ENSTILAR^®

Calcipotriol / Betametasona

Espuma cutánea presurizada en una lata. Después de rociar se forma una espuma blanca a casi blanca. La espuma tiene la apariencia de una espuma no expandible que se colapsa gradualmente después de ser rociada.

Tratamiento tópico de psoriasis vulgaris en adultos.

Propiedades Farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antipsoriásicos. Otros antipsoriásicos para uso tópico, calcipotriol, combinaciones. Código ATC: DO5AX52

Mecanismo de acción:

Enstilar^® combina los efectos farmacológicos del calcipotriol monohidrato como un análogo sintético de la vitamina D3 y el dipropionato de betametasona como un corticosteroide sintético.

En la psoriasis, la vitamina D y sus análogos actúan principalmente para inhibir la proliferación de queratinocitos e inducir su diferenciación. La vitamina D in vitro tiene un efecto de normalización sobre los queratinocitos humanos, deteniendo el crecimiento y mejorando la diferenciación en células de proliferación inapropiada y estimulando el crecimiento normal en células en reposo. El mecanismo antiproliferativo subyacente de la vitamina D en los queratinocitos no se conoce por completo, pero se sabe que implica la inducción del factor inhibitorio del crecimiento transformador del factor β y de los inhibidores de la quinasa dependientes de la ciclina, con la subsecuente detención de la fase G1 del ciclo celular, más la regulación a la baja de los dos factores de proliferación: el de respuesta de crecimiento temprano-1 y quinasa poloide 2. Además, la vitamina D tiene un efecto inmunomodulador, que inhibe la activación y diferenciación de las células Th17/Th1 al tiempo que induce una respuesta Th2/Treg.

En la psoriasis, los corticosteroides inhiben el sistema inmunológico, en particular las citoquinas proinflamatorias y las quimiocinas, lo que inhibe la activación de las células T. A nivel molecular, los corticosteroides actúan a través del receptor de glucocorticoides intracelular y la función antiinflamatoria se debe a la transrepresión de factores de transcripción proinflamatorios como el factor nuclear κB, la proteína activadora-1 y el factor regulador del interferón-3.

En combinación, el monohidrato de calcipotriol y el dipropionato de betametasona promueven mayores efectos antiinflamatorios y antiproliferativos que cualquiera de los componentes por separado.

Efectos farmacodinámicos:

En condiciones de uso máximo, en pacientes con psoriasis extensa en el cuerpo y piel cabelluda tratados por hasta 4 semanas, la respuesta suprarrenal a la ACTH (hormona adrenocorticótropa) se determinó midiendo los niveles de cortisol en suero. Ninguno de los 35 pacientes presentaba supresión de cortisol sérico a los 30 o 60 minutos después de la estimulación de ACTH. Por lo tanto, parece que para Enstilar^®, el riesgo de supresión adrenal es bajo cuando se aplica en psoriasis vulgar extensa durante 4 semanas. De manera similar, no hubo datos de metabolismo anormal del calcio después de la aplicación de Enstilar^® en psoriasis vulgar extensa durante 4 semanas.

Eficacia clínica

La eficacia del uso de Enstilar^® una vez al día se ha investigado en tres estudios clínicos aleatorios, doble-ciego o investigador ciego, dichos estudios clínicos se realizaron hasta por cuatro semanas, e incluyeron más de 1,100 pacientes con psoriasis en cuerpo (también en piel cabelluda en el Estudio Dos) de al menos una intensidad leve, de acuerdo con la Evaluación Global del Médico (PGA, por sus siglas en inglés), afectando al menos al 2% de la superficie corporal (BSA, por sus siglas en inglés) y con un índice de intensidad del área de psoriasis modificado (m-PASI, por sus siglas en inglés) de al menos 2. La PGA se realiza mediante una escala de 5 puntos (sin lesiones, casi sin lesiones, leve, moderada y severa) basada en la lesión psoriásica promedio. El m-PASI es una puntuación compuesta que evalúa la severidad (eritema, descamación e induración) y el área afectada (excluyendo la cara y los pliegues de la piel).

En el Estudio Uno, 426 pacientes fueron asignados al azar a Enstilar^® o al vehículo de espuma. En el Estudio Dos, 302 pacientes fueron asignados al azar a Enstilar^®, dipropionato de betametasona (DPB) en vehículo de espuma o calcipotriol en vehículo de espuma. En el Estudio Tres, 376 pacientes fueron asignados al azar a Enstilar^®, Daivobet^® ungüento, vehículo de espuma o ungüento.

El criterio de valoración principal fueron los pacientes con "éxito de tratamiento" ("sin lesiones" o "casi sin lesiones" para los pacientes con la enfermedad al menos moderada al inicio del estudio, "sin lesiones" para los pacientes con enfermedad leve al inicio del estudio) de acuerdo con la PGA en la semana 4.

Características iniciales relacionadas con la enfermedad

Porcentaje de pacientes con “éxito del tratamiento” de acuerdo con la PGA en cuerpo en la semana 4

Los resultados para el primer criterio de valoración "éxito del tratamiento" (PGA) en cuerpo en la semana 4 mostraron que Enstilar^® era estadísticamente significativamente más eficaz que todos los comparadores incluidos y se observaron respuestas en todas las categorías de intensidad de la enfermedad inicial.

En el Estudio Dos, se investigó el efecto de Enstilar^® en la psoriasis de piel cabelluda como el porcentaje de pacientes con "éxito de tratamiento", de acuerdo con la PGA, en piel cabelluda en la semana 4.

Porcentaje de pacientes con “éxito del tratamiento”, de acuerdo con la PGA, en piel cabelluda en la semana 4

Enstilar^® fue estadísticamente significativamente más eficaz en comparación con el calcipotriol y también se asoció con una mayor tasa de éxito del tratamiento que DPB, pero esta comparación no alcanzó significancia estadística.

El efecto del uso de Enstilar^® una vez al día en la picazón y la pérdida del sueño relacionada con la picazón se investigó en el Estudio Uno mediante evaluaciones con una escala visual análoga (VAS) donde el intervalo era de 0 mm (sin picazón) a 100 mm (la peor picazón imaginable). Sólo se evaluaron los pacientes que reportaron picazón y pérdida de sueño relacionada con la picazón al inicio del estudio.

Porcentaje de pacientes que lograron un 70% de reducción en la picazón en relación con la basal en el estudio en el Estudio Uno.

Porcentaje de pacientes que lograron un 70 % de reducción en la pérdida de sueño asociada a picazón en relación con la medición basal en el Estudio Uno

Se observaron diferencias estadísticamente significativas de al menos 70% de reducción en ambas la picazón y en la pérdida de sueño relacionada con la picazón a favor de los pacientes que recibieron Enstilar^® en comparación con los que recibieron el vehículo de espuma desde el día 3 y durante todo el período de tratamiento.

La calidad de vida se evaluó en el Estudio Uno mediante el EQ-5D-5L genérico y el DLQI dermatológicamente específico. Se demostró una mejoría estadísticamente significativa en la calidad de vida, medida por DLQI, para los pacientes que recibieron Enstilar^® en comparación con los que recibieron vehículo de espuma desde la semana 1 y durante todo el período de tratamiento. Al medir EQ-5D-5L, se demostró en la semana 4 una mejora estadísticamente significativamente mayor a favor de los pacientes que recibieron Enstilar^® en comparación con los que recibieron vehículo de espuma.

Población pediátrica

Los efectos en el metabolismo del calcio se investigaron en un estudio no controlado, abiertos de 4 semanas en 106 adolescentes entre 12 a 17 años con psoriasis en piel cabelluda y cuerpo. Los individuos utilizaron hasta 105 g de Enstilar^® por semana. No se reportaron casos de hipercalcemia y no hubo cambios clínicos relevantes de calcio en orina.

Se realizó prueba de estimulación con ACTH en un subgrupo de 33 individuos con psoriasis de placa extensiva que involucraba por lo menos el 20% de piel cabelluda y el 10% del área de la superficie del cuerpo. Después de 4 semanas de tratamiento con Enstilar^®, 2 individuos tuvieron un nivel de cortisol ≤18 mcg/dL a los 30 minutos después de la prueba de estimulación con ACTH, pero tuvieron una respuesta normal a los 60 minutos. Un tercer individuo obtuvo una respuesta mínima de cortisol en la base de la prueba de estimulación con ACTH dando resultados inconclusos en el tratamiento. Ninguno de estos casos tuvieron manifestaciones clínicas alguna

Propiedades Farmacocinéticas

Absorción:

El grado de absorción percutánea de los dos fármacos después de la aplicación tópica de Enstilar^® se determinó en el estudio del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA, por sus siglas en inglés) en pacientes con psoriasis vulgar extensa (véase Propiedades farmacodinámicas). El calcipotriol y el dipropionato de betametasona estuvieron por debajo del límite de cuantificación inferior en la mayoría de las muestras de 35 pacientes tratados una vez al día durante 4 semanas para la psoriasis extensa incluyendo cuerpo y piel cabelluda. El calcipotriol fue cuantificable en algún intervalo de tiempo en 1 paciente, el dipropionato de betametasona en 5 pacientes y los metabolitos del calcipotriol y el dipropionato de betametasona fueron detectables en 3 y 27 pacientes respectivamente.

Distribución:

En ratas, los estudios de distribución tisular con calcipotriol y dipropionato de betametasona radiomarcados respectivamente mostraron que el riñón y el hígado tenían el nivel más alto de radioactividad.

Metabolismo:

Tras la exposición sistémica, ambos fármacos, el calcipotriol y el dipropionato de betametasona, se metabolizan rápida y ampliamente.

Excreción:

La principal vía de excreción de calcipotriol es a través de las heces (ratas y cerdos enanos) y para el dipropionato de betametasona es a través de la orina (ratas y ratones).

Hipersensibilidad al fármaco a alguno de los excipientes.

Enstilar^® está contraindicado en la psoriasis eritrodérmica y pustular.

Debido al contenido de calcipotriol, Enstilar^® está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del metabolismo del calcio (véase la sección Precauciones Generales).

Debido al contenido de corticosteroides, Enstilar^® está contraindicado en las siguientes condiciones si están presentes en el área de tratamiento: Lesiones virales cutáneas (p. ej., herpes o varicela), infecciones fúngicas o bacterianas cutáneas, infecciones parasitarias, manifestaciones cutáneas relacionadas con la tuberculosis, dermatitis perioral, atrofia de la piel, estrías atróficas, fragilidad de las venas de la piel, ictiosis, acné vulgar, rosácea, úlceras y heridas (véase la sección Precauciones Generales)

Efectos en el sistema endocrino

Las reacciones adversas encontradas en relación con el tratamiento sistémico con corticosteroides, como la supresión adrenocortical o el control glucémico alterado de la diabetes mellitus, también pueden ocurrir durante el tratamiento con corticosteroides tópicos debido a la absorción sistémica.

Debe evitarse la aplicación bajo vendajes oclusivos, ya que aumenta la absorción sistémica de los corticosteroides. Debe evitarse la aplicación en grandes áreas de la piel dañada, en las membranas mucosas o en los pliegues de la piel, ya que aumenta la absorción sistémica de los corticosteroides (véase la sección Reacciones secundarias y adversas).

Efectos en el metabolismo del calcio:

Debido al contenido de calcipotriol en Enstilar^®, puede ocurrir hipercalcemia. El calcio sérico se normaliza cuando se suspende el tratamiento. El riesgo de hipercalcemia es mínimo cuando no se excede la dosis máxima semanal de calcipotriol.

Reacciones adversas locales:

Enstilar^® contiene un potente esteroide del grupo III y debe evitarse el tratamiento concomitante con otros esteroides en la misma área de tratamiento.

La piel de la cara y los genitales son muy sensibles a los corticosteroides. Enstilar^® no debe utilizarse en estas áreas.

El paciente debe recibir instrucciones sobre el uso correcto del producto para evitar la aplicación y la transferencia accidental a la cara, la boca y los ojos. Se deben lavar las manos después de cada aplicación para evitar la transferencia accidental a estas áreas.

Infecciones cutáneas concomitantes:

Cuando las lesiones se infectan de forma secundaria, deben tratarse con terapia antimicrobiana. Sin embargo, si la infección empeora, se debe suspender el tratamiento con corticosteroides (véase la sección Contraindicaciones).

Suspensión del tratamiento:

Cuando se trata la psoriasis con corticosteroides tópicos, puede haber un riesgo de efectos de rebote al suspender el tratamiento. Por lo tanto, se debe continuar la supervisión médica en el período posterior al tratamiento.

Uso a largo plazo:

El uso a largo plazo de corticosteroides puede aumentar el riesgo de reacciones adversas locales y sistémicas. El tratamiento debe suspenderse en caso de reacciones adversas relacionadas con el uso prolongado de corticosteroides (véase la sección Reacciones secundarias y adversas).

Uso no evaluado:

No hay experiencia con el uso de Enstilar^® en la psoriasis gutata.

Reacciones adversas a los excipientes:

Enstilar^® contiene butilhidroxitolueno como excipiente, que puede causar reacciones locales en la piel (p. ej., dermatitis de contacto) o irritación de los ojos y las membranas mucosas

Embarazo:

No existen datos adecuados sobre el uso de Enstilar^® en mujeres embarazadas. Cuando se administran por vía oral en animales, los estudios de calcipotriol no han mostrado efectos teratogénicos, aunque se ha demostrado toxicidad reproductiva (véase la sección XII Precauciones en Relación con Efectos de Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y sobre la Fertilidad). Los estudios en animales con glucocorticoides han mostrado toxicidad reproductiva (véase la sección XII Precauciones en Relación con Efectos de Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y sobre la Fertilidad), pero una serie de estudios epidemiológicos (menos de 300 embarazos) no han revelado anomalías congénitas entre los bebés nacidos de mujeres tratadas con corticosteroides durante el embarazo. El riesgo teórico para los humanos es incierto. Por lo tanto, durante el embarazo, Enstilar^® solo debe utilizarse cuando el beneficio potencial justifique el riesgo teórico.

Lactancia:

La betametasona pasa a la leche materna, pero el riesgo de una reacción adversa en el bebé parece improbable con las dosis terapéuticas. No hay datos sobre la excreción de calcipotriol en la leche materna. Se debe tener precaución al prescribir Enstilar^® a las mujeres lactantes. Se debe indicar a la paciente no utilizar Enstilar^® en el seno durante la lactancia.

La estimación de la frecuencia de las reacciones adversas se basa en el análisis conjunto de datos de estudios clínicos.

Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia durante el tratamiento son las reacciones en el sitio de aplicación.

Las reacciones adversas están enlistadas por MedDRA SOC (System Organ Class) y las reacciones adversas individuales se enlistan comenzando con las reportadas con mayor frecuencia. Dentro de cada agrupación por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de intensidad decreciente.

* Se ha observado hipercalcemia leve.
** Ardor en el sitio de aplicación se incluye en dolor en el sitio de aplicación

Las siguientes reacciones adversas se consideran relacionadas con las clases farmacológicas de calcipotriol y betametasona, respectivamente:

Calcipotriol:
Las reacciones adversas incluyen reacciones en el sitio de aplicación, prurito, irritación de la piel, sensación de quemazón y picazón, piel reseca, eritema, salpullido, dermatitis, eczema, psoriasis agravada, reacciones de fotosensibilidad e hipersensibilidad incluyendo casos muy raros de angioedema y edema facial.

Pueden aparecer efectos sistémicos después del uso tópico muy rara vez ocasionando hipercalcemia o hipercalciuria (ver sección de Precauciones Generales).

Betametasona (como dipropionato):
Pueden ocurrir reacciones locales después del uso tópico, especialmente durante una aplicación prolongada, incluyendo atrofia de la piel, telangiectasia, estrías, foliculitis, hipertricosis, dermatitis perioral, dermatitis alérgica de contacto, despigmentación y milios coloides.

Cuando se trata la psoriasis, puede existir un riesgo de psoriasis pustular generalizada.

Las reacciones sistémicas debidas al uso tópico de corticosteroides son raras en adultos, sin embargo pueden ser graves. Puede ocurrir supresión corticosuprarrenal, cataratas, infecciones, impacto en el control metabólico de la diabetes mellitas e incremento de presión intraocular, especialmente después del tratamiento a largo plazo. Las reacciones sistémicas pueden ocurrir con mayor frecuencia cuando se aplica bajo oclusión (plástico, pliegues de la piel), cuando se aplica en áreas grandes y durante el tratamiento a largo plazo (ver sección de Precauciones Generales).

Población pediátrica

No se observan diferencias clínicas relevantes entre el perfil de seguridad de niños y adultos. Un total de 106 individuos adolescentes fueron tratados en un estudio clínico open-label. Ver sección de Propiedades Farmacodinámicas para más detalle de este estudio clínico.

No se han realizado estudios de interacción con Enstilar^®

No se conocen hasta la fecha

Estudios de corticosteroides en animales han demostrado toxicidad reproductiva (paladar hendido, malformaciones esqueléticas). En estudios de toxicidad reproductiva con administración oral a largo plazo de corticosteroides en ratas se detectó gestación prolongada y dificultad y prolongación del parto. Asimismo, se observó reducción en la supervivencia de las crías, en el peso corporal, y aumento de peso corporal. No hubo disfunciones de fertilidad. La relevancia en humanos es desconocida.

El calcipotriol ha demostrado toxicidad materna y fetal en ratas y conejos cuando se administra por vía oral en dosis de 54 μg/kg/día y 12 μg/kg/día, respectivamente. Las anomalías fetales observadas con la toxicidad materna concomitante incluyeron signos indicativos de inmadurez esquelética (osificación incompleta de los huesos púbicos y falanges del miembro anterior, y fontanelas agrandadas) y una mayor incidencia de costillas supernumerarias.

Los datos no clínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

Un estudio de carcinogenicidad dérmica con calcipotriol en ratones y un estudio de carcinogenicidad oral en ratas no revelaron ningún riesgo especial para los humanos.

Un estudio de carcinogenicidad dérmica en ratones y un estudio de carcinogenicidad oral en ratas no revelaron ningún riesgo especial de dipropionato de betametasona en humanos.

En un estudio de tolerabilidad local en cerdos enanos, Enstilar^® causó una irritación leve a moderada de la piel.

Fertilidad

Estudios en ratas con dosis orales de calcipotriol o betametasona dipropionato demostraron que no existe disfunción en la fertilidad tanto masculina como femenina.

Dosis

Enstilar^® debe aplicarse a la zona afectada una vez al día. El período de tratamiento recomendado es de 4 semanas. Si es necesario continuar o reiniciar el tratamiento después de este período, el tratamiento debe continuarse después de la revisión médica y bajo supervisión médica regular.

La dosis máxima diaria de Enstilar^® no debe superar los 15 g, es decir, una lata de 60 g debe durar al menos 4 días. 15 g corresponden a la cantidad administrada desde la lata si el actuador se presiona por completo durante aproximadamente un minuto. Una aplicación de dos segundos administra aproximadamente 0.5 g. Como guía, 0.5 g de espuma deben cubrir un área de la piel que corresponde aproximadamente a la superficie de una mano adulta, incluidos los dedos.

Si se utilizan otros productos tópicos que contengan calcipotriol además de Enstilar^®, la dosis total de todos los productos que contengan calcipotriol no debe exceder los 15 g por día.

El área de la superficie corporal total tratada no debe exceder el 30%.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de Enstilar^® espuma en niños menores de 18 años no ha sido establecida. La información vigente de niños entre 12 y 17 años se describe en las secciones Reacciones secundarias y adversas y Propiedades Farmacodinámicas.

Población de edad avanzada

Del número total de pacientes en los estudios clínicos controlados de Enstilar^® en psoriasis vulgar, 97 tenían 65 años o más, mientras que 21 tenían 75 años o más.

No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia de Enstilar^® entre los pacientes en este grupo de edad en comparación con los pacientes más jóvenes. Además, no se han identificado otras experiencias clínicas reportadas que indiquen diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores.

Insuficiencia renal y hepática

No se ha evaluado la seguridad y la eficacia de Enstilar^® en pacientes con insuficiencia renal grave o trastornos hepáticos graves.

Vía de administración

Para uso cutáneo

La lata debe agitarse antes de su uso. Enstilar^® debe aplicarse sosteniendo la lata al menos a 3 cm de la piel y rociando. La espuma se puede rociar sosteniendo la lata en cualquier orientación, excepto horizontalmente. Enstilar^® debe rociarse directamente sobre cada área afectada de la piel y frotar suavemente.

Si se utiliza en piel cabelluda, Enstilar^® se debe rociar en la palma de la mano y después aplicar en el área afectada de la piel cabelluda con las yemas de los dedos. Las instrucciones del lavado de la piel cabelluda se encuentran en el instructivo de uso. Lavar las manos después de utilizar Enstilar^® (a menos que se utilice Enstilar^® para tratar las manos) para evitar que se propague accidentalmente a otras partes del cuerpo. Se recomienda no bañarse inmediatamente después de la aplicación de Enstilar^®.

El uso superior a la dosis recomendada puede ocasionar calcio en suero elevado, el cual disminuye rápidamente cuando se discontinua el tratamiento. Los síntomas de hipercalcemia incluyen poliuria, constipación, debilidad muscular, confusión y coma.

El uso prolongado excesivo de corticoesteroides tópicos puede suprimir las funciones pituitaria-suprarrenales dando como resultado una insuficiencia suprarrenal secundaria, la cual es por lo general reversible. En dichos casos se indica el tratamiento sintomático.

En caso de toxicidad crónica, debe discontinuarse de manera gradual el tratamiento con corticosteroides.

Caja de cartón con una lata de aluminio con 60g

Consérvese la lata bien cerrada a no más de 25°C. Protéjase de la Luz.
Precaución: extremadamente inflamable

Dosis: la que el médico señale.
Su venta requiere receta médica.
Agítese antes de usarse.
No ingerible.
No se deje al alcance de los niños.
Conserve la lata en la caja.
No se administre en menores de 18 años.
Literatura exclusiva para médicos.
PELIGRO-INFLAMABLE
No se use cerca del fuego o flama
No exponga el envase a los rayos del sol o lugares excesivamente calientes, ni lo perfore o arroje al fuego
Evite el contacto con los ojos
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx and farmacovigilance.latam@leo-pharma.com

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LEO Laboratories Ltd.
285 Cashel Road, Crumlin,
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LEO Pharma A/S
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