Dinexa

Ranolazina

Cada tableta de liberación prolongada de Ranolazina (Dinexa) 500 mg contiene:
Ranolazina...............................................500 mg
Excipiente cbp.....................................1 Tableta

Cada tableta de liberación prolongada de Ranolazina (Dinexa) 1000 mg contiene:

Ranolazina (Dinexa) está indicado:

• En adultos como terapia complementaria para el tratamiento sintomático de pacientes con angina de pecho estable que sean intolerantes o que no se controlen adecuadamente con las terapias antianginosas de primera línea (como betabloqueantes y/o antagonistas del calcio).

Farmacocinética

Ranolazina se metaboliza ampliamente en el intestino e hígado y su absorción resulta altamente variable. Por ejemplo, una dosis de 1.000 mg dos veces al día, la media de Cmax en estado de equilibrio fue 2.600 ng/ml, con el 95% en los límites de confianza de 400 y 6.100 ng/ml. La farmacocinética de la (+) R- y (-) S- enantiómeros de ranolazina resultan similares en voluntarios sanos. La aparente semivida terminal de ranolazina es de 7 horas. El estado de equilibrio se alcanza en general dentro de los 3 días a una dosis de Ranolazina (Dinexa) de dos veces al día. En el estado de equilibrio, a un rango de dosis de 500 a 1000 mg dos veces al día, la Cmax y el AUC 0-π registran un aumento levemente mayor con respecto a la dosis proporcional en el margen de 2,2 y 2,4 veces mayor, respectivamente. Con la dosificación de dos veces al día, la relación entre la concentración plasmática mínima y máxima de ranolazina es de 0,3 a 0,6. La farmacocinética de la ranolazina no se ve afectada por la edad, el sexo o los alimentos.

Absorción y distribución:
Tras la administración oral de Ranolazina (Dinexa), las concentraciones pico en plasma de ranolazina se alcanzan en entre 2 y 5 horas. Tras la administración oral de 14C-ranolazina como solución, 73% de la dosis está sistemáticamente disponible como ranolazina o metabolitos. La biodisponibilidad de ranolazina a partir de los comprimidos de Ranolazia (Dinexa) en comparación con la de una solución de ranolazina es del 76%. Debido a que ranolazina es un sustrato de la P-gp, los inhibidores de la P-gp pueden aumentar la absorción de ranolazina.

Los alimentos (un desayuno con alto contenido graso) no ejercen efecto importante en la Cmax y el AUC de ranolazina. Por lo tanto, Ranolazina (Dinexa) puede tomarse independientemente de las comidas. En el rango de concentración de 0,25 a 10 μg/ml, ranolazina se une en aproximadamente un 62% a las proteínas plasmáticas humanas.

Metabolismo y excreción
Ranolazina se metaboliza principalmente por la CYP3A y, en menor medida, por la CYP2D6. Tras una dosis oral única de solución de ranolazina, aproximadamente el 75% de la dosis se excreta en la orina y el 25% en las heces. Ranolazina se metaboliza rápida y ampliamente en el hígado e intestino; menos del 5% se excreta sin cambios en la orina y las heces. No se ha caracterizado adecuadamente la actividad farmacológica de los metabolitos. Tras la administración hasta un estado de equilibrio de 500 mg a 1500 mg dos veces al día, los cuatro metabolitos más abundantes en plasma tienen valores en el AUC que van aproximadamente del 5 al 33% en relación a la ranolazina y exponen semividas aparentes que van de 6 a 22 horas.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada:
De los pacientes con angina crónica tratados con Ranolazina (Dinexa) en estudios controlados, 496 (48%) fueron ≥ a 65 años de edad, y 114 (11%) fueron ≥ a 75 años de edad. No se observaron diferencias globales en la eficacia entre los pacientes mayores y aquellos de menor edad. No se registraron diferencias en la seguridad con respecto a los pacientes ≥ a 65 años en comparación con los pacientes más jóvenes, a pesar que los pacientes ≥ a 75 años de edad tratados con ranolazina, en comparación con placebo, presentaron una incidencia mayor de efectos adversos, efectos adversos graves e interrupciones del fármaco debido a efectos adversos. En general, y para un paciente de edad avanzada, la selección de la dosis debería iniciarse con el sector inferior del rango posológico, que refleja la mayor frecuencia en la reducción de la función cardíaca, renal o hepática y de una enfermedad concomitante u otra terapia con fármacos.

Pacientes con Insuficiencia cardiaca:
La insuficiencia cardíaca (NYHA Clase I a IV) no ejerció un efecto significativo en la farmacocinética de ranolazina. Ranolazina (Dinexa) provocó efectos mínimos en la frecuencia cardíaca y la presión arterial en pacientes con angina e insuficiencia cardíaca (NYHA Clase I a IV). No se requiere un ajuste de dosis de Ranolazina (Dinexa) en pacientes con fallo cardíaco.

Pacientes con Insuficiencia renal:
Un estudio farmacocinético de Ranolazina (Dinexa) en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) se interrumpió cuando 2 de los 4 pacientes desarrollaron insuficiencia renal aguda después de recibir Ranolazina (Dinexa) 500 mg dos veces al día durante 5 días (fase inicial), seguido de 1000 mg dos veces al día (1 dosis en un paciente y 11 dosis en el otro). Se observaron incrementos de la creatinina, del BUN y del potasio en 3 pacientes durante la fase inicial con 500 mg. Un paciente necesitó hemodiálisis, mientras que los otros dos pacientes mejoraron tras la suspensión del fármaco. Debe monitorizarse la función renal de forma periódica en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. Suspender el tratamiento con Ranolazina (Dinexa) si se desarrolla insuficiencia renal aguda.

En un estudio independiente, la Cmax aumentó entre un 40 % y un 50 % en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con los pacientes sin insuficiencia renal, lo que sugiere un incremento similar en la exposición en pacientes con insuficiencia renal, con independencia del grado de la insuficiencia. No se ha evaluado la farmacocinética de ranolazina en pacientes en diálisis.

Pacientes con Insuficiencia hepática:
Ranolazina (Dinexa) está contraindicado en pacientes con cirrosis hepática. En un estudio realizado a pacientes con cirrosis, la Cmax de ranolazina aumentó 30% en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) y un 80% en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) en comparación con pacientes sin insuficiencia hepática. Este aumento no fue suficiente para explicar el aumento de 3 veces en la prolongación del intervalo QT observado en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática de leve a moderada.

Población pediátrica:
No se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica.

Pacientes con Diabetes Mellitus:
Mediante una evaluación farmacocinética de datos de una población de sujetos sanos y pacientes con angina se demostró ausencia de efectos de diabetes en la farmacocinética de ranolazina. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con diabetes.
Ranolazina (Dinexa) provoca pequeñas reducciones en HbA1c en pacientes con diabetes, aunque se desconoce la significancia clínica de este efecto. Ranolazina (Dinexa) no se considera un tratamiento para la diabetes.

Farmacodinamia

Mecanismo de acción
No se ha determinado el mecanismo de acción de los efectos antianginosos de la ranolazina.
La ranolazina presenta efectos antiisquémicos y antianginosos que no dependen de las reducciones de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial. No afecta el doble producto (RPP, por su sigla en inglés), medida de trabajo del miocardio, en ejercicio máximo. La ranolazina en niveles terapéuticos puede inhibir la corriente tardía de sodio en las células cardíacas (INa). No obstante, se desconoce la relación entre esta inhibición y los síntomas de angina.
La prolongación del intervalo QT producido por la ranolazina en el electrocardiograma se debe a la inhibición de IKr, que prolonga el potencial de acción ventricular.

Efectos farmacodinámicos

Efectos hemodinámicos
Los pacientes tratados con Ranolazina (Dinexa) estudios clínicos controlados tienen mínimos cambios en la frecuencia cardíaca media (<2 latidos por minuto) y la tensión arterial sistólica media (<3 mm Hg).
Se observaron resultados similares en subgrupos de pacientes con insuficiencia cardiaca Clase I – II (NYHA), diabetes o enfermedad reactiva de las vías respiratorias, y en pacientes de edad avanzada.

Efectos electrocardiográficos
En pacientes tratados con Ranolazina (Dinexa), se han observado efectos relacionados con la dosis y la concentración plasmática: prolongación del intervalo QTc, reducción de la amplitud de la onda T y, en algunos casos, aparición de ondas T melladas. Se cree que estos efectos son causados por la ranolazina y no sus metabolitos. La relación entre el cambio en el QTc y las concentraciones plasmáticas de ranolazina es lineal, con una pendiente de aproximadamente 2,6 mseg/1000 ng/ml en exposiciones correspondientes a dosis varias veces mayores a la dosis máxima recomendada de 1.000 mg dos veces al día. La variable de los niveles de sangre alcanzados después de una dosis determinada de ranolazina causa un amplio rango de efectos en el QTc. En el Tmax tras la administración repetida con 1.000 mg dos veces al día, el cambio medio en el QTc resulta de aproximadamente 6 m/seg, aunque en el 5% de la población con las más elevadas concentraciones en plasma, la prolongación en el QTc es de por lo menos 15 m/seg. En sujetos cirróticos con insuficiencia hepática leve o moderada, la relación entre el nivel en plasma de ranolazina y el QTc es mucho más pronunciada.

La edad, peso, sexo, raza, frecuencia cardíaca, falla cardíaco congestivo, diabetes e insuficiencia renal no alteraron la pendiente de la relación entre QTc y concentración de ranolazina.

No se observaron efectos proarrítmicos en los monitores Holter al día 7 en 3.162 pacientes con síndrome coronario agudo tratados con Ranolazina (Dinexa). Se reportó una incidencia significativamente menor de arritmias (taquicardia ventricular, bradicardia, taquicardia supraventricular y nueva fibrilación auricular) en paciente tratados con Ranolazina (Dinexa) (80%) frente a placebo (87%), incluyendo taquicardia ventricular > 3 latidos (52% frente a 61%). Sin embargo, esta diferencia en las arritmias no condujo a una reducción en la mortalidad, a una reducción en la hospitalización por arritmia o una reducción en los síntomas de la arritmia.

Eficacia clínica y seguridad

Angina Crónica Estable
CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) fue un estudio en 823 pacientes con angina crónica asignados al azar para recibir 12 semanas de tratamiento con Ranolazina (Dinexa) 750 mg, 1000 mg o placebo dos veces al día, quienes también continuaron con dosis diarias de atenolol 50 mg, amlodipino 5 mg o diltiazem CD 180 mg. En este estudio se utilizaron nitratos sublinguales cuando fue necesario.
En este ensayo, se observaron aumentos estadísticamente significativos (p <0,05) en la duración del ejercicio en la cinta caminadora Bruce y el tiempo hasta la angina para cada dosis de Ranolazina (Dinexa) versus placebo, tanto en los niveles plasmáticos mínimos (12 horas después de la dosis) como en los máximos (4 horas después de la dosis), con efectos mínimos sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Los cambios versus placebo en los parámetros de ejercicio se presentan en la Tabla 1. Los resultados en la cinta caminadora de ejercicio no mostraron un aumento en el efecto sobre el ejercicio a la dosis de 1000 mg en comparación con la dosis de 750 mg.

Tabla 1 Resultados ejercicio en la cinta caminadora (CARISA).

a) p-value < 0.05 b) p-value < 0.005

Los efectos de Ranolazina (Dinexa) sobre la frecuencia de angina y el uso de nitroglicerina se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 Frecuencia de angina y uso de nitroglicerina (CARISA).

a) dos veces diarias

La tolerancia a Ranolazina (Dinexa) no se desarrolló después de 12 semanas de terapia. No se han observado aumentos de la angina de rebote, medidos por la duración del ejercicio, después de la interrupción brusca de Ranolazina (Dinexa).

Ranolazina (Dinexa) ha sido evaluado en pacientes con angina crónica que permanecieron sintomáticos a pesar del tratamiento con la dosis máxima de un agente antianginoso. En el ensayo ERICA (eficacia de la ranolazina en la angina crónica), 565 pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis inicial de Ranolazina (Dinexa) 500 mg dos veces al día o placebo durante 1 semana, seguido de 6 semanas de tratamiento con Ranolazina (Dinexa) 1000 mg dos veces al día o placebo, además del tratamiento concomitante con amlodipino 10 mg una vez al día. Adicionalmente, el 45% de la población del estudio también recibió nitratos de acción prolongada. Los nitratos sublinguales se usaron según fuera necesario para tratar los episodios de angina. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Se observaron disminuciones estadísticamente significativas en la frecuencia de ataques de angina (p = 0.028) y el uso de nitroglicerina (p = 0.014) con Ranolazina (Dinexa) en comparación con placebo. Estos efectos del tratamiento parecieron consistentes a lo largo de la edad y el uso de nitratos de acción prolongada.

Tabla 3 Frecuencia de angina y uso de nitroglicerina (ERICA).

a) 1000 mg dos veces diarias

Género
Los efectos sobre la frecuencia de la angina y la tolerancia al ejercicio fueron considerablemente menores en las mujeres que en los hombres. En CARISA, la mejora en la Prueba de tolerancia al ejercicio (ETT) en las mujeres fue de aproximadamente el 33% de la de los hombres en el nivel de dosis de 1000 mg dos veces al día. En ERICA, donde el punto final primario fue la frecuencia de los ataques de angina, la reducción media de los ataques de angina semanales fue de 0.3 para las mujeres y 1.3 para los hombres.

Raza
Hubo un número insuficiente de pacientes no caucásicos para permitir análisis de eficacia o seguridad por subgrupo racial.

Falta de beneficio en el síndrome coronario agudo
En un ensayo a gran escala (n = 6560) controlado con placebo (MERLIN-TIMI 36) en pacientes con síndrome coronario agudo, no se mostró ningún beneficio en las medidas de resultado. Sin embargo, el estudio es algo tranquilizador con respecto a los riesgos proarrítmicos, ya que las arritmias ventriculares fueron menos comunes con ranolazina y no hubo diferencias entre Ranolazina (Dinexa) y placebo en el riesgo de mortalidad por todas las causas (riesgo relativo de ranolazina: placebo 0.99 con una confianza superior del 95% límite de 1.22).

Ranolazina (Dinexa) está contraindicado en pacientes:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A p.ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, indinavir y saquinavir.
• Administración concomitante de inductores del CYP3A: como rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y hierba de San Juan.
• Administración concomitante de antiarrítmicos de clase Ia (p.ej. quinidina) o clase III (p.ej. dofetilida, sotalol) distintos de la amiodarona.
• Insuficiencia hepática moderada o grave.
• Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/minuto).
• No se debe utilizar Ranolazina (Dinexa) durante el periodo de lactancia ni durante el embarazo.
• No se debe utilizar Ranolazina (Dinexa) en menores de 18 años.

Hay que tener precaucion cuando se prescriba o se aumente la dosis de ranolazina en pacientes en los que cabe esperar una exposición aumentada al fármaco producida por:

• Administración concomitante de inhibidores moderados del CYP3A4.
• Administración concomitante de inhibidores de la P-gp.
• Insuficiencia hepática leve.
• Insuficiencia renal de leve a moderada (depuración de creatinina entre 30 y 80 mi/minuto).
• Personas de edad avanzada.
• Pacientes con bajo peso (≤60 kg).
• Pacientes con IC Crónica moderada a grave (clases III-IV de la NYHA)

En pacientes que presenten una combinación de estos factores, cabe esperar que se produzcan incrementos adicionales de la exposición al fármaco. Es probable que se produzcan reacciones adversas dependientes de la dosis. Si se utiliza Ranolazina (Dinexa) en pacientes que presenten una combinación de varios de estos factores, deberá monitorizarse con frecuencia la aparición de reacciones adversas, deberá reducirse la dosis e incluso, interrumpir el tratamiento en caso necesario.

El riesgo de que la exposición aumentada produzca reacciones adversas en estos distintos subgrupos es mayor en pacientes con ausencia de actividad del CYP2D6 (metabolizadores lentos, ML) que en sujetos con capacidad metabólica del CYP2D6 (metabolizadores rápidos, MR). Las precauciones anteriormente indicadas están basadas en el riesgo observado en un paciente metabolizador lento del CYP2D6 y deben seguirse cuando se desconoce el estado del paciente respecto al CYP2D6. La necesidad de seguir estas precauciones es menor en pacientes metabolizadores rápidos del CYP2D6. Si se ha determinado (p.ej. mediante genotipificación) o se sabe de antemano que el paciente es metabolizador rápido del CYP2D6 Ranolazina (Dinexa) se puede utilizar con precaución en este paciente, aunque presente una combinación de varios de los factores de riesgo anteriormente citados.

Prolongación del intervalo QT:
Ranolazina bloquea Ikr y prolonga el intervalo QTc de manera dosis dependiente.
La experiencia clínica en una población de pacientes con síndrome coronario agudo no mostró un riesgo mayor de proarritmia o muerte súbita. Sin embargo, la experiencia es escasa con dosis elevadas (>1000 mg dos veces al día) o exposición al fármaco, con otras drogas que prolongan el intervalo QT, o las variantes del canal de potasio que resultan en un intervalo QT largo, en pacientes con antecedentes familiares (congénitos) de síndrome de QT largo o en pacientes que han adquirido una prolongación del intervalo QT.

Insuficiencia renal:

Se ha observado insuficiencia renal aguda en algunos pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [CrCL] <30 ml / min) mientras tomaban Ranolazina (Dinexa). Si se desarrolla insuficiencia renal aguda (p. Ej., Un marcado aumento en la creatinina sérica asociada con un aumento en el nitrógeno de urea en sangre [BUN]), suspenda Ranolazina (Dinexa) y establezca un tratamiento adecuado.

Monitoree la función renal después del inicio y periódicamente en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (CrCL <60 ml / min) para detectar aumentos en la creatinina sérica acompañados de un aumento en BUN.

Conducción y uso de máquinas
No se han realizado estudios de los efectos de Ranolazina (Dinexa) sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Ranolazina puede provocar mareos, visión borrosa, diplodia, confusión, coordinación anormal y alucinaciones, que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Uso durante el embarazo:
No hay datos disponibles sobre el uso de Ranolazina (Dinexa) en mujeres embarazadas que permitan informar sobre los riesgos asociados al fármaco. Los estudios en ratas y conejos no mostraron signos de daño fetal en exposiciones 4 veces mayores a la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH).

En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento graves y de aborto en embarazos reconocidos clínicamente es del 2%-4% y del 15%-20%, respectivamente.

Se han realizado estudios de toxicidad embriofetal en ratas y conejos administrando ranolazina por vía oral durante la organogenia. En ratas, se observó una reducción del peso fetal y una reducción de la osificación en dosis (correspondientes a 4 veces el AUC de la DMRH) que provocaron pérdidas de peso maternas. No se observaron efectos adversos fetales en ninguna de las especies expuestas (AUC) a ranolazina con exposiciones (AUC) iguales a la DMRH.
Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Ranolazina (Dinexa) no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Uso durante la lactancia:
No existen datos sobre la presencia de ranolazina en la leche humana, los efectos en el lactante ni sobre los efectos en la producción de leche. No obstante, ranolazina está presente en la leche de las ratas. Deben tenerse en cuenta los beneficios de la lactancia sobre el desarrollo y la salud, junto con la necesidad clínica de la madre de recibir Ranolazina (Dinexa), así como cualquier posible efecto adverso en el lactante producido por Ranolazina (Dinexa) o por la enfermedad subyacente de la madre.
En ratas hembras adultas se administró ranolazina por vía oral desde el día 6 de gestación hasta el día 20 después del parto. No se observaron efectos adversos en el desarrollo de la cría, la conducta o los parámetros de reproducción con un nivel de dosis materno de 60 mg/kg/día (igual a la DMRH en función del AUC). Con dosis tóxicas para la madre, las crías hembras y machos mostraron un incremento de la mortalidad y una reducción del peso corporal, y las crías hembras mostraron un incremento de la actividad motora. Las crías estuvieron potencialmente expuestas a cantidades bajas de ranolazina a través de la leche materna.
No se debe utilizar Ranolazina (Dinexa) durante el periodo de lactancia.

Experiencia en Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se conducen en condiciones muy diversas, la tasa de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se puede comparar directamente con la tasa de los ensayos clínicos de otra droga y es posible que no refleje las tasas que se observan en la práctica.

Un total de 2.018 pacientes con angina crónica fueron tratados con ranolazina en ensayos clínicos controlados. De los pacientes tratados con Ranolazina (Dinexa), 1.026 participaron en tres estudios aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego (CARISA, ERICA, MARISA) de hasta 12 meses de duración. Además, al finalizar el estudio, 1.251 pacientes recibieron el tratamiento con Ranolazina (Dinexa) en un estudio a largo plazo, de rótulo abierto; 1.227 pacientes fueron expuestos a Ranolazina (Dinexa) durante más de un año, 613 pacientes durante más de dos años, 531 pacientes durante más de tres años, y 326 pacientes durante más de cuatro años.

En dosis recomendadas, aproximadamente 6% de los pacientes discontinuaron el tratamiento con Ranolazina (Dinexa) debido a una situación adversa en ensayos controlados en pacientes con angina, en comparación con un 3% aproximadamente de los tratados con placebo. Los eventos adversos más frecuentes que llevaron a discontinuar la dosis de Ranolazina (Dinexa) con mayor frecuencia que con placebo fueron mareos (1.3% frente a 0.1%), náuseas (1% frente a 0%), astenia, constipación y cefalea (cada uno 0.5% frente a 0% aproximadamente) Las dosis superiores a 1.000 mg dos veces al día no son bien toleradas.

En ensayos clínicos controlados en pacientes con angina, las reacciones adversas informadas más frecuentes que surgieron durante el tratamiento (> 4% y más comunes con Ranolazina (Dinexa) que con placebo) fueron mareos (6.2%), cefaleas (5.5%), constipación (4.5%), y náusea (4.4%). Los mareos pueden estar relacionados con la dosis administrada. En estudios de tratamiento a largo plazo, de rótulo abierto se observó un perfil similar de reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas adicionales ocurrieron con una incidencia del 0,5 al 4,0% en pacientes tratados con Ranolazina (Dinexa) y fueron más frecuentes que la incidencia observada en pacientes tratados con placebo:

• Trastornos cardíacos: bradicardia, palpitaciones.
• Trastornos laberínticos y auditivos: tinnitus, vértigo.
• Trastornos visuales: visión borrosa.
• Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, sequedad de boca, vómitos, dispepsia.
• Trastornos generales y eventos adversos en el lugar de la administración: astenia, edema periférico.
• Trastornos de metabolismo y alimentación: anorexia.
• Trastornos del sistema nervioso: síncope (vasovagal).
• Trastornos psiquiátricos: estado de confusión.
• Trastorno renal y urinario: hematuria.
• Trastornos mediastínicos, torácicos y respiratorios: disnea.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: hiperhidrosis.
• Trastornos vasculares: hipotensión, hipotensión ortostática.

Otras reacciones adversas (< 0.5%) médica y potencialmente importantes que se observaron con mayor frecuencia con Ranolazina (Dinexa) que con el tratamiento con placebo en todos los estudios controlados fueron: angioedema, insuficiencia renal, eosinofília, cromaturia, aumento de urea en sangre, hipoestesia, parestesia, temblor, fibrosis pulmonar, trombocitopenia, leucopenia y pancitopenia. Un amplio ensayo clínico en paciente con síndrome coronario agudo no pudo demostrar el beneficio de Ranolazina (Dinexa), pero no se reportó ningún efecto proarrítmico aparente en estos pacientes de alto riesgo.

Experiencia post-comercialización
Las reacciones adversas siguientes han sido identificadas durante el uso de Ranolazina (Dinexa) posterior a su aprobación. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es siempre posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a la droga de manera confiable:

Trastornos del sistema nervioso: Se ha reportado que la coordinación anormal, mioclonía, parestesia temblor y otros efectos adversos neurológicos graves ocurren, a veces simultáneamente, en pacientes que toman ranolazina. La aparición de estos efectos se asoció normalmente a un incremento en la dosis de ranolazina o en su exposición. La mayoría de los pacientes notificó la resolución de los síntomas tras la suspensión del fármaco o la reducción de la dosis.

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: se han notificado casos de hipoglucemia en pacientes diabéticos en tratamiento con medicación antidiabética.
• Trastornos psiquiátricos: alucinaciones.
• Trastornos renales y urinarios: disuria, retención urinaria
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, erupción, prurito.

Efectos de otros medicamentos sobre ranolazina

Los datos in vitro indican que la ranolazina es un sustrato de la CYP3A y, en menor medida, de la CYP2D6. Ranolazina es también un sustrato de la P-glicoproteína.

Inhibidores fuertes de CYP3A
Los niveles plasmáticos de ranolazina con Ranolazina (Dinexa) 1.000 mg dos veces al día se incrementan en un 220% cuando se administra en forma concomitante con ketoconazol 200 mg dos veces al día.
No utilizar Ranolazina (Dinexa) con inhibidores potentes de la CYP3A, incluyendo ketoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, indinavir y saquinavir.

Inhibidores moderados de CYP3A
Los niveles plasmáticos de ranolazina con Ranolazina (Dinexa) 1000 mg dos veces al día aumentan aproximadamente de 50 a 130% por diltiazem de 180 a 360 mg, respectivamente. Los niveles plasmáticos de ranolazina con Ranolazina (Dinexa) de 750 mg dos veces al día se incrementan en un 100% con verapamilo de 120 mg tres veces al día.
Limitar la dosis de Ranolazina (Dinexa) a 500 mg dos veces al día en pacientes con inhibidores moderados de la CYP3A, incluyendo diltiazem, verapamilo, eritromicina, fluconazol y jugo de Toronja o productos que contengan toronja.

Inhibidores débiles de CYP3A
Los inhibidores débiles de la CYP3A tales como simvastatina (20 mg una vez al día) y cimetidina (400 mg tres veces al día) no aumentan la exposición a ranolazina en voluntarios sanos.

Inhibidores P-gp
El uso concomitante de Ranolazina (Dinexa) con inhibidores de la P-gp, como ciclosporina, puede resultar con un incremento de la concentración de ranolazina. La dosis de Ranolazina (Dinexa) debe estar basada en la respuesta clínica de los pacientes tratados concomitantemente con inhibidores predominantes de la P-gp, tales como ciclosporina.

Inductores del CYP3A:
La administración de rifampicina de 600 mg una vez al día disminuye la concentración en plasma de ranolazina (1000 mg dos veces al día) en aproximadamente un 95%
Evitar la coadministración de Ranolazina (Dinexa) con los inductores de la CYP3A, tales como rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina e hipérico o hierba de San Juan.

Inhibidores del CYP2D6:
Paroxetina 20 mg una vez al día elevó las concentraciones plasmáticas de ranolazina en un 20% en voluntarios sanos que recibieron Ranolazina (Dinexa) 1000 mg dos veces al día. No se requiere un ajuste de la dosis de Ranolazina (Dinexa) en pacientes tratados con inhibidores de la CYP2D6.

Digoxina
En la administración conjunta de Ranolazina (Dinexa) y digoxina se ha descrito un aumento medio de 1.5 veces en las concentraciones plasmáticas de digoxina. Por lo tanto, los niveles de digoxina deben monitorizarse después de iniciar y al terminar cualquier tratamiento con Ranolazina (Dinexa).

Simvastatina
El metabolismo y la depuración de la simvastatina son altamente dependientes del CYP3A4. La administración de 1000 mg de Ranolazina (Dinexa) dos veces al día dobló tanto las concentraciones plasmáticas de simvastatina lactona, como de ácido simvastatínico.. En la experiencia postcomercialización, se ha asociado rabdomiolisis con altas dosis de simvastatina, y se han notificado casos de rabdomiolisis en pacientes que tomaban Ranolazina (Dinexa) y simvastatina.En los pacientes que toman cualquier dosis de Ranolazina (Dinexa) se debe limitar la dosis de simvastatina a 20 mg una vez al día.

Artovastatina
La administración de 1000 mg de Ranolazina (Dinexa) dos veces al día incrementó la Cmax y el AUC de atorvastatina 80 mg una vez al día entre 1.4 y 1.3 veces, respectivamente, y modificó la Cmax y la AUC de los metabolitos de atorvastatina menos de un 35%. En pacientes que toman Ranolazina (Dinexa), se debería considerar limitar las dosis de atorvastatina y realizar una monitorización clínica adecuada.
En pacientes que toman Ranolazina (Dinexa), se debería considerar limitar la dosis de otras estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (p.e. lovastatina).

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus:
Tras la administración de ranolazina, se ha observado en pacientes un incremento en las concentraciones plasmáticas de tacrolimus. un sustrato de CYP3A4.
Se recomienda monitorizar los niveles en sangre de tacrolimus cuando se administra conjuntamente con Ranolazina (Dinexa), y en base a ello ajustar la dosis de tacrolimus. Esto también se recomienda para otros sustratos de CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho (p.ej. ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Efectos de la ranolazina sobre otros medicamentos

Estudios in vitro indican que la ranolazina y su metabolito de O-demetilado son inhibidores débiles de la CYP3A e inhibidores moderados de la CYP2D6 y de la P-gp. Estudios in vitro indican que ranolazina es un inhibidor de OCT2.

Fármacos metabolizados por CYP3A
Los niveles plasmáticos de simvastatina, sustrato de la CYP3A, y su metabolito activo se incrementan en un 100% en sanos que reciben 80 mg una vez al día y Ranolazina (Dinexa) 1000 mg dos veces al día. La exposición media a atorvastatina (80 mg al día) se incrementa en un 40 % tras la administración concomitante de Ranolazina (Dinexa) (1000 mg dos veces al día) en voluntarios sanos. No obstante, en un sujeto la exposición a atorvastatina y a sus metabolitos se incrementó en ~400 % en presencia de Ranolazina (Dinexa).

Limitar la dosis de simvastatina a 20 mg al día en pacientes que tomen cualquiera de las dosis de Ranolazina (Dinexa) cuando se les administra ranolazina concomitantemente. Puede tener que realizarse un ajuste en las dosis de otros sustratos sensibles de la CYP3A (p.ej. lovastatina) y sustratos de la CYP3A con un intervalo terapéutico corto (p.ej. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus) debido a que Ranolazina (Dinexa) puede aumentar las concentraciones en plasma de estos fármacos.

Diltiazem
La farmacocinética de diltiazem no se ve afectada por ranolazina en voluntarios sanos que recibieron diltiazem de 60 mg tres veces al día y Ranolazina (Dinexa) de 1000 mg dos veces al día.

Fármacos metabolizados por CYP2D6
La exposición a los sustratos CYP2D6, tales como los antipsicóticos y los antidepresivos tricíclicos, puede aumentar durante la administración concomitante con Ranolazina (Dinexa) y es posible que se requiera disminuir la dosis de fármacos.
Ranolazina (Dinexa) 750 mg dos veces al día aumenta las concentraciones plasmáticas de dosis única de metoprolol de liberación inmediata (100 mg), un sustrato de CYP2D6, en un 80 % en metabolizadores rápidos de CYP2D6 sin necesidad de ajustar la dosis de metoprolol. En los metabolizadores rápidos de dextrometorfano, un sustrato de CYP2D6, la ranolazina inhibe parcialmente la formación del principal metabolito dextrorfano.

Fármacos transportados por OCT2
En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la exposición a la metformina aumenta en un 40% y un 80% tras la administración de ranolazina 500 mg dos veces al día y 1000 mg dos veces al día, respectivamente. Si se administra de forma concomitante con Ranolazina (Dinexa) 1000 mg dos veces al día, la dosis de metformina no debe superar los 1700 mg/día. Monitorizar los niveles de glucemia y los riesgos asociados con exposiciones elevadas de metformina.
La exposición de metformina no se incrementó de forma significativa cuando se administró con Ranolazina (Dinexa) 500 mg dos veces al día.

Existe el riesgo teórico de que el tratamiento concomitante de ranolazina con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QTc pueda dar lugar a una interacción farmacodinámica y aumente el posible riesgo de arritmias ventriculares. Entre los ejemplos de medicamentos que prolongan el intervalo QTc se incluyen algunos antihistamínicos (p.ej. terfenadina, astemizol, mizolastina), algunos antiarrítmicos (p.ej. quinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina, y antidepresivos tricíclicos (p.ej. imipramina, doxepina, amitriptilina).

Ranolazina (Dinexa) produce elevaciones de la creatinina sérica de 0,1 mg/dl, con independencia de la función renal previa, posiblemente debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. En general, este aumento presenta un inicio rápido, no muestra signos de progresión durante el tratamiento a largo plazo, que es reversible después de la interrupción de Ranolazina (Dinexa), y no va acompañado de cambios en el BUN. En voluntarios sanos, Ranolazina (Dinexa) 1000 mg dos veces al día no produjo ningún efecto en la tasa de filtración glomerular. Después del inicio del tratamiento con Ranolazina (Dinexa), en pacientes con insuficiencia renal grave se han notificado incrementos más notables y progresivos en la creatinina sérica, asociados a incrementos en el BUN o en el nivel de potasio, indicativos de insuficiencia renal aguda.

La ranolazina resultó negativa para el potencial genotóxico en los siguientes ensayos: Ensayo de mutación bacteriana de Ames, ensayo de Saccharomyces para la conversión del gen mitótico, ensayo de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino (CHO), ensayo de mutación del gen CHO/HGPRT en mamíferos y ensayos micronúcleos de médula ósea de ratones y ratas.

No hubo evidencia de potencial cancerígeno en ratones o ratas. Las dosis orales más altas utilizadas en los estudios de carcinogenicidad fueron 150 mg/kg/día durante 21 meses en ratas (900 mg/m2/día) y 50 mg/kg/día durante 24 meses en ratones (150 mg/m2/día). Estas dosis máximas toleradas son 0,8 y 0,1 veces, respectivamente, la dosis máxima diaria recomendada para el ser humano (MRHD) de 2000 mg sobre la base de la superficie. Un estudio publicado informó que la ranolazina promovió la formación de tumores y la progresión a la malignidad cuando se administró a ratones transgénicos APC (min/+) a una dosis de 30 mg/kg dos veces al día. La importancia clínica de este hallazgo no está clara.

En ratas macho y hembra, la administración oral de ranolazina que produjo exposiciones (AUC) aproximadamente 3 o 5 veces más alto, respectivamente, que el MRHD no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad.

Vía de administración: Oral

Posología
Iniciar Ranolazina (Dinexa) a dosis de 500 mg dos veces al día con un incremento a 1000 mg dos veces al día, según se requiera, en base a los síntomas clínicos.

Ranolazina (Dinexa) puede tomarse con o sin alimentos. Las tabletas deben deglutirse enteras, no machacarlas, romperlas ni masticarlas.

La dosis máxima recomendada de Ranolazina (Dinexa) es de 1000 mg dos veces al día.

La administración de la dosis puede tener que ser modificada cuando Ranolazina (Dinexa) se toma en combinación con otros fármacos. Limite la dosis máxima diaria de Ranolazina (Dinexa) a 500 mg dos veces al día en pacientes con inhibidores moderados de la CYP3A, como diltiazem, verapamilo, y eritromicina. El uso de Ranolazina (Dinexa) con inhibidores potentes de la CYP3A está contraindicado. El uso de inhibidores de la P-gp, como ciclosporina, puede aumentar la exposición de Ranolazina (Dinexa). La titulación de Ranolazina (Dinexa) debe estar basada en la respuesta clínica.

Insuficiencia renal:
Se recomienda un ajuste cuidadoso de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (depuración de creatinina entre 30 y 80 mi/minuto). Ranolazina (Dinexa) está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/minuto).

Insuficiencia hepática:
Se recomienda un ajuste cuidadoso de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Ranolazina (Dinexa) está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Personas de edad avanzada:
El ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución. Las personas de edad avanzada pueden experimentar una mayor exposición a la ranolazina como consecuencia de la disminución de la función renal con la edad. Se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas en personas de edad avanzada.

Personas con bajo peso:
Se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas en pacientes con bajo peso (≤ 60 kg). El ajuste de la dosis en pacientes con bajo peso debe realizarse con prudencia.

Insuficiencia cardíaca crónica (ICC):
El ajuste de la dosis en pacientes con ICC moderada a grave (clases III-IV de la NYHA) debe realizarse con precaución.

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ranolazina (Dinexa) en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Hipotensión, prolongación del QT, bradicardia, actividad mioclónica, temblor severo, marcha inestable/coordinación, mareos, náuseas, vómitos, disfasia y alucinaciones han sido observados en casos de sobredosis oral de Ranolazina (Dinexa).

En caso de sobredosis extrema de Ranolazina (Dinexa), se han reportado resultados fatales. En estudios clínicos, la alta exposición intravenosa resultó en diplopía, parestesia, confusión y síncope. Además de las medidas generales de apoyo, la monitorización continua de ECG puede estar justificada en caso de sobredosis.

Aproximadamente un 62% de la ranolazina se encuentra unida a proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que se consiga su eliminación completa mediante hemodiálisis.

Está disponible en tabletas de liberación prolongada:

• Ranolazina (Dinexa) de 500 mg. Caja con 30 y 60 tabletas e instructivo anexo.
• Ranolazina (Dinexa) de 1000 mg. Caja con 30 y 60 tabletas e instructivo anexo.

Conservar a no más de 30°C.
Consérvese la caja bien cerrada.

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No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se use en el embarazo y la lactancia
Consérvese la caja bien cerrada.
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