 veces y 1.8 veces, respectivamente. Por lo tanto MYSIMBA^® no debe tomarse con comidas con alto contenido de grasa debido a los aumentos significativos resultantes en la exposición sistémica de bupropión y naltrexona.

Distribución

Naltrexona
Naltrexona se une a proteína plasmática en un 21%. El volumen medio aparente de distribución en estado estable para la naltrexona (Vss/F) es de 5,697 litros.

Bupropión
Bupropión se une a proteína plasmática en un 84%. El volumen medio aparente de distribución en estado estacionario para el bupropión (Vss/F) es de 880 litros.

Metabolismo:

Naltrexona
El principal metabolito de la naltrexona es el 6-beta-naltrexol. Se cree que la actividad de la naltrexona es el resultado tanto del metabolito precursor como del 6-beta-naltrexol. Aunque menos potente, el 6-beta-naltrexol se elimina más lentamente y, por lo tanto, circula a concentraciones mucho más altas que la naltrexona. Naltrexona y 6-beta-naltrexol no son metabolizados por las enzimas del citocromo P450 y los estudios in vitro indican que no hay inhibición potencial o inducción de isoenzimas importantes.

Bupropión
El bupropión se metaboliza ampliamente en tres metabolitos activos: hidroxibupropión, treohidrobupropión y eritrohidrobupropión. Los metabolitos tienen vidas medias de eliminación más prolongadas que el bupropión y se acumulan en mayor medida. Después de la administración de bupropión, más del 90% de la exposición es el resultado de metabolitos. Los hallazgos in vitro sugieren que CYP2B6 es la principal isoenzima implicada en la formación de hidroxibupropión, mientras que las isozimas del citocromo P450 no están involucradas en la formación de otros metabolitos activos. Bupropión y sus metabolitos inhiben CYP2D6. La unión a proteínas plasmáticas de hidroxibupropión es similar a la del bupropión (84%) mientras que los otros dos metabolitos tienen aproximadamente la mitad de la unión.

Excresión:

Naltrexona
La naltrexona y sus metabolitos se excretan principalmente por el riñón (53% a 79% de la dosis). La excreción urinaria de naltrexona inalterada representa menos del 2% de una dosis oral. La excreción urinaria de 6-beta-naltrexol conjugado inalterado representa el 43% de una dosis oral. El aclaramiento renal para la naltrexona varía de 30 a 127 mL/min, lo que sugiere que la eliminación renal se debe principalmente a la filtración glomerular. El aclaramiento renal para 6-beta-naltrexol varía de 230 a 369 mL/min, lo que sugiere un mecanismo secretor tubular renal adicional. La excreción fecal es una vía de eliminación menor.

Tras la administración oral de una dosis única de tabletas de MYSIMBA^® a sujetos sanos, la vida media de eliminación (T_1/2) fue de aproximadamente 5 horas para la naltrexona. Después de la administración dos veces al día de MYSIMBA^®, la naltrexona no se acumuló y su cinética parecía lineal. Sin embargo, en comparación con la naltrexona el 6-beta-naltrexol se acumula en mayor medida (tasa de acumulación ~ 3).

Bupropión
Después de la administración oral de 200 mg de ¹⁴C-bupropión en humanos, el 87% y el 10% de la dosis radioactiva se recuperó en la orina y las heces, respectivamente. La fracción de la dosis oral de bupropión excretada sin cambios fue del 0.5%, un hallazgo consistente con el extenso metabolismo del bupropión.

Después de la administración oral de una dosis única de tabletas de MYSIMBA^® a sujetos sanos, la vida media de eliminación (T_½) fue de aproximadamente 21 horas para la bupropión. Después de la administración dos veces al día de MYSIMBA^®, los metabolitos de bupropión y, en menor medida, la bupropión inalterada, se acumulan y alcanzan concentraciones en estado estacionario en aproximadamente una semana.

Poblaciones especiales

Pediatría (<18 años de edad):

No se ha establecido la seguridad y eficacia de MYSIMBA^® en pacientes pediátricos menores de 18 años. MYSIMBA^® no está indicado para uso en pacientes pediátricos (VER PRECAUCIONES GENERALES, ASOCIACIÓN POTENCIAL CON CAMBIOS CONDUCTUALES Y EMOCIONALES, INCLUYENDO AUTO INFLIGIDO).

Geriatría (≥65 años de edad):

En la farmacocinética de MYSIMBA^® no se ha evaluado en la población geriátrica. Los efectos de la edad en la farmacocinética de naltrexona o bupropión y sus metabolitos no se han caracterizado completamente. Una exploración de las concentraciones de bupropión en estado estacionario en varios estudios de eficacia de la depresión con pacientes dosificados en un rango de 300 a 750 mg/día, en un programa tres veces al día, no reveló ninguna relación entre la edad (18 a 83 años) y la concentración plasmática de bupropión. Un estudio farmacocinético de dosis única demostró que la disposición del bupropión y sus metabolitos en sujetos ancianos era similar a la de sujetos más jóvenes. Estos datos sugieren que no hay un efecto destacado de la edad sobre la concentración de bupropión; sin embargo, otro estudio farmacocinético, dosis únicas y múltiples, ha sugerido que los ancianos tienen un mayor riesgo de acumulación de bupropión y sus metabolitos (ver PRECAUCIONES GENERALES).
De los 3239 sujetos que participaron en los ensayos clínicos con MYSIMBA^®, 62 (2%) tenían 65 años o más y ninguno tenía 75 años o más. Los estudios clínicos de MYSIMBA^® no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Las personas mayores pueden ser más sensibles a los efectos adversos del sistema nervioso central de MYSIMBA^®. Se sabe que la naltrexona y el bupropión se excretan sustancialmente por el riñon, y el riesgo de reacciones adversas a MYSIMBA^® puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal.
Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y puede ser útil monitorear la función renal. MYSIMBA^® debe usarse con precaución en pacientes mayores de 65 años, (VER PRECAUCIONES GENERALES).

Genero:

El análisis conjunto de los datos de MYSIMBA® no sugirió diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos de bupropión o naltrexona en función del género.

Raza:

El análisis agrupado de los datos de MYSIMBA^® no sugirió diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos de bupropión o naltrexona en función de la raza.

Insuficiencia hepática:

Los datos farmacocinéticos no están disponibles con MYSIMBA^® en pacientes con insuficiencia hepática. Los sujetos con insuficiencia hepática se excluyeron de los ensayos de la Fase III de MYSIMBA^®. La siguiente información está disponible para los componentes individuales:

Naltrexona
Se ha informado un aumento en el AUC de naltrexona de aproximadamente 5 y 10 veces en pacientes con cirrosis hepática compensada y descompensada, respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal. Estos datos también sugieren que las alteraciones en la biodisponibilidad de naltrexona están relacionadas con la gravedad de la enfermedad hepática.

Bupropión
El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de bupropión se caracterizó en dos ensayos de dosis única, un ensayo en pacientes con hepatopatía alcohólica y un segundo ensayo en pacientes con cirrosis de leve a grave.
El primer ensayo mostró que la vida media de hidroxibupropión fue significativamente más larga en ocho pacientes con hepatopatía alcohólica que en ocho voluntarios sanos (32 ± 14 horas vs 21 ± 5 horas, respectivamente). Aunque no fue estadísticamente significativo, as AUC para bupropión e hidroxibupropión fueron variables y tendieron a ser mayores (53% a 57%) en pacientes con hepatopatía alcohólica. Las diferencias en la vida media del bupropión y los otros metabolitos en los dos grupos de pacientes fueron mínimas.

El segundo ensayo no demostró diferencias estadísticamente significativas en la farmacocinética del bupropión y sus metabolitos activos en nueve sujetos con cirrosis hepática de leve a moderada en comparación con ocho voluntarios sanos. Sin embargo, se observó una mayor variabilidad en algunos de los parámetros farmacocinéticos para bupropión (AUC, C_max y T_max) y sus metabolitos activos (t_½) en sujetos con cirrosis hepática de leve a moderada. En sujetos con cirrosis hepática severa, se observaron alteraciones significativas en la farmacocinética del bupropión y sus metabolitos (Tabla 6).

Tabla 6. Farmacocinética de bupropión y metabolitos en pacientes con cirrosis hepática severa: relación relativa a controles emparejados sanos

* = Diferencia

La dosis de MYSIMBA^® debe reducirse en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN.
MYSIMBA^® está contraindicado en la insuficiencia hepática severa (ver CONTRAINDICACIONES).

Insuficiencia renal:

No se ha realizado un estudio farmacocinético específico de MYSIMBA^® en sujetos con insuficiencia renal. Los sujetos con insuficiencia renal se excluyeron de los ensayos de la Fase 3 de MYSIMBA^®. La siguiente información está disponible para los componentes individuales:

Naltrexona
Se dispone de información limitada sobre la naltrexona en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. En un estudio de siete pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que requieren diálisis, las concentraciones plasmáticas máximas de naltrexona se elevaron al menos 6 veces en comparación con los sujetos sanos.

Bupropión
Se dispone de información limitada para el bupropión en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. Una comparación entre ensayos entre sujetos normales y pacientes con insuficiencia renal terminal demostró que los valores de C_max y AUC de bupropión fueron comparables en los dos grupos, mientras que los metabolitos de hidroxibupropión y treohidrobupropión tuvieron un aumento de 2.3 y 2.8 veces, respectivamente, el AUC para pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal. Un segundo ensayo, que comparó sujetos normales y pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (GFR 30.9 ± 10.8 mL/min) mostró que la exposición después de una dosis única de 150 mg de bupropión de liberación sostenida fue aproximadamente 2 veces mayor en pacientes con insuficiencia renal mientras que los niveles de los metabolitos hidroxibupropión y treo/eritrohidrobupropión (combinados) fueron similares en los dos grupos. La eliminación del bupropión y/o los principales metabolitos del bupropión puede verse reducida por una función renal alterada.

La dosis de MYSIMBA^® debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. MYSIMBA^® (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
MYSIMBA^® está contraindicado en pacientes con enfermedad renal terminal (ver CONTRAINDICACIONES).

• Hipersensibilidad a la(s) sustancia(s) activa(s) o a cualquiera de los excipientes.
• Hipertensión no controlada (ver PRECAUCIONES GENERALES).
• Pacientes con insuficiencia hepática grave.
• Pacientes con falla renal en etapa terminal.
• Trastorno convulsivo actual o antecedentes de convulsiones.
• Pacientes con tumor conocido en el sistema nervioso central.
• Pacientes que sufren de síndrome agudo de abstinencia del alcohol o benzodiazepinas.
• Pacientes con antecedentes de trastorno bipolar.
• Pacientes que reciben cualquier tratamiento concomitante que contenga bupropión o naltrexona.
• Uso de otros productos que contienen clorhidrato de bupropión, ya que la incidencia de convulsiones depende de la dosis.
• Pacientes con un diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa debido a una mayor incidencia de convulsiones.
• Pacientes actualmente dependientes de opiáceos o agonistas opiáceos crónicos (p. ej., Metadona), o pacientes con síndrome agudo de abstinencia de opiáceos.
• Pacientes sometidos a una interrupción abrupta de alcohol, benzodiacepinas, barbitúricos y fármacos antiepilépticos, o el uso de otros productos que contienen bupropión.
• Pacientes que reciben administración concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción del IMAO y el inicio del tratamiento con MYSIMBA^®.
• Administración concomitante del antipsicótico tioridazina, ya que el bupropión puede inhibir el metabolismo de la tioridazina, lo que provoca un aumento en los niveles de tioridazina y un riesgo potencial aumentado de arritmias ventriculares graves relacionadas con tioridazina y muerte súbita.
• Embarazo (ver PRECAUCIONES GENERALES, Poblaciones especiales).
• Lactancia.
• Pacientes menores de 18 años.

La seguridad y la tolerabilidad de MYSIMBA^® deben evaluarse en intervalos regulares.

El tratamiento debe discontinuarse si hay preocupaciones por la seguridad o tolerabilidad del tratamiento en curso, incluyendo preocupaciones sobre la elevación de la presión arterial.

El consumo del alcohol durante el tratamiento con MYSIMBA^® debe minimizarse o evitarse.

Limitaciones de uso:

• No se ha establecido el efecto de MYSIMBA® sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular (ver, Elevación de la presión arterial y Enfermedad Cardiovascular).
• No se ha establecido la seguridad y eficacia de MYSIMBA® en combinación con otros productos destinados a la pérdida de peso, incluidos los medicamentos que se venden con receta, los medicamentos de venta libre al público y medicamentos herbolarios.

Pacientes Geriátricos (mayores de 65 años):

Los estudios clínicos de MYSIMBA® no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si respondían de manera diferente a los sujetos más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores. MYSIMBA® debe usarse con precaución en pacientes mayores de 65 años y no se recomienda en pacientes mayores de 75 años (Ver: PRECAUCIONES GENERALES).

Pacientes Pediátricos (< 18 años de edad):

La seguridad y eficacia de MYSIMBA^® no se han estudiado en niños y adolescentes menores de 18 años. Por lo tanto, MYSIMBA^® no está indicado para uso en pacientes pediátricos (ver PRECAUCIONES GENERALES ASOCIACIÓN POTENCIAL CON CAMBIOS CONDUCTUALES Y EMOCIONALES, INCLUYENDO DAÑO AUTO INFLIGIDO).

ASOCIACIÓN POTENCIAL CON CAMBIOS CONDUCTUALES Y EMOCIONALES, INCLUYENDO DAÑO AUTO INFLIGIDO

Adultos y Pediatría
Existen informes de ensayos clínicos y de postcomercialización con inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina (ISRS), bupropión y otros antidepresivos más nuevos, tanto en pediatría como en adultos, eventos adversos graves de tipo agitación junto con daño auto infligido o daño a otros. Los eventos de tipo agitación incluyen: acatisia, agitación, desinhibición, labilidad emocional, hostilidad, agresión, despersonalización. En algunos casos, los eventos ocurrieron dentro de varias semanas de comenzar el tratamiento.

Se recomienda un control clínico riguroso en lo que respecta a pensamientos suicidas u otros indicadores que den la posibilidad de un comportamiento suicida en pacientes de todas las edades a los que se administró un medicamento antidepresivo. Esto incluye el monitoreo de cambios emocionales y de comportamiento de tipo agitación.

Los pacientes con trastorno depresivo mayor, tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y/o la aparición de pensamiento y comportamiento suicida (tendencias suicidas) o cambios inusuales en el comportamiento, estén o no tomando medicamentos antidepresivos, y este riesgo puede persistir hasta que ocurra una remisión significativa. El suicidio es un riesgo conocido de depresión y otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos en sí mismos son los mejores predictores de suicidio. Ha existido una preocupación por largo tiempo de que los antidepresivos pueden tener un papel en la inducción del empeoramiento de la depresión y la aparición de tendencias suicidas en ciertos pacientes durante las primeras fases del tratamiento.

Todos los pacientes tratados con antidepresivos como bupropión para cualquier indicación deben controlarse adecuadamente y observarse de cerca en cuanto a empeoramiento clínico, tendencias suicidas y cambios inusuales en el comportamiento, si aumenta o disminuye, especialmente durante los primeros meses de un tratamiento farmacológico o en momentos de cambios de dosis.

Los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía, se han reportado en pacientes adultos y pediátricos que también están siendo tratados con antidepresivos por trastorno depresivo mayor u otras indicaciones, tanto psiquiátrica como no psiquiátrica. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que tales síntomas puedan ser precursores de una tendencia suicida emergente.

Se debe considerar cambiar el régimen terapéutico, incluyendo la posible suspensión del medicamento, en pacientes con depresión persistente o que presenten tendencias suicidas emergentes o síntomas que puedan ser precursores de un empeoramiento de la depresión o tendencias suicidas, especialmente si estos síntomas son severos, abruptos de inicio, o no fueron parte de los síntomas que presenta el paciente.

Suicidio o comportamiento suicida
MYSIMBA^® contiene bupropión, un inhibidor de la recaptación de dopamina y norepinefrina, similar a algunas sustancias activas usadas para el tratamiento de la depresión. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de antidepresivos en sujetos adultos con trastornos siquiátricos mostró un mayor riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en sujetos menores de 25 años, en comparación con placebo.

En ensayos clínicos controlados con placebo con MYSIMBA^® para el tratamiento de la obesidad en pacientes adultos, no se informaron intentos de suicidio o suicidio en estudios de hasta 56 semanas de duración con MYSIMBA^® (equivalente a dosis de bupropión de 360 mg/día), e ideación suicida no se reportó con mayor frecuencia en sujetos tratados con MYSIMBA^®, en comparación con placebo. Se han reportado eventos suicidas (incluyendo ideación suicida) en sujetos de todas las edades tratados con naltrexona / bupropión en el período post comercialización. En estos mismos estudios, 3 (0,20%) de 1,515 pacientes tratados con placebo informaron de pensamiento suicida en comparación con 1 (0,03%) de 3,239 tratados con MYSIMBA^®; un evento de pensamiento suicida en cada grupo llevó a la interrupción del fármaco del estudio. Los pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica grave, enfermedad psiquiátrica grave, incluyendo trastorno depresivo mayor grave, intento de suicidio reciente (6 meses previos), pensamiento suicida activo, hospitalización reciente debido a enfermedad psiquiátrica y pacientes que reciben medicamentos antidepresivos fueron excluidos de MYSIMBA^® en fase 2/fase 3 ensayos clínicos.

La terapia con MYSIMBA^® debe ir acompañada de una supervisión estrecha de los pacientes y, en particular, de pacientes adultos y aquellos con alto riesgo, especialmente al inicio del tratamiento y luego de cambios en la dosis. Los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) deben ser alertados sobre la necesidad de monitorear cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o pensamiento suicida y cambios inusuales en el comportamiento y buscar inmediatamente asesoría médica si estos síntomas se presentan.

Convulsiones

El bupropión, un componente de MYSIMBA^®, está asociado con un riesgo de convulsiones relacionado con la dosis; la liberación sostenida (SR) de 300 mg de bupropión genera una incidencia estimada de convulsiones de 0.1%. Las concentraciones plasmáticas de bupropión y metabolitos de bupropión luego de la administración de una dosis única de 180 mg de bupropión en comprimidos de MYSIMBA^®, son comparables a las concentraciones observadas luego de la administración de una dosis única de 150 mg de bupropión SR; sin embargo, no se han realizados estudios para determinar las concentraciones de bupropión y metabolitos de bupropión luego de la administración repetida de comprimidos de MYSIMBA^®, en comparación con comprimidos SR de bupropión. Se desconoce si el riesgo de convulsiones con bupropión está relacionado con bupropión o con un metabolito de bupropión, y no hay datos que demuestren la comparabilidad de las concentraciones plasmáticas con la administración repetida, existe la duda si la administración de dosis repetidas de MYSIMBA^®, puede estar asociada con una tasa similar de convulsiones a la de bupropión SR 300 mg.

La incidencia de convulsiones en pacientes que recibieron MYSIMBA^® en ensayos clínicos fue de aproximadamente 0.06% (2/3239 sujetos), en comparación con 0.0% (0/1515 sujetos) con placebo. MYSIMBA^® debe suspenderse y no reiniciarse en pacientes que experimenten convulsiones durante el tratamiento. Esta incidencia de convulsiones, junto con la incidencia de convulsiones en sujetos que recibieron MYSIMBA^® en un estudio extensivo de efectos cardiovasculares (CVOT), no fue mayor a la tasa de convulsiones registrada con bupropión como agente único en las dosis aprobadas.

El riesgo de sufrir convulsiones también está relacionado con factores del paciente, situaciones clínicas y medicamentos concomitantes, los cuales deben considerarse en la selección de pacientes tratados con MYSIMBA^®. MYSIMBA^® debe suspenderse y no reiniciarse en pacientes que experimenten una convulsión mientras reciben tratamiento con el medicamento. Considere estos riesgos antes de iniciar el tratamiento con MYSIMBA®.

MYSIMBA^® está contraindicado en pacientes con un trastorno convulsivo, diagnóstico actual o previo de anorexia nerviosa o bulimia, sometidos a interrupción abrupta de alcohol, benzodiacepinas, barbitúricos y fármacos antiepilépticos, o el uso de otros productos que contienen bupropión (ver CONTRAINDICACIONES).

Se debe tener precaución cuando se prescriba MYSIMBA^® a pacientes con factores predisponentes que pueden aumentar el riesgo de convulsiones, que incluyen:

• Historial de traumatismo craneoencefálico o convulsiones, accidente cerebrovascular grave, malformación arteriovenosa, tumor o infección del sistema nervioso central o trastornos metabólicos (por ejemplo, hipoglucemia, hiponatremia, insuficiencia hepática grave e hipoxia)
• Consumo excesivo de alcohol, adicción a la cocaína o estimulantes
• Considerando que el tratamiento con MYSIMBA^® puede producir una reducción de la glucosa en pacientes con diabetes, la dosis de insulina y/o medicamentos diabéticos orales debe evaluarse para minimizar el riesgo de hipoglicemia, la cual podría predisponer a los pacientes a sufrir una convulsión
• Pacientes con diabetes tratados con insulina y/o antidiabéticos orales (sulfonilureas y meglitinidas) que pueden causar hipoglucemia.
• Administración concomitante de medicamentos que pueden reducir el umbral convulsivo, incluidos antipsicóticos, antidepresivos, antimaláricos, tramadol, teofilina, esteroides sistémicos, quinolonas y antihistamínicos sedantes.

Recomendaciones para reducir el riesgo de convulsiones: la experiencia clínica con bupropión sugiere que el riesgo de convulsiones se puede minimizar al seguir la dosificación recomendada [ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN], en particular:

• La dosis de MYSIMBA^® no debe exceder los 360 mg e bupropión por día (es decir, cuatro tabletas por día).
• La dosis diaria se administra dos veces al día.
• La dosis se intensifica gradualmente (ver tabla de dosificación en DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
• No se deben tomar más de dos tabletas a la vez.
• Se debe evitar la administración conjunta de MYSIMBA^® con comidas con alto contenido de grasa (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).
• Si se olvida una dosis, un paciente debe esperar hasta la siguiente dosis programada para reanudar el programa de dosificación regular.

Si se produce una convulsión:

• Se debe advertir a los pacientes que si experimentan convulsiones mientras toman MYSIMBA^®, debe contactar a su médico o asistir a urgencias de un hospital de inmediato.
• Deben dejar de tomar MYSIMBA^®. El tratamiento no debe reiniciarse si un paciente ha experimentado una convulsión.

Interferencia con la acción de los productos que contiene opiáceos

Los pacientes que toman MYSIMBA^® pueden no beneficiarse de los medicamentos que contienen opioides, como medicamentos para la tos, el resfrío, antidiarreicas y analgésicos opioides. Cuando esté disponible una alternativa que no contenga opiáceos, se debe usar.

Pacientes que reciben analgésicos opiáceos

Vulnerabilidad a la sobredosis de opioides: MYSIMBA^® no debe administrarse a pacientes que reciben opioides de manera crónica, debido al componente de naltrexona, que es un antagonista de los receptores opioides (ver CONTRAINDICACIONES). Si se requiere terapia crónica con opiáceos, se debe suspender el tratamiento con MYSIMBA^®. En pacientes que requieren tratamiento con opiáceos intermitentes, el tratamiento con MYSIMBA^® debe suspenderse temporalmente y la dosis del opiáceo no debe aumentarse por sobre la dosis estándar. Pueden necesitarse dosis más bajas de opioides. Se debe advertir a los pacientes que pueden ser más sensibles a los opioides, incluso a dosis más bajas, una vez que se interrumpe el tratamiento con MYSIMBA^®.

Intento de superar el bloqueo:

Un intento por parte de un paciente de superar cualquier bloqueo de naltrexona mediante la administración de grandes cantidades de opioides exógenos es muy peligroso y puede conducir a una sobredosis fatal o intoxicación por opioides potencialmente mortal (por ejemplo, paro respiratorio, colapso circulatorio). Se debe informar a los pacientes sobre las graves consecuencias de tratar de superar el bloqueo de los opiáceos. Los pacientes deben estar conscientes que pueden estar más sensibles a dosis menores de opiáceos luego de discontinuar el tratamiento con MYSIMBA^®.

Retiro precipitado de opiáceos: los síntomas de la abstinencia espontánea de opiáceos, que están asociados con la interrupción del uso de opioides en un individuo dependiente, son incómodos, pero en general no se cree que sean graves o que requieran hospitalización. Sin embargo, cuando la abstinencia se precipita abruptamente, el síndrome de abstinencia resultante puede ser lo suficientemente grave como para requerir hospitalización. Para prevenir la aparición de abstinencia precipitada en pacientes dependientes de opioides o la exacerbación de síntomas de abstinencia subclínica preexistentes, los pacientes dependientes de opiáceos, incluidos los tratados por dependencia del alcohol, deberían estar libres de opiáceos (incluido el tramadol) antes de comenzar el tratamiento con MYSIMBA^®.

Se recomienda un intervalo libre de opioides de un mínimo de 7 a 10 días para los pacientes que anteriormente dependían de opiáceos de acción corta, y aquellos pacientes en transición de la buprenorfina o la metadona pueden necesitar hasta dos semanas. Los pacientes deben ser conscientes de los riesgos asociados a la abstinencia precipitada de opiáceos y se les debe invitar a dar una fecha precisa del último uso de estos.

Reacciones alérgicas
En ensayos clínicos con bupropión se han reportado reacciones anafilactoides/anafilácticas caracterizadas por síntomas como prurito, urticaria, angioedema y disnea, que requirieron tratamiento médico. Además, ha habido reportes espontáneos raros post comercialización de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y choque anafiláctico asociado con bupropión. Si un paciente experimenta reacciones anafilactoides/anafilácticas (p. ej., exantema cutáneo, prurito, urticaria, dolor torácico, edema y falta de aliento) durante el tratamiento, debe suspender MYSIMBA^® y consultar un médico.

Se ha reportado artralgia, mialgia y fiebre con exantema y otros síntomas sugerentes de hipersensibilidad retardada en asociación con bupropión. Estos síntomas pueden ser semejantes a una enfermedad del suero. Se debe recomendar a los pacientes de notificar a su médico tratante si experimentan estos síntomas. Si se sospecha de enfermedad del suero, MYSIMBA^® debe discontinuarse.

Elevación de la presión arterial

En ensayos clínicos con MYSIMBA^® se observaron aumentos medios, tempranos y pasajeros, en comparación con los valores basales, en la presión sistólica y diastólica de hasta 1 mmHg. En la práctica clínica con otros productos que contienen bupropion, se ha reportado hipertensión, en algunos casos grave y que requirió tratamiento agudo.

MYSIMBA^® puede causar un aumento en la presión arterial sistólica y/o diastólica, así como un aumento en la frecuencia cardíaca en reposo. En la práctica clínica con otros productos que contienen bupropión, se ha reportado hipertensión, en algunos casos severa y que requiere tratamiento de forma inmediata. La significancia clínica del incremento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca observados en el tratamiento con MYSIMBA^® no está clara, especialmente en pacientes con enfermedad cardíaca y cerebrovascular, ya que los pacientes con antecedentes de infarto al miocardio o accidente cerebrovascular en los 6 meses previos, arritmias potencialmente mortales o la insuficiencia cardíaca congestiva se excluyeron de los ensayos clínicos de MYSIMBA^®.
La presión arterial y el pulso se deben medir antes de comenzar la terapia con MYSIMBA^® y se deben monitorear en intervalos regulares consistentes con la práctica clínica habitual (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN) en especial en pacientes con enfermedades cardíacas o cerebrovasculares. Si los pacientes experimentan aumentos clínicamente relevantes y sostenidos en la presión arterial o la frecuencia del pulso como resultado del tratamiento con MYSIMBA^®, se debe suspender. MYSIMBA^® no debe administrarse a pacientes con hipertensión no controlada (ver CONTRAINDICACIONES) y debe administrarse con precaución en pacientes con hipertensión controlada.

Entre los pacientes tratados con MYSIMBA^® en ensayos clínicos controlados con placebo, el promedio de la presión arterial sistólica y diastólica fue aproximadamente 1 mmHg más alta que el valor inicial en las semanas 4 y 8, similar al valor inicial en la semana 12 y aproximadamente 1 mmHg por debajo del valor inicial entre las semanas 24 y 56. Por el contrario, entre los pacientes tratados con placebo, la presión arterial media fue aproximadamente de 2 a 3 mmHg por debajo del valor inicial en los mismos puntos de tiempo, produciendo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en cada evaluación durante este período. Las mayores diferencias de medias entre los grupos se observaron durante las primeras 12 semanas (diferencia de tratamiento +1.8 a +2.4 mmHg sistólica, todas p <0.001; +1.7 a +2.1 mmHg diastólica, todas p <0.001; última observación-realizada

En subgrupos que experimentaron una pérdida de peso significativa (al menos 5% de pérdida de peso desde la línea base en la semana 16 de tratamiento), la presión sistólica y diastólica media fue aproximadamente 1 mmHg sobre el nivel basal en la semana 4 en pacientes tratados con MYSIMBA^® y aproximadamente 2 mmHg por debajo tratado con placebo Entre las semanas 8 y 56 del tratamiento, los niveles promedios de presión arterial sistólica variaron de cero a aproximadamente 3 mmHg por debajo del valor inicial en los pacientes tratados con MYSIMBA^® y aproximadamente 3 - 5 mmHg por debajo del valor inicial para los tratados con placebo; y la presión arterial diastólica promedio varió de ningún cambio a aproximadamente 2 mmHg por debajo del valor inicial en los subgrupos de pacientes tratados con MYSIMBA^® y aproximadamente 3 - 4 mmHg por debajo del valor inicial en los tratados con placebo.

En los subgrupos que no experimentaron una pérdida de peso significativa, los niveles de presión arterial sistólica y diastólica en pacientes tratados con MYSIMBA^® fueron aproximadamente 1 mmHg más altos que los valores basales en la semana 4 y 8, y similares a los valores basales entre la semana 12 y 56 del estudio. En pacientes tratados con placebo, los niveles de presión arterial fueron aproximadamente 1-2 mmHg por debajo del valor inicial durante las 56 semanas de estudio.

Las diferencias en la presión arterial con MYSIMBA^® en comparación con los pacientes tratados con placebo fueron mayores en el subgrupo de pacientes con pérdida de peso significativa que en el subgrupo sin pérdida de peso significativa.

Para la frecuencia cardíaca, en las semanas 4 y 8, el promedio fue significativamente más alta (2.1 lpm) en el grupo MYSIMBA^® en comparación con el grupo placebo; en la semana 52, la diferencia entre los grupos fue de +1.7 lpm (p <0.001; última observación realizada).

En los subgrupos que experimentaron una pérdida de peso significativa (al menos 5% de pérdida de peso desde el inicio a la semana 16 del tratamiento), durante las 56 semanas del estudio, la frecuencia cardíaca promedio varió de cero a aproximadamente 2 lpm por encima de la línea base al inicio en pacientes tratados con MYSIMBA^® comparados con. Aproximadamente de 1-3 lpm por debajo de la línea base en pacientes tratados con placebo.

En los subgrupos que no experimentaron una pérdida de peso significativa, las frecuencias cardíacas promedio variaron aproximadamente 1 - 3 lpm por encima de la línea de base en MYSIMBA^® y desde cero hasta aproximadamente 2 lpm por arriba de la línea base en el grupo de placebo durante las 56 semanas del estudio.

Las diferencias en la frecuencia cardíaca en MYSIMBA^® en comparación con los pacientes tratados con placebo fueron mayores en el subgrupo de pacientes con pérdida de peso significativa que en el subgrupo sin pérdida de peso significativa.

En un subestudio ambulatorio de monitorización de la presión arterial de pacientes con obesidad (MYSIMBA^® N = 79, placebo N = 38), el cambio promedio desde la línea base en la presión arterial sistólica promedio de 24 horas después de 52 semanas de tratamiento fue de -0.2 mmHg para el grupo MYSIMBA^® y -2.8 mmHg para el grupo placebo (diferencia de tratamiento, +2.6 mmHg, p = 0.08); el cambio medio en la presión arterial diastólica promedio de 24 horas fue de +0.8 mmHg para el grupo MYSIMBA^® y de -2.1 mmHg para el grupo placebo (diferencia de tratamiento, +2.9 mmHg, p = 0.004).

Un mayor porcentaje de sujetos en el grupo MYSIMBA^® en comparación con el grupo placebo tuvo reacciones adversas de hipertensión (5.9% vs 4.0%, respectivamente) y de taquicardia (0.7% vs 0.2%, respectivamente). Se observaron mayores incidencias de estos eventos en MYSIMBA^® versus placebo en pacientes con y sin evidencia de hipertensión preexistente, y en ambos pacientes con o sin pérdida de peso significativa (es decir, pérdida de al menos 5% del peso basal en la semana 16 de tratamiento). En un ensayo que incluyó personas con diabetes, el 12.0% de los pacientes en el grupo MYSIMBA^® y el 6.5% en el grupo placebo tuvieron una reacción adversa hipertensión; también, una mayor incidencia de sujetos con MYSIMBA^® que placebo tuvo reacciones adversas de la frecuencia cardíaca aumentadas (0.6% vs 0%, respectivamente), taquicardia (1.2% vs 0%, respectivamente) y taquicardia sinusal (0.3% vs 0 %, respectivamente).

El efecto de MYSIMBA^® sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular no ha sido establecido.

Enfermedad cardiovascular
No existe experiencia clínica para establecer la seguridad de MYSIMBA® en pacientes con antecedentes recientes de infarto al miocardio, enfermedad cardíaca inestable o insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV NYHA. MYSIMBA® debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad arterial coronaria activa (por ej., angina en curso o antecedente reciente de infarto al miocardio) o antecedente de enfermedad cerebrovascular.

Abuso o Dependencia de Fármacos

MYSIMBA^® no se ha estudiado sistemáticamente en humanos por su potencial de abuso, tolerancia o dependencia física. Sin embargo, en estudios clínicos en pacientes ambulatorios de hasta 56 semanas de duración, no hubo evidencia de intoxicación por fármacos eufóricos, dependencia física o abuso. No hubo evidencia de síndrome de abstinencia después de la interrupción abrupta o gradual del fármaco después de 56 semanas de tratamiento aleatorizado doble ciego, controlado con placebo.

Naltrexona es un antagonista opiáceo puro. No conduce a la dependencia física o psicológica. La tolerancia al efecto antagonista del opiáceo no se sabe que ocurra.

Datos en animales sugieren un potencial de abuso de bupropión. Sin embargo, estudios sobre propensión al abuso en humanos y la experiencia clínica extensiva muestran que bupropión tiene un bajo potencial de abuso. Los ensayos clínicos controlados de bupropión (formulación de liberación inmediata) realizados en voluntarios normales, en sujetos con antecedentes de abuso múltiple de drogas y en sujetos deprimidos mostraron algún aumento en la actividad motora y la agitación/excitación. En una población de individuos experimentados con abuso de drogas, una dosis única de 400 mg de bupropión produjo actividad similar a la anfetamina leve en comparación con placebo. Sin embargo, no se conocen los resultados en ensayos clínicos que predigan de manera confiable el potencial de abuso de los medicamentos. No obstante, la evidencia de los estudios de dosis única sugiere que la dosis diaria recomendada de bupropión cuando se administra en dosis divididas no es probable que se refuerce significativamente a los consumidores de anfetaminas o estimulantes del Sistema Nervioso Central (SNC).

Endocrino y Metabolismo

Riesgo potencial de hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en terapia antidiabética.
La pérdida de peso puede aumentar el riesgo de hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con insulina y/o secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilureas). MYSIMBA^® no se ha estudiado en combinación con insulina en ensayos clínicos de fase 2/fase 3.

La medición de los niveles de glucosa en sangre antes de comenzar MYSIMBA^® y durante el tratamiento MYSIMBA^® se recomienda en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Se debe considerar la disminución de las dosis para medicamentos antidiabéticos que no dependen de la glucosa para mitigar el riesgo de hipoglucemia. Si un paciente desarrolla hipoglucemia después de iniciar con MYSIMBA^®, se deben hacer los cambios apropiados al régimen de medicamentos antidiabéticos.

Hepatotoxicidad
En estudios clínicos completados con MYSIMBA^®, las dosis diarias de naltrexona clorhidrato variaron de 16 mg a 48 mg. Se han observado casos de enzimas hepáticas elevadas con el uso de MYSIMBA^® en reportes post comercialización. Un paciente con sospecha de daño hepático inducido por el fármaco (DILI) debe suspender MYSIMBA^®.
Se observaron casos de hepatitis y disfunción hepática clínicamente significativa en asociación con la exposición a naltrexona durante ensayos clínicos de naltrexona y en informes posteriores a la comercialización para pacientes que usan naltrexona. También se observaron elevaciones de transaminasas hepáticas transitorias asintomáticas.
Cuando los pacientes presentaban elevadas transaminasas, a menudo se identificaron otras etiologías causales o contribuyentes potenciales, que incluían hepatopatía alcohólica preexistente, infección por hepatitis B y/o C y el uso concomitante de otros fármacos potencialmente hepatotóxicos. Aunque la disfunción hepática clínicamente significativa no suele reconocerse como una manifestación de la discontinuación de opiáceos, la discontinuación de opiáceos precipitada abruptamente puede provocar secuelas sistémicas, incluida la lesión hepática aguda.

MYSIMBA^® está contraindicado en la insuficiencia hepática severa (ver CONTRAINDICACIONES). Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de lesión hepática y aconsejarles que busquen atención médica si experimentan síntomas de hepatitis aguda. El uso de MYSIMBA^® debe suspenderse en caso de síntomas y/o signos de hepatitis aguda.

En los ensayos clínicos con MYSIMBA^®, no hubo casos de transaminasas elevadas mayores de tres veces el límite superior de la normalidad (LSN) junto con un aumento de la bilirrubina mayor de dos veces el LSN; sin embargo, 1/4455 sujetos tratados con MYSIMBA^® en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en sujetos con sobrepeso y obesidad con factores de riesgo cardiovascular experimentaron un evento grave de lesión hepática inducida por los fármacos que condujo a la interrupción.

Pacientes geriátricos
Los estudios clínicos de MYSIMBA^® no incluyeron una cantidad suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden en forma diferente a los sujetos más jóvenes. Los pacientes mayores pueden ser más sensibles a las reacciones adversas de MYSIMBA^® en el sistema nervioso central. Se sabe que naltrexona y bupropión se excretan principalmente a través del riñón y que el riesgo de reacciones adversas a MYSIMBA^® puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal, condición que es más común en individuos mayores. Considerando estas razones, MYSIMBA^® debe usarse con precaución en pacientes mayores de 65 años y no se recomienda en pacientes mayores de 75 años.

Fármacos metabolizados por CYP2D6

Los fármacos que requieren activación metabólica por CYP2D6 para ser eficaces (por ejemplo, tamoxifeno), pueden tener una eficacia reducida cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de CYP2D6 tales como bupropión. Por lo tanto, MYSIMBA^® no debe usarse en combinación con tamoxifeno y deben considerarse otras opciones de tratamiento (ver INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS).

Oftalmológico

Glaucoma de ángulo cerrado
La dilatación pupilar que ocurre después del uso de muchos fármacos antidepresivos, incluido el bupropión, un componente de MYSIMBA^®, puede desencadenar un ataque de ángulo cerrado en pacientes con ángulos anatómicamente estrechos que no tiene una iridectomía patente.

Síntomas neuropsiquiátricos y activación de Manía
Se ha reportado activación de manía e hipomanía en pacientes con trastornos del estado de ánimo que recibieron otros medicamentos similares para el tratamiento de un trastorno depresivo mayor. Bupropión, un componente de MYSIMBA^®, es un medicamento utilizado para el tratamiento de la depresión. El tratamiento antidepresivo puede precipitar un episodio maníaco, mixto o hipomaníaco. El riesgo parece aumentar en pacientes con trastorno bipolar o que tienen factores de riesgo para el trastorno bipolar. Antes de iniciar MYSIMBA^®, monitoree a los pacientes para identificar su historial de trastorno bipolar y la presencia de factores de riesgo para el trastorno bipolar (por ejemplo, antecedentes familiares de trastorno bipolar, suicidio o depresión). MYSIMBA^® no está aprobado para su uso en el tratamiento de la depresión bipolar. No se informó activación de manía o hipomanía en los ensayos clínicos que evaluaron los efectos de MYSIMBA^® en pacientes con obesidad; que excluyeron a sujetos que recibían antidepresivos. MYSIMBA® debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía. Sin embargo, los pacientes que recibieron medicamentos antidepresivos y pacientes con antecedentes de trastorno bipolar u hospitalización reciente debido a una enfermedad psiquiátrica fueron excluidos de los ensayos clínicos de MYSIMBA^®.

Alucinaciones

Se ha informado que los pacientes con depresión mayor tratados con bupropión muestran una variedad de signos y síntomas neuropsiquiátricos que incluyen ideas delirantes, alucinaciones, psicosis, trastornos de la concentración, paranoia y confusión.

En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo a largo plazo en sujetos con sobrepeso y obesidad con factores de riesgo cardiovascular, los eventos adversos emergentes de tratamiento de la alucinación (incluidos los eventos de alucinación auditiva y alucinación visual) llevaron a la interrupción prematura en 14/4455 (0.3%) de pacientes en el grupo MYSIMBA^® y 0/4450 sujetos en el grupo placebo. En los ensayos de Fase 2/3 de MYSIMBA^®, se informaron eventos de alucinación emergentes del tratamiento para 2/2545 (<0.1%) sujetos en el grupo MYSIMBA^®, uno de ellos suspendió debido al evento y 0/1515 sujetos en el grupo placebo.

Sensibilidad/resistencia

Reacciones alérgicas: se han notificado reacciones anafilácticas caracterizadas por síntomas tales como prurito, urticaria, angioedema y disnea que requieren tratamiento médico, en ensayos clínicos con bupropión han sido reportadas. Además, ha habido pocos informes espontáneos posteriores a la comercialización de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y shock anafiláctico asociado con bupropión. Indique a los pacientes que suspendan MYSIMBA^® y consulten a su médico si desarrollan una reacción alérgica o anafilactoide (por ejemplo, erupción cutánea, prurito, urticaria, dolor en el pecho, edema o dificultad para respirar) durante el tratamiento.

Se han notificado artralgias, mialgias, fiebre con erupción cutánea y otros síntomas sugestivos de hipersensibilidad retardada en asociación con bupropión. Estos síntomas pueden parecerse a la enfermedad del suero.

Insuficiencia hepática

MYSIMBA® no se ha evaluado en sujetos con insufciencia hepática. Según la información disponible para los constituyentes individuales, la exposición sistémica es significativamente más alta para bupropión y metabolitos (de dos a tres veces), y naltrexona y metabolitos (hasta 10 veces más) en sujetos con insuficiencia hepática moderada a severa. Por lo tanto, la dosis diaria máxima recomendada de MYSIMBA® es de una tableta en la mañana en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (VER ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, secciones Hepática Y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Todos los pacientes con insuficiencia hepática deben controlarse estrechamente para detectar posibles efectos adversos (p. Ej., insomnio, sequedad de boca, convulsiones) que podrían indicar niveles elevados de fármaco o metabolito.
MYSIMBA®, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Y CONTRAINDICACIONES). En pacientes con insuficiencia hepática leve, la dosis diaria máxima recomendada de MYSIMBA® debe reducirse, ya que estos pacientes pueden tener concentraciones más elevadas del fármaco que podrían resultar en un aumento en las reacciones adversas al fármaco.

Insuficiencia renal

No se ha realizado un estudio farmacocinético específico para MYSIMBA^® en sujetos con insuficiencia renal. Según la información disponible para los componentes individuales, la exposición sistémica es significativamente más alta para bupropión y metabolitos (de dos a tres veces) y naltrexona y metabolitos en sujetos con insuficiencia renal de moderada a grave. Por lo tanto, la dosis máxima recomendada de mantenimiento diario para MYSIMBA^® es de dos tabletas (una tableta en mañana y una en la noche) en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. MYSIMBA^® está contraindicado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En individuos que tienen mayor riesgo de sufrir insuficiencia renal, en especial pacientes con diabetes o adultos mayores, se debe evaluar la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) antes de iniciar la terapia con MYSIMBA^®. Existe una falta de información adecuada para guiar la dosificación de MYSIMBA^® en pacientes con insuficiencia renal leve. Todos los pacientes con insuficiencia renal deben controlarse estrechamente para detectar posibles efectos adversos (p. Ej., Insomnio, sequedad de boca, convulsiones) que podrían indicar niveles elevados de fármaco o metabolito (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Y CONTRAINDICACIONES).

Influencia en la capacidad de conducir y usar máquinas
El uso de MYSIMBA^® ha estado asociado con somnolencia y episodios de pérdida de la conciencia, algunas veces causadas por convulsiones. El paciente debe ser advertido de tener precaución al conducir u operar máquinas durante el tratamiento con MYSIMBA^®, especialmente al comienzo del tratamiento o durante la fase de titulación. Se debe aconsejar a los pacientes que experimentan mareos, somnolencia, pérdida de conciencia o convulsiones que eviten conducir u operar máquinas hasta que estos efectos adversos se hayan resuelto. En forma alternativa se podría considerar suspender el tratamiento.

Lactosa

Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento

Embarazo:

No existen datos, o solo una cantidad limitada, sobre el uso de MYSIMBA® en mujeres embarazadas. La combinación no ha sido ensayada en estudios de toxicidad reproductiva. Estudios con naltrexona en animales han mostrado toxicidad reproductiva; estudios en animales con bupropión no mostraron evidencia clara de daño reproductivo. El riesgo potencial para humanos se desconoce.

MYSIMBA^® está contraindicado durante el embarazo, porque la pérdida de peso no ofrece ningún beneficio potencial a una mujer embarazada y puede causar daño al feto. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar al paciente sobre el riesgo potencial de pérdida de peso materna para el feto.

Aspectos clínicos:

Actualmente, se recomienda un aumento de peso mínimo y ninguna pérdida de peso para todas las mujeres embarazadas, incluyendo las que tienen sobrepeso u obesidad, debido al aumento de peso obligatorio que se produce en los tejidos de la madre durante el embarazo.

Datos en Seres Humanos

No hay estudios adecuados y bien controlados de MYSIMBA^® en mujeres embarazadas. El grado de exposición durante el embarazo en los ensayos clínicos es muy limitado. En estudios clínicos, 21 (0.7%) de 3,024 mujeres que quedaron embarazadas mientras tomaban MYSIMBA^®: 11 llegaron a término y dieron a luz a un bebé sano, 3 tuvieron abortos electivos, 4 tuvieron abortos espontáneos, y los resultados de los otros 3 embarazos fue desconocido.

Lactancia

MYSIMBA^® no debe ser usado durante la lactancia. Se ha demostrado que los metabolitos de MYSIMBA^® se secretan en la leche materna. Se reportó la transferencia de naltrexona y 6-beta-naltrexol en la leche materna con la naltrexona oral. El bupropión y sus metabolitos también son secretados en la leche materna. Las madres en periodo de lactancia no deben utilizar MYSIMBA^®.

Fertilidad

No existen datos sobre fertilidad del uso combinado de naltrexona y bupropión. No se han observado efectos sobre la fertilidad en estudios de toxicidad reproductiva con bupropión. Naltrexona administrada oralmente a ratas en una dosis aproximadamente 30 veces la dosis de naltrexona entregada por MYSIMBA^®, causó un aumento significativo en seudoembarazos y una disminución en tasas de embarazo. Se desconoce la relevancia de estas observaciones para la fertilidad humana.

Las reacciones adversas más frecuentes para MYSIMBA^® (incidencia ≥5% y dos veces la incidencia en el placebo) son náuseas, estreñimiento, vómitos, mareos y sequedad de boca. Además, el dolor de cabeza se observó con mayor frecuencia en los pacientes con MYSIMBA^® que en el placebo (17.6% frente al 10.4%).

En estudios clínicos, el 24% de los sujetos que recibieron MYSIMBA^® y el 12% de los sujetos que recibieron placebo suspendieron el tratamiento debido a un evento adverso. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción con MYSIMBA^® fueron náuseas (6%), cefalea (2%), mareos (1%) y vómitos (1%).

Otras reacciones adversas se discuten en la sección de PRECAUCIONES GENERALES.

Ensayo clínico. Reacciones adversas a medicamentos.

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy específicas, las tasas de reacciones adversas al medicamento observadas en los ensayos clínicos pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica y no deben compararse con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento. La información adversa sobre la reacción al medicamento de los ensayos clínicos es útil para identificar los eventos adversos relacionados con el fármaco y para aproximar las tasas.

La seguridad de la naltrexona/bupropión fue evaluada en cinco estudios doble ciego controlados con placebo en 4,754 sujetos con sobrepeso u obesidad (3,239 sujetos tratados con naltrexona/bupropión y 1,515 sujetos tratados con placebo) durante un período de tratamiento de hasta 56 semanas. Todos los sujetos del estudio recibieron medicamento además del asesoramiento sobre dieta y ejercicio. Uno de los ensayos (N = 793) evaluó a los pacientes que participaban en un programa intensivo de modificación del comportamiento y otro ensayo (N = 505) evaluó a los pacientes con diabetes tipo 2. En los 5 ensayos aleatorizados, controlados con placebo, 2.482 pacientes recibieron MYSIMBA^® 32 mg/360 mg al día, en cuatro ensayos de Fase 3 de 56 semanas con una n = 63 recibieron una combinación de naltrexona 32 mg y bupropión SR 400 mg/día, en un ensayo de 24 -semanas Fase 2, con una n = 2545 sujetos. La duración media del tratamiento fue de 36 semanas (mediana, 56 semanas). La dosificación se inició y aumentó semanalmente para alcanzar la dosis de mantenimiento en 4 semanas. Las características basales de los pacientes incluyeron una edad media de 46 años, 82% mujeres, 78% blancas, 25% con hipertensión, 13% con diabetes tipo 2, 56% con dislipidemia, 25% con IMC mayor de 40 kg/m2 y menos de 40 2% con enfermedad arterial coronaria.

Tabla 2: Eventos adversos emergentes del tratamiento con incidencia ≥1% y mayor que en el placebo en sujetos con sobrepeso u obesos en ensayos de Fase 2/Fase 3 con MYSIMBA^® *.

* MYSIMBA^® 32 mg /360 mg (n = 2482) durante hasta 52 semanas o una combinación de naltrexona 32 mg y bupropión SR 400 mg /día (n = 63) durante hasta 24 semanas
Se han descrito las reacciones o efectos adversos siguientes, que se clasifican atendiendo a la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raros (≥1/10000 a <1/1000); muy raros (<1/0000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas gastrointestinales: la gran mayoría de los sujetos tratados con naltrexona/bupropión que experimentaron náusea informaron el evento dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Los eventos generalmente fueron autolimitados; la mayoría de los eventos se resolvió en 4 semanas y casi todos se resolvieron en la semana 24. De manera similar, la mayoría de los eventos de estreñimiento en sujetos tratados con naltrexona/bupropión fueron reportados durante la fase de intensificación de la dosis. El tiempo hasta la resolución del estreñimiento fue similar entre los sujetos tratados con naltrexona/bupropión y los sujetos tratados con placebo.

Aproximadamente la mitad de los sujetos tratados con naltrexona/bupropión que experimentaron vómitos fueron reportados por primera vez durante la fase de intensificación de la dosis. El tiempo del cese del vómito fue rápido, en una semana y casi todos los eventos se resolvieron en 4 semanas. La incidencia de las reacciones adversas gastrointestinales comunes en naltrexona/bupropión versus placebo fue la siguiente: náuseas (31.8% vs. 6.7%), estreñimiento (18.1% vs. 7.2%) y vómito severo (9.9% vs. 2.9%). La incidencia de náusea intensa, estreñimiento severo y vómito severo fue baja, pero fue mayor en los sujetos tratados con naltrexona/bupropión en comparación con los sujetos tratados con placebo (náuseas intensas: naltrexona/bupropión 1,9%, placebo <0,1%; estreñimiento severo: naltrexona/bupropión 0.6%, placebo 0.1%; vómito severo: naltrexona/bupropión 0.7%, placebo 0.3%). No se consideraron serios los eventos de náusea, estreñimiento o vómito.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada pueden ser más sensibles a algunas de las reacciones adversas del sistema nervioso central ocasionadas con naltrexona/bupropión (principalmente mareos y temblores). Hay una mayor incidencia de trastornos gastrointestinales en grupos de edad más avanzados. Los eventos comunes que llevaron a la abstinencia entre los ancianos fueron náusea, vómito, mareo, estreñimiento.

Diabetes tipo 2

Los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con naltrexona/bupropión mostraron una mayor incidencia de eventos adversos gastrointestinales, principalmente náusea, vómito y diarrea, que los sujetos sin diabetes. Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden ser más propensos a estos eventos debido al uso concomitante de otros medicamentos o pueden ser más propensos a tener trastornos gastrointestinales subyacentes (por ejemplo, gastroparesia) que predispongan a síntomas gastrointestinales.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal moderada tuvieron una mayor incidencia de eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central y gastrointestinal, por lo que estos pacientes generalmente tuvieron una tolerabilidad más baja de naltrexona/bupropión.

Eventos adversos menos frecuentes mostrados en los ensayos clínicos
Los eventos adversos observados en ensayos clínicos con una incidencia de <1% de pacientes tratados con MYSIMBA^® y con una incidencia dos veces mayor que la del placebo se proporcionan a continuación:

• Trastornos cardíacos: taquicardia, infarto al miocardio
• Trastornos del oído y laberinto: mareo
• Trastornos gastrointestinales: dolor en el abdomen bajo, eructos, hinchazón labial, hematoquecia, hernia y constipación crónica.
• Trastornos generales: sensación anormal, astenia, aumento de la energía, sed, sensación de calor y malestar general.
• Trastornos hepatobiliares: colecistitis
• Infecciones e Infestaciones: neumonía, laringitis, faringitis, infección del tracto respiratorio, infección por estafilococos, infección del riñón
• Investigaciones: aumento de la creatinina en sangre, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento del calcio en la sangre, aumento de las enzimas hepáticas y disminución del hematocrito
• Trastornos del metabolismo y la nutrición: disminución del apetito, deshidratación
• Trastornos musculo esqueléticos y del tejido conectivo: rigidez muscular, protrusión del disco intervertebral y dolor en la mandíbula
• Trastornos del sistema nervioso: temblor intencional, trastorno del equilibrio, deterioro de la memoria, amnesia, deterioro mental, sueño de mala calidad, pre síncope, sensación de ardor, hiperactividad psicomotora
• Trastornos psiquiátricos: nerviosismo, insomnio, disminución de la libido, desorientación, disociación, tensión, agitación, alteraciones del humor, pesadillas, estado de ánimo eufórico
• Trastornos renales y urinarios: urgencia urinaria.
• Trastornos del sistema reproductivo: menstruación irregular, dismenorrea, hemorragia vaginal, disfunción eréctil y sequedad vulvovaginal
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: piel seca, rash eritematoso, hipoestesia facial, lesión cutánea, sudoración fría.

Reacciones adversas a los medicamentos posteriores a la comercialización

Se han identificado reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de MYSIMBA^® Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Pérdida de consciencia

Efectos no deseados
Los efectos no deseados se presentan en la siguiente tabla, por clasificación de sistemas y órganos y por frecuencia. Las frecuencias de las reacciones adversas se clasifican de acuerdo con las siguientes categorías: Muy frecuente (≥1/10); Frecuente (≥1/100 a <1/10); Poco frecuente (≥1/1,000 a <1/100 ); raro (≥1/10,000, 1<1,000); muy raro (<1/10,000); desconocido (no puede estimarse con los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas reportadas en sujetos que recibieron MYSIMBA® en una combinación de dosis fija

Visión de conjunto

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

Dado que los inhibidores de monoamina oxidasa A y B también estimulan las vías catecolaminérgicas a través de un mecanismo diferente al de bupropión, MYSIMBA^® no debe usarse con MAOI.

El uso concomitante de los IMAO y bupropión está contraindicado. El bupropión inhibe la recaptación de dopamina y norepinefrina y puede aumentar el riesgo de reacciones hipertensivas cuando se usa concomitantemente con medicamentos que también inhiben la recaptación de dopamina o norepinefrina, incluidos los de IMAO. Estudios en animales demuestran que la toxicidad aguda del bupropión es mayor con el uso de fenelzina una IMAO. Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de los IMAO y el inicio del tratamiento con MYSIMBA^®. Por el contrario, se deben permitir al menos 14 días después de suspender MYSIMBA^® antes de comenzar el tratamiento con un IMAO (ver CONTRAINDICACIONES).

Analgésicos opioides

MYSIMBA® está contraindicado en pacientes actualmente dependientes de una terapia crónica con opiáceos o con agonistas opiáceos (p. ej., metadona), o en pacientes con síndrome agudo de abstinencia de opiáceos. Debido al efecto antagonista de naltrexona al receptor opiáceo, los pacientes que toman MYSIMBA^® pueden no beneficiarse completamente del tratamiento con medicamentos que contienen opiáceos, como remedios para la tos y el resfrío, preparaciones antidiarreicas y analgésicos opiáceos. En pacientes que requieren tratamiento opiáceo intermitente, el tratamiento con MYSIMBA^® debe interrumpirse temporalmente y la dosis de opiáceo no debe aumentarse por encima de la dosis estándar. Si se requiere terapia crónica con opiáceo, el tratamiento con MYSIMBA^® debe suspenderse. MYSIMBA^® puede usarse con precaución después de que se haya detenido el uso crónico de opioides durante 7 a 10 días con el fin que se produzca un síndrome de la abstinencia (consulte CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Interferencia con la acción del producto farmacológico que contiene opiáceos).

Durante los estudios clínicos de MYSIMBA^®, se excluyó el uso de opiáceos concomitantes o medicamentos similares a los opioides, incluidos analgésicos o antitusivos.

Fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P450 (CYP)

Bupropión se metaboliza principalmente a hidroxibupropión por CYP2B6 del citocromo P450. Por lo tanto, existe la posibilidad de interacciones medicamentosas entre MYSIMBA^® y medicamentos que son inhibidores o inductores de CYP2B6 (ver más abajo, Efectos de otros medicamentos en la farmacocinética de MYSIMBA^®)

Aunque no son metabolizados por la isoenzima CYP2D6, bupropión y su principal metabolito hidroxibupropión inhiben la vía de la CYP2D6 y existe la posibilidad de que afecten a medicamentos metabolizados por la CYP2D6 (ver a continuación, Posibilidad de que MYSIMBA^® afecte a otros fármacos). La administración concomitante de antipsicóticos como la tioridazina está contraindicada, ya que el bupropión puede inhibir el metabolismo de la misma, causando un aumento sus niveles y un riesgo potencial aumentado de arritmias ventriculares graves relacionadas con tioridazina y muerte súbita. El uso de MYSIMBA^® junto con tamoxifeno puede reducir la eficacia del tamoxifeno.

Sustratos de la CYP2D6

En un estudio clínico de MYSIMBA^® (32 mg de naltrexona/360 mg de bupropión) al día fue coadministrado con una dosis de 50 mg de metoprolol (un sustrato de CYP2D6). MYSIMBA^® aumentó el AUC y la Cmáx de metoprolol aproximadamente 4 y 2 veces, respectivamente, con respecto al metoprolol solo. También se han observado interacciones farmacológicas clínicas similares que dan como resultado una mayor exposición farmacocinética de los sustratos de CYP2D6 con bupropión como agente único con desipramina o venlafaxina.

La administración concomitante de antipsicóticos con tioridazina está contraindicada (ver CONTRAINDICACIONES).

Administración conjunta de MYSIMBA^® con otros medicamentos que son metabolizados por la isoenzima CYP2D6 incluyendo ciertos antidepresivos (SSRIS y muchos tricíclicos, p. ej., desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicóticos (p. Ej., Haloperidol, risperidona y tioridazina), betabloqueantes (p. Ej., Metoprolol) y anti arrítmicos de tipo 1C (p. Ej., Propafenona y Flecainida), debe abordarse con precaución y debe iniciarse en el extremo inferior del rango de dosis de la medicación concomitante. Aunque citalopram no es metabolizado principalmente por la CYP2D6, en un estudio bupropión aumentó Cmax y AUC de citalopram en un 30% y 40%, respectivamente. Los fármacos que requieren de activación metabólica de la CYP2D6 para ser eficaces (p. ej., tamoxifeno), pueden tener una menor eficacia al administrarse concomitantemente con inhibidores de la CYP2D6, como bupropión. Si MYSIMBA^® se agrega al régimen de tratamiento de un paciente que ya recibe un fármaco metabolizado por CYP2D6, se debe considerar la necesidad de disminuir la dosis del medicamento original, particularmente para aquellos medicamentos concomitantes con un índice terapéutico estrecho.

Cuando sea factible, se debe considerar la opción de monitoreo terapéutico del fármaco en el caso de medicamentos con un índice terapéutico estrecho, tales como antidepresivos tricíclicos.

Inductores, inhibidores y sustratos de la CYP2B6
El metabolismo de bupropión, esencialmente a través la isoenzima CYP2B6, produce su principal metabolito activo, hidroxibupropión. Existe la posibilidad de interacción farmacológica entre MYSIMBA^® y fármacos que inducen o son sustratos de la isoenzima CYP2B6.
Considerando que bupropión se metaboliza extensivamente, se recomienda precaución al administrar MYSIMBA^® concomitantemente con medicamentos conocidos por inducir a la CYP2B6 (p. ej., carbamazepina, fenitoína, ritonavir, efavirenz), ya que estos pueden afectar la eficacia clínica de MYSIMBA^®. En una serie de estudios en voluntarios sanos, ritonavir (100 mg dos veces al día o 600 mg dos veces al día) o ritonavir 100 mg más lopinavir 400 mg dos veces al día, redujeron la exposición de bupropión y sus principales metabolitos en forma dependiente de la dosis en 20% a 80%. De igual forma, efavirenz 600 mg una vez al día por dos semanas redujo la exposición de bupropión en aproximadamente 55% en voluntarios sanos.
La administración concomitante de medicamentos que pueden inhibir el metabolismo de bupropión a través de la isoenzima CYP2B6 (por ejemplo, sustratos de la CYP2B6: ciclofosfamida, ifosfamida e inhibidores de la CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel), puede aumentar los niveles plasmáticos de bupropión y reducir los niveles del metabolito activo hidroxibupropión. Actualmente se desconocen las consecuencias clínicas de la inhibición del metabolismo de bupropión a través de la enzima CYP2B6 y los cambios consiguientes en la proporción de bupropión-hidroxibupropión, pero podrían reducir la eficacia de MYSIMBA^®.

Potencial de MYSIMBA^® para afectar otros fármacos

Interacciones medicamentosas entre MYSIMBA^® y los sustratos del CYP2D6 de metoprolol u otros fármacos (atorvastatina, Glibenclamida, lisinopril, nifedipina, valsartán). Además, también se ha evaluado la interacción farmacológica entre bupropión, y sustratos de CYP2D6 de desipramina u otros fármacos como citalopram, lamotrigina ver Tabla 3.

Tabla 3. Efecto de la co-administración de naltrexona/bupropión en la exposición sistémica de otros fármacos

Digoxina.

Los datos de la literatura mostraron que la exposición a digoxina disminuyó cuando se administró una sola dosis oral de 0,5 mg de digoxina 24 horas después de una dosis oral única de 150 mg de bupropión de liberación prolongada en voluntarios sanos.

Tamoxifeno

El tamoxifeno es un fármaco que requiere activación metabólica por CYP2D6. La administración concomitante de este fármaco con inhibidores potentes del CYP2D6 como el bupropión puede conducir a concentraciones plasmáticas reducidas de un metabolito activo primario (endoxifeno). Por lo tanto, dado que el uso crónico de inhibidores de CYP2D6 junto con tamoxifeno puede reducir la eficacia del tamoxifeno, el bupropión no debe usarse en combinación con tamoxifeno y deben considerarse otras opciones de tratamiento (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Efectos de otros fármacos en la farmacocinética de MYSIMBA^®

Bupropión se metaboliza principalmente a hidroxibupropión por CYP2B6. Por lo tanto, existe la posibilidad de interacciones medicamentosas entre MYSIMBA^® y medicamentos que son inhibidores o inductores de CYP2B6.

Las interacciones medicamentosas entre los inhibidores de CYP2B6 (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel), inductores de CYP2B6 (ritonavir, lopinavir) y bupropión, o entre otros fármacos (atorvastatina, glibenclamida, metoprolol, lisinopril, nifedipina, valsartán) y MYSIMBA^® han sido evaluado (Tabla 4). Aunque no se ha estudiado sistemáticamente, la carbamazepina, el fenobarbital o la fenitoína pueden inducir el metabolismo del bupropión.

Tabla 4. Efecto de la co-administración de medicamentos en la exposición sistémica de naltrexona/bupropión

* Los resultados fueron confundidos por el efecto alimentario debido a la glucosa oral coadministrada con el tratamiento.

Inhibidores de CYP2B6: ticlopidina y clopidogrel: el tratamiento concomitante con estos medicamentos puede aumentar la exposición al bupropión pero disminuir la exposición al hidroxibupropión. Durante el uso concomitante con inhibidores de CYP2B6 (por ejemplo, ticlopidina o clopidogrel), la dosis diaria de MYSIMBA^® no debe superar las dos tabletas (una tableta en mañana y una tableta en la noche) (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Inductores de CYP2B6: ritonavir, lopinavir y efavirenz: el tratamiento concomitante con estos medicamentos puede disminuir la exposición al bupropión e hidroxibupropión y puede reducir la eficacia. Se recomienda evitar el uso concomitante con ritonavir, lopinavir o efavirenz.

Interacción con transportadores de fármacos

Sustratos del OCT2
Bupropión y sus metabolitos inhiben competitivamente el OCT2 en la membrana basolateral del túbulo renal responsable de la secreción de creatinina, de forma similar al sustrato del OCT2 cimetidina. Por lo tanto, los aumentos leves en la creatinina observados luego del tratamiento de largo plazo con MYSIMBA^® podrían deberse a la inhibición del OCT2, y no ser indicativos de cambios en el aclaramiento de creatinina. La administración conjunta de MYSIMBA^® con otros sustratos de fármacos transportados por OCT2, incluida la metformina, en ensayos clínicos no indicó la necesidad de ajustar la dosis u otras precauciones, debe abordarse con precaución y los pacientes deben vigilarse para detectar efectos adversos.

En un estudio de fase 1, abierto que evaluó el efecto potencial de múltiples dosis orales de MYSIMBA^® sobre la farmacocinética de una dosis oral única de metformina en sujetos sanos, los resultados muestran que la exposición total a metformina (AUC∞ y AUCt) fue 23% más alto en presencia de MYSIMBA^® en comparación con metformina sola. El efecto de MYSIMBA^® en el PK de metformina es probable debido a una combinación de efectos en el transportador OCT2 y efectos leves transitorios en la filtración glomerular, Un estudio de interacción farmacológica in vitro demostró que el bupropión y sus metabolitos inhiben el transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2), que está involucrado en la secreción tubular de creatinina, lo que sugiere que el aumento observado en la creatinina sérica puede ser el resultado de la inhibición de OCT2.

Otras interacciones
Aunque los datos clínicos no identifican una interacción farmacocinética entre bupropión y alcohol, rara vez se han reportado eventos neuropsiquiátricos adversos o reducción en la tolerancia al alcohol en pacientes que bebieron alcohol durante el tratamiento con bupropión. No se conoce de interacciones farmacocinéticas entre naltrexona y alcohol. El consumo de alcohol durante el tratamiento con MYSIMBA^® debe minimizarse o evitarse.

Se debe tener precaución al prescribir MYSIMBA^® a pacientes con factores predisponentes que pueden aumentar el riesgo de convulsiones, incluyendo:

• Considerando que el tratamiento con MYSIMBA^® puede producir una reducción de la glucosa en pacientes con diabetes, la dosis de insulina y/o medicamentos diabéticos orales debe evaluarse para minimizar el riesgo de hipoglicemia, la cual podría predisponer a los pacientes a sufrir una convulsión
• Administración concomitante de medicamentos que pueden reducir el umbral convulsivo, incluidos antipsicóticos, antidepresivos,antimaláricos, tramadol, teofilina, esteroides sistémicos, quinolonas y antihistamínicos sedantes.
• Medicamentos que reducen el umbral convulsivo
• Tenga extrema precaución cuando coadministra MYSIMBA^® con otros medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo (p. Ej., Antipsicóticos, antidepresivos, teofilina, litio o corticosteroides sistémicos). Use dosis iniciales bajas y aumente la dosis gradualmente. El uso concomitante de otros productos que contienen bupropión está contraindicado (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). MYSIMBA® está contraindicado en pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de la monoamina oxidasa, bupropión o naltrexona, pacientes que están sufriendo de síndrome agudo de abstención del alcohol o las benzodiazepinas, pacientes actualmente dependientes de opiáceos crónicos o agonistas de opiáceos.
• Fármacos dopaminérgicos (levodopa y amantadina)
  Bupropión, levodopa y amantadina tienen efectos agonistas de la dopamina. Fue reportada toxicidad en el SNC cuando se administró de forma concomitante bupropión con levodopa o amantadina. Las reacciones adversas han incluido confusión, inquietud, agitación, temblor, ataxia, alteración de la marcha, vértigo y mareo. Se presume que la toxicidad resulta de los efectos agonistas acumulativos de la dopamina. Tenga precaución y vigile las reacciones adversas cuando administre MYSIMBA^® concomitantemente con estos fármacos. Datos clínicos limitados sugieren una mayor incidencia de reacciones adversas (p. ej., náuseas, vómitos y reacciones neuropsiquiátricas adversas) en pacientes que reciben bupropión concomitantemente con levodopa o amantadina.

La administración de MYSIMBA® con inhibidores o inductores de UGT 1A2 y 2B7 debe realizarse con precaución, ya que estos pueden alterar la exposición de naltrexona.

MYSIMBA® no se ha estudiado en conjunto con bloqueantes alfa-adrenérgicos o clonidina.
Considerando que bupropión se metaboliza extensivamente, se recomienda precaución al administrar MYSIMBA® concomitantemente con medicamentos conocidos por inhibir el metabolismo (p. ej., valproato), ya que estos pueden afectar su eficacia y seguridad clínica.

MYSIMBA® debe tomarse de preferencia con alimentos, ya que se sabe que las concentraciones plasmáticas tanto de naltrexona como de bupropión aumentan con los alimentos y los datos de seguridad y eficacia de ensayos clínicos se basan en la dosificación con alimentos.

Sin embargo, al administrar MYSIMBA® con una comida alta en grasas, AUC y Cmax de naltrexona aumentaron 2.1 veces y 3.7 veces, respectivamente, y AUC y Cmax de bupropión aumentaron 1.4 veces y 1.8 veces, respectivamente. En estado estacionario, el efecto de la comida aumentó AUC y Cmax de naltrexona en 1.7 veces y 1.9 veces, respectivamente, y AUC y Cmax de bupropión 1.1 veces y 1.3 veces, respectivamente. Por lo tanto, MYSIMBA® no debe tomarse con comidas altas en grasas, debido a los aumentos significativos en la exposición sistémica a bupropión y naltrexona.

Interacciones entre MYSIMBA^® y alimentos

MYSIMBA^® no debe tomarse con una comida rica en grasas debido al aumento significativo resultante en la exposición sistémica a bupropión y naltrexona (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Interacciones entre MYSISMBA^® y el uso de alcohol

Aunque los datos clínicos no identifican una interacción farmacocinética entre el bupropión y el alcohol, en la experiencia posterior a la comercialización, raramente se han reportado eventos neuropsiquiátricos adversos o reducción de la tolerancia al alcohol en pacientes que bebían alcohol durante el tratamiento con bupropión. No se conocen interacciones farmacocinéticas entre la naltrexona y el alcohol. El consumo de alcohol durante el tratamiento con MYSIMBA^® debe minimizarse o evitarse.

Interacciones entre MYSIMBA^® y el tabaco

El análisis de los datos de MYSIMBA^® no reveló diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas de bupropión o naltrexona en fumadores en comparación con los no fumadores. Los efectos del tabaquismo sobre la farmacocinética del bupropión se estudiaron en 34 voluntarios sanos, tanto hombres como mujeres; 17 eran fumadores crónicos y 17 eran no fumadores. Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg de bupropión, no hubo diferencias estadísticamente significativas en Cmax, vida media, Tmax, AUC o aclaramiento de bupropión o sus metabolitos activos entre fumadores y no fumadores.

Se han reportado pruebas falsas positivas para detección de anfetaminas en inmunoensayo de orina en pacientes que tomaban bupropión. Esto se debe a la falta de especificidad de algunas pruebas de detección. Los resultados falsos positivos de la prueba pueden resultar incluso después de la interrupción del tratamiento con bupropión. Las pruebas de confirmación, como la cromatografía de gases/espectrometría de masas, distinguirán el bupropión de las anfetaminas.

Aumentos en creatinina sérica:
En estudios clínicos controlados de un año de MYSIMBA^®, se han observado aumentos promedio mayores en la creatinina sérica desde el inicio hasta el punto final del ensayo en el grupo de MYSIMBA^® en comparación con el grupo placebo (0.07 mg/dL y 0.01 mg/dL, respectivamente) y desde el inicio hasta el valor máximo durante el seguimiento (0.15 mg/dL y 0.07 mg/dL, respectivamente). Los aumentos en la creatinina sérica que excedieron el límite superior de la normalidad y también fueron mayores o iguales al 50%, mayores que la que la base en el 0.6% de los sujetos que recibieron MYSIMBA^® en comparación con el 0.1% que recibieron placebo. Un estudio de interacción farmacológica in vitro demostró que el bupropión y sus metabolitos inhiben el transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2), que está involucrado en la secreción tubular de creatinina, lo que sugiere que el aumento observado en la creatinina sérica puede ser el resultado de la inhibición de OCT2.

MYSIMBA^® carece de acción carcinogénica, mutagénica y teratogénica a corto, mediano y largo plazo. Los estudios han evidenciado la buena tolerabilidad de MYSIMBA^® en ratas, no se produjeron anomalías histológicas o anatómicas, habiéndoles administrado 180 veces la dosis para el humano, ni en primates con dosis 35 veces superiores a las del humano durante 26 semanas.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad.

No se han realizado estudios para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad con los productos combinados en MYSIMBA^®. Los siguientes hallazgos provienen de estudios realizados individualmente con naltrexona y bupropión. Se desconocen los posibles efectos cancerígenos, mutagénicos y de fertilidad del metabolito 6-beta-naltrexol. Los márgenes de seguridad se estimaron utilizando la exposición del área de superficie corporal (mg/m2) basada en un peso corporal de 100 kg.

En un estudio de carcinogenicidad de dos años con naltrexona en ratas, hubo pequeños incrementos en el número de mesoteliomas testiculares en machos y tumores de origen vascular en machos y hembras. La incidencia de mesotelioma en machos que recibieron naltrexona a una dosis dietética de 100 mg/kg/día (aproximadamente 50 veces la dosis terapéutica recomendada en base a mg/m2 para la dosis de mantenimiento de naltrexona para MYSIMBA^®) fue del 6%, en comparación con una incidencia histórica máxima del 4%. La incidencia de tumores vasculares en machos y hembras con dosis dietéticas de 100 mg/kg/día fue del 4%, pero solo la incidencia en hembras aumentó en comparación con una incidencia de control histórico máximo del 2%. No hubo evidencia de carcinogenicidad en un estudio dietético de dos años con naltrexona en ratones machos y hembras.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad durante toda la vida de bupropión en ratas y ratones a dosis de hasta 300 y 150 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente 15 y 3 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) del componente de bupropión en MYSIMBA^®, respectivamente, en una base de mg/m2. En el estudio con ratas hubo un aumento en las lesiones proliferativas nodulares del hígado a dosis de 100 a 300 mg/kg/día (aproximadamente de 5 a 15 veces la MRHD del componente bupropión en MYSIMBA^® en una base de mg/m2); no se probaron dosis más bajas. La cuestión de si tales lesiones pueden o no ser precursoras de neoplasmas del hígado no está resuelta actualmente. No se observaron lesiones hepáticas similares en el estudio con ratones, y tampoco se observó un aumento en los tumores malignos del hígado y otros órganos en ninguno de los estudios.

La naltrexona 100 mg/kg/día administrada por vía oral a ratas ocasionó un aumento significativo en la pseudopreñez y una disminución en las tasas de embarazo (aproximadamente 50 veces la MRHD del componente de naltrexona en MYSIMBA^® en una base de mg/m2). No hubo ningún efecto sobre la fertilidad masculina a este nivel de dosis. Se desconoce la relevancia de estas observaciones para la fertilidad humana.

Un estudio de fertilidad de bupropión en ratas con dosis de hasta 300 mg/kg/día (aproximadamente 15 veces la MRHD del componente de bupropión en MYSIMBA^® sobre una base de mg/m2) no reveló evidencia de alteración de la fertilidad.

Reproducción

Datos de animales

No se han realizado estudios de reproducción y desarrollo para los productos combinados naltrexona y bupropión en MYSIMBA^®. Los márgenes de seguridad se estimaron utilizando la exposición del área de superficie corporal (mg/m2) basada en un peso corporal de 100 kg.

Se han realizado estudios por separado con bupropión y naltrexona en ratas y conejas preñadas.

Se ha demostrado que la naltrexona administrada por vía oral aumenta la incidencia de pérdida fetal temprana en ratas a las que se administraron ≥30 mg/kg/día (180 mg/m2/día) y en conejos a los que se administraron ≥60 mg/kg/día (720 mg/m2/día), dosis de al menos 15 y 60 veces, respectivamente, la dosis humana máxima recomendada [MRHD] del componente de naltrexona en MYSIMBA^® en una base de mg/m2. No hubo evidencia de teratogenicidad cuando se administró naltrexona por vía oral a ratas y conejos durante el período de organogénesis mayor en dosis de hasta 200 mg/kg/día (aproximadamente 100 y 200 veces la dosis terapéutica recomendada, respectivamente, en mg/m2). Las ratas no forman cantidades apreciables del principal metabolito humano, 6-beta-naltrexol; por lo tanto, se desconoce la potencial toxicidad para la reproducción del metabolito en ratas.

Bupropión se administró por vía oral en estudios realizados en ratas y conejos a dosis de hasta 450 y 150 mg/kg/día, respectivamente (aproximadamente 20 y 15 veces la MRHD, respectivamente, del componente bupropión en MYSIMBA^® en una base de mg/m2), durante el período de organogénesis. No se encontraron evidencias claras de actividad teratogénica en ninguna de las especies; sin embargo, en conejos, se observaron incidencias ligeramente mayores de malformaciones fetales y variaciones esqueléticas a la dosis más baja probada (25 mg/kg/día, aproximadamente 2 veces la MRHD en una base de mg/m2) y mayor. Se observó una disminución de los pesos fetales a 50 mg/kg y mayor (aproximadamente 5 veces la MRHD del componente de bupropión en MYSIMBA^® en una base de mg/m2). Cuando a las ratas se les administró bupropión a dosis orales de hasta 300 mg/kg/día (aproximadamente 15 veces la MRHD del componente de bupropión en MYSIMBA^® mg/m2) antes del apareamiento y durante el embarazo y la lactancia, no hubo aparente efectos adversos en el desarrollo de las crías.

Vía de administración: Oral

Consideraciones de dosificación
Adultos
(≥ 18 años)
MYSIMBA^® no está indicado para uso en niños menores de 18 años de edad (Ver PRECAUCIONES GENERALES, ASOCIACIÓN POTENCIAL CON CAMBIOS CONDUCTUALES Y EMOCIONALES, INCLUYENDO DAÑO AUTO INFLIGIDO).

Para minimizar el riesgo de convulsiones (ver PRECAUCIONES GENERALES, Convulsiones), no se debe exceder la dosis diaria máxima recomendada.

Los pacientes pueden desarrollar presión arterial elevada o frecuencia cardíaca elevada durante el tratamiento con MYSIMBA^®; el riesgo puede ser mayor durante los primeros tres meses de terapia. La presión arterial y el pulso se deben medir antes de comenzar la terapia con MYSIMBA^® y se deben monitorear a intervalos regulares consistentes con la práctica clínica habitual. MYSIMBA^® no debe administrarse a pacientes con hipertensión no controlada (ver CONTRAINDICACIONES) y debe usarse con precaución en pacientes con hipertensión controlada antes del tratamiento (ver PRECAUCIONES GENERALES, Cardiovascular, Aumento de la Presión Arterial y Frecuencia Cardíaca).

La respuesta al tratamiento debe evaluarse después de 12 semanas con la dosis de mantenimiento. Si un paciente no ha perdido al menos el 5% del peso corporal basal, suspenda el tratamiento con MYSIMBA^®, ya que es poco probable que el paciente logre y mantenga una pérdida de peso clínicamente significativa con el tratamiento continuo.

Se requieren ajustes de dosis en sujetos con insuficiencia hepática o insuficiencia renal, y con el uso concomitante de inhibidores de CYP2B6 (ver abajo). Todos los pacientes con insuficiencia hepática o renal deben vigilarse estrechamente para detectar posibles efectos adversos (por ejemplo, insomnio, sequedad de boca, convulsiones) que podrían indicar niveles elevados de fármaco o metabolito.

Luego de iniciar el tratamiento, la dosis debe aumentarse gradualmente durante un período de 4 semanas de la siguiente forma:

La dosis diaria recomendada de MYSIMBA^® es de dos tabletas de 8 mg/90 mg, dos veces al día, para una dosis total de 32 mg/360 mg al inicio de la semana 4. La necesidad de continuar el tratamiento debe evaluarse luego de 16 semanas (es decir, aumento gradual de la dosis por 4 semanas y 12 semanas con dosis de mantención) y reevaluarse anualmente. El tratamiento con MYSIMBA^® debe descontinuarse luego de 16 semanas, si el paciente no ha perdido al menos 5% de su peso corporal inicial, ya que es improbable que alcance y mantenga una pérdida de peso clínicamente significativa si continúa con el tratamiento.

Si la paciente olvida una dosis, no debe tomar una adicional, sino que tomar la siguiente dosis prescrita en la hora usual.
A principios de la semana 4, se alcanza una dosificación diaria total de dos tabletas de MYSIMBA^® 8 mg/90 mg dos veces al día (32 mg/360 mg).

MYSIMBA^® debe tomarse por vía oral por la mañana y por la noche. Las tabletas no se deben cortar, masticar ni triturar. La dosis máxima recomendada es de 32 mg/360 mg por día (dos tabletas dos veces al día).

En ensayos clínicos, MYSIMBA^® se administró con comidas. Sin embargo, MYSIMBA^® no debe tomarse con una comida rica en grasas debido a un aumento significativo resultante en la exposición sistémica a bupropión y naltrexona (ver PRECAUCIONES GENERALES)

Poblaciones especiales

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)

MYSIMBA^® debe usarse con precaución en pacientes mayores de 65 años y no se recomienda en pacientes mayores de 75 años.

Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, la dosis diaria máxima recomendada para MYSIMBA^® es de dos tabletas (una tableta en la mañana y una en la noche). MYSIMBA^® está contraindicado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. Se recomienda que los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave inicien el tratamiento con un comprimido en la mañana durante la primera semana de tratamiento y aumenten a un comprimido en la mañana y uno en la noche a partir de la semana 2. No es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En individuos con un riesgo elevado de insuficiencia renal, en especial pacientes con diabetes o adultos mayores, se debe evaluar la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) antes de iniciar la terapia con MYSIMBA^®.

Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, la dosis diaria máxima recomendada de MYSIMBA^® es de una tableta por la mañana (ver PRECAUCIONES GENERALES). MYSIMBA^® está contraindicado en la insuficiencia hepática severa (ver CONTRAINDICACIONES).

Cambiar a un paciente hacia o desde un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO)

Antidepresivo

Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de un IMAO destinado a tratar la depresión y el inicio de la terapia con MYSIMBA^®. Por el contrario, se deben permitir al menos 14 días después de suspender MYSIMBA^® antes de iniciar un antidepresivo MAOI (ver CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).

Uso concomitante con inhibidores de CYP2B6

Durante el uso concomitante con inhibidores de CYP2B6 (por ejemplo, ticlopidina o clopidogrel), la dosis diaria máxima recomendada de MYSIMBA^® es de dos tabletas (una tableta en la mañana y una en la tarde) (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).

Dosis perdida.

MYSIMBA^® debe tomarse a la misma hora todos los días y no debe tomarse más de las dosis recomendadas cada día. Con el fin de minimizar el riesgo de convulsiones, si se ha omitido el tiempo de administración normal, se debe omitir la dosis y la administración debe reiniciarse en el tiempo de administración normal de la siguiente dosis.

El IMC se calcula dividiendo el peso (en kg) por la altura (en metros) al cuadrado. Una tabla de IMC para determinar el IMC basado en la altura y el peso.

Experiencia con humanos

No hay experiencia clínica con sobredosis con MYSIMBA^®. La dosis máxima diaria de MYSIMBA^® administrada en ensayos clínicos contenía 50 mg de naltrexona y 400 mg de bupropión. Las implicaciones clínicas más graves de la sobredosis de MYSIMBA^® son las relacionadas con la sobredosis de bupropión.

Bupropion
Se han reportado sobredosis aguda de dosis mayores a 10 veces la dosis terapéutica máxima de bupropión (equivalente a aproximadamente más de 8 veces la dosis diaria recomendada de MYSIMBA^®) La convulsión se informó en aproximadamente un tercio de todos los casos. Otras reacciones graves informadas con sobredosis de bupropión solo incluyen alucinaciones, pérdida de conciencia, taquicardia sinusal y cambios en el electrocardiograma (ECG), como alteraciones de la conducción (incluida la prolongación del QRS) o arritmias. Se han notificado casos de fiebre, rigidez muscular, rabdomiolisis, hipotensión, estupor, coma e insuficiencia respiratoria principalmente cuando el bupropión formaba parte de una sobredosis de múltiples medicamentos.

Aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron sin secuelas, se han notificado muertes asociadas con sobredosis de bupropión solo en pacientes que ingirieron grandes dosis de la droga. En estos pacientes se informaron múltiples convulsiones no controladas, bradicardia, insuficiencia cardíaca y paro cardíaco antes de la muerte.

Naltrexona
Existe una experiencia limitada con la sobredosis de monoterapia con naltrexona en humanos. En un estudio, los sujetos que recibieron 800 mg de naltrexona por día (equivalente a 25 veces la dosis diaria recomendada de MYSIMBA^® 32 mg/360 mg) durante hasta una semana no mostraron evidencia de toxicidad.

Experiencia con animales

En el ratón, la rata y el conejillo de indias, las DL50 orales para la naltrexona fueron de 1,100 a 1,550 mg/kg; 1,450 mg/kg; y 1,490 mg/kg; respectivamente. Las dosis altas de naltrexona (generalmente mayores o iguales a 1,000 mg/kg) produjeron salivación, depresión/actividad reducida, temblores y convulsiones. La mortalidad en animales debido a la administración de dosis altas de naltrexona generalmente se debió a convulsiones tónico-clónicas y/o insuficiencia respiratoria.

Manejo de la sobredosificación

No hay antídotos conocidos para MYSIMBA^®. En caso de una sobredosis, brinde atención médica de apoyo, que incluya supervisión y supervisión médica de cerca. Considere la posibilidad de sobredosis de drogas múltiples. Asegure una vía aérea, oxigenación y ventilación adecuadas. Controle el ritmo cardíaco y los signos vitales. También se recomienda monitoreo con EEG durante las primeras 48 horas posteriores a la ingesta, además de medidas generales de soporte y sintomáticas. No se recomienda inducir emesis. No se recomienda la inducción de la emesis. El lavado gástrico con un tubo orogástrico de gran calibre con protección apropiada para las vías respiratorias, de ser necesario, puede estar indicado si se realiza inmediatamente después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. Se debe administrar carbón activado. No existe experiencia con el uso de diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión o exanguinotransfusión en el tratamiento de las sobredosis del uso combinado de bupropión y naltrexona.

Debido al riesgo de convulsiones relacionado con la dosis de bupropión, se debe considerar la hospitalización si hay sospecha de sobredosis de MYSIMBA^®. Basándose en estudios en animales, se recomienda tratar las convulsiones con la administración intravenosa de benzodiazepina y otras medidas de soporte, según corresponda.

Caja de cartón con un frasco PEAD con 120 tabletas de 8 mg/ 90 mg con tapa a prueba de niños e instructivo anexo.

Consérvese el frasco bien cerrado.
Consérvese a no más de 25°C.

Contiene un desecante NO INGERIBLE, consérvese dentro del envase.
No se use durante el embarazo y la lactancia.
Prohibida la venta fraccionada del producto.
Contiene lactosa, puede causar reacciones de hipersensibilidad.
No se administre a menores de 18 años.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica que podrá surtirse en 3 ocasiones con vigencia de 6 meses.
Literatura exclusiva para médicos.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia.mexico@merckgroup.com

Este medicamento puede afectar el estado de alerta, debe tener precaución al conducir vehículos u operar maquinaria durante su uso.

Merck, S.A. de C.V.
Calle 5 No. 7,
Fraccionamiento Industrial Alce Blanco,
C.P 53370, Naucalpan de Juárez, México, México.

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29 mayo 2020