Propiedades farmacocinéticas:
En sujetos sanos la vida media plasmática promedio es de aproximadamente 1 hora; el promedio del volumen de distribución es de aproximadamente 0.25 l/kg y el promedio de depuración es de 239 mL/min con 500 mg cayendo a 205 mL/min con 2 g. Las dosis de 500, 1000 y 2000 mg en infusión durante un periodo de 30 minutos tienen valores promedio en la Cmáx de aproximadamente 23, 49 y 115 μg/mL respectivamente, los valores correspondientes del ABC fueron 39.3, 62.3 y 153 μg* h/mL. Después de la infusión durante un periodo de 5 minutos, los valores de Cmáx son 52 y 112 μg/mL después de las dosis de 500 y 1000 mg respectivamente.
Cuando Meropenem se administra a individuos con función renal normal a dosis múltiples cada 8 horas, no presenta acumulación de dosis.
Un estudio con 12 pacientes con infecciones intra abdominales, a los que se administró Meropenem 1000 mg cada 8 horas después de la cirugía mostraron una Cmáx y vida media similar a la observada en sujetos normales, pero con un mayor volumen de distribución 271.
Distribución: El promedio de unión a las proteínas plasmáticas de Meropenem fue de aproximadamente el 2% e independiente de la concentración. Meropenem ha mostrado buena penetración dentro de varios líquidos y tejidos corporales: incluyendo pulmón, secreciones bronquiales, bilis, líquido cefalorraquídeo, tejidos ginecológicos, piel, fascia, músculo y exudado peritoneal.
Metabolismo: Meropenem se metaboliza por hidrólisis del anillo β-lactámico generando un metabolito microbiológicamente inactivo. In vitro Meropenem tiene una susceptibilidad reducida a la hidrólisis por la dehidropeptidasa-I (DHP-I) humana comparativamente con Imipenem y no es necesario coadministrar un inhibidor de DHP-I.
Eliminación: Meropenem se excreta inalterado principalmente por los riñones; aproximadamente 70% (50-75%) de la dosis se excreta inalterado en un periodo de 12 horas. Un 28% adicional se recupera como metabolito microbiológicamente inactivo. Aproximadamente 2% de la dosis se elimina por vía fecal. La medición de la depuración renal y el efecto de Probenecid muestran que Meropenem tiene tanto filtración como secreción tubular.
Insuficiencia renal: La insuficiencia renal provoca aumento en la ABC plasmática y un aumento de la vida media de Meropenem. En pacientes con insuficiencia moderada (CrCL 33-74 mL/min), el ABC se incrementó 2.4 veces, 5 veces en pacientes con insuficiencia grave (CrCL 4-23 mL/min) y 10 veces en pacientes con hemodiálisis (CrCL < 2 mL/min) comparativamente con sujetos sanos (CrCL > 80 mL/min). El ABC del anillo abierto del metabolito microbiológicamente inactivo también aumentó considerablemente en los pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave se deberá ajustar la dosis (Véase Dosis y vía de administración).
Meropenem se depura por hemodiálisis con una depuración durante la hemodiálisis 4 veces más alta que aquella en pacientes anúricos.
Insuficiencia hepática: Un estudio en pacientes con cirrosis alcohólica no muestra ningún efecto de la enfermedad hepática sobre la farmacocinética de Meropenem después de dosis repetidas.
Pacientes adultos: Estudios farmacocinéticos realizados en pacientes no han mostrado diferencias farmacocinéticamente significativas comparado con personas sanas con una función renal similar. Un modelo de población desarrollado a partir de datos de 79 pacientes con infección intra abdominal o neumonía, mostró una dependencia del volumen central sobre el peso y la depuración sobre la depuración de la creatinina y la edad.
Pediatría: La farmacocinética en lactantes y niños con infección a dosis de 10, 20 y 40 mg/kg mostró valores de Cmáx cercanos a los de adultos después de dosis de 500, 1000 y 2000 mg, respectivamente. La comparación mostró la farmacocinética entre las dosis y las vida-medias fueron similares a las observadas en adultos a excepción de los individuos más jóvenes (< 6 meses t½ 1.6 horas). Los valores promedio de la depuración de Meropenem fueron 5.8 mL/min/kg (6-12 años), 6.2 mL/min/kg (2-5 años), 5.3 mL/min/kg (6-23 meses) y 4.3 mL/min/kg (2-5 meses). Aproximadamente el 60% de la dosis se excreta por la orina durante 12 horas como Meropenem y un 12% adicional como metabolito. Las concentraciones de Meropenem en el LCR de niños con meningitis son de aproximadamente el 20% de los niveles plasmáticos presentes sin embargo existe una importante variabilidad interindividual.
La farmacocinética de Meropenem en recién nacidos que necesitan tratamiento antiinfeccioso mostró una mayor depuración en recién nacidos con una edad cronológica o gestacional mayor, con una semivida general promedio de 2.9 horas. La simulación Monte Carlo basada en un modelo farmacocinético poblacional mostró que una pauta posológica de 20 mg/kg cada 8 horas alcanzó el 60% T > CIM para P. aeruginosa en el 95% de los recién nacidos pretérmino y en el 91% de los recién nacidos a término.
Edad avanzada: Los estudios farmacocinéticos en personas sanas de edad avanzada (65-80 años) ha mostrado una reducción en la depuración plasmática que se correlacionó con una reducción relacionada con la edad en la depuración de la creatinina, y una reducción menor en la depuración no renal. No se recomiendan ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada, con la excepción en casos de insuficiencia renal de moderada a grave (Véase Dosis y vía de administración).
Propiedades Farmacodinámicas: Meropenem es un antibiótico de la familia carbapenem para uso parenteral, estable a deshidropeptidasa-I humana (DHP-I). Es estructuralmente similar a Imipenem.
Meropenem ejerce su acción bactericida interfiriendo con la síntesis de la pared celular bacteriana. La facilidad con la que penetra las paredes de la célula bacteriana, su alto grado de estabilidad a la mayoría de betalactamasas y su gran afinidad por múltiples proteínas que se unen a la penicilina (PUP), explican la potente acción bactericida de Meropenem contra un amplio espectro de bacterias aerobias y anaerobias. Las concentraciones bactericidas comúnmente están dentro de la doble dilución de la concentración inhibitoria mínima (CIM).
Meropenem es estable en las pruebas de sensibilidad, las cuales pueden llevarse a cabo con métodos rutinarios normales. Pruebas in vitro demuestran que Meropenem ejerce una acción sinérgica con diversos antibióticos. Se ha demostrado, tanto in vitro como in vivo, que Meropenem tiene un efecto postantibiótico en contra de organismos gram-positivos como en gram-negativos.
Mecanismos de Resistencia:
La resistencia bacteriana de Meropenem puede deberse a uno o más factores: (1) disminución de la permeabilidad de la membrana externa de las bacterias Gram negativas (por una producción disminuida en las porinas) (2) disminución de la afinidad a las PBPs blanco (3) aumento de la expresión del flujo de los componentes de la bomba y (4) producción de β-lactamasas que pueden hidrolizar a los carbapenemos.
En algunas regiones, se han registrado brotes localizados de infecciones causadas por bacterias resistentes a carbapenemos.
Deberá determinarse la susceptibilidad a Meropenem con métodos estándar en algún caso clínico aislado. Las interpretaciones de los resultados de las pruebas deberán realizarse de acuerdo con enfermedades infecciosas locales y de acuerdo a las guías de microbiología clínica. El espectro antibacteriano de Meropenem incluye las siguientes especies, de acuerdo con la experiencia clínica y las guías terapéuticas.
Especies comúnmente susceptibles: Aerobios Gram positivos.
Enterococcus faecalis (nótese que E. faecalis puede mostrar susceptibilidad natural intermedia), Staphylococcus aureusm (solamente cepas susceptibles a meticilina: los Staphylococcus resistentes a meticilina incluyendo MRSA son resistentes a Meropenem), Staphylococcus species incluyendo Staphylococcus epidermidis (solamente cepas susceptibles a meticilina: Staphylococcus resistentes a meticilina incluyendo MRSE son resistentes a Meropenem), Streptococcus agalactiae (streptococcus Grupo B), grupo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus y S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (streptococcus Grupo A).
Especies comúnmente susceptibles: Aerobios Gram negativos.
Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Especies comúnmente susceptibles: Anaerobios Gram positivos.
Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (incluyendo P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Especies frecuentemente susceptibles: Anaerobios Gram negativos.
Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
Especies en las que la resistencia adquirida puede ser un problema: Aerobios Gram positivos Enterococcus faecium (E. faecium puede mostrar sensibilidad intermedia natural, incluso sin mecanismos de resistencia adquiridos).
Especies en las que la resistencia adquirida puede ser un problema: Aerobios Gram negativos.
Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.
Organismos intrínsecamente resistentes: Aerobios Gram negativos.
Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.
Otros organismos intrínsecamente resistentes: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.
La literatura microbiología médica publicada describe la susceptibilidad in vitro de Meropenem frente a muchas otras especies bacterianas. Sin embargo, la importancia clínica de estos hallazgos in vitro es incierta. Deberá obtenerse asesoría respecto a las enfermedades infecciosas locales y de expertos en microbiología clínica, así como de las guías profesionales locales sobre el significado clínico de los hallazgos in vitro.
Meropenem es activo in vitro contra muchas cepas resistentes a otros antibióticos β-lactámicos. Esto se explica en parte por la mejor estabilidad a β-lactamasas. La actividad in vitro contra cepas resistentes a clases de antibióticos no relacionados tales como aminoglucósidos o quinolonas es común.
La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para determinadas especies y es deseable tener información local sobre resistencias, principalmente cuando se tratan infecciones graves. Si fuera necesario, se deberá buscar el consejo de los expertos cuando la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad del agente sea cuestionable en al menos algunos tipos de infecciones.