Nuevos análisis del programa de ensayos clínicos TULIP en fase III han demostrado que el uso de anifrolumab, potencial inhibidor del interferón tipo I, junto al tratamiento estándar, consiguió una mayor reducción de la actividad del lupus eritematoso sistémico, independientemente de la duración de la enfermedad, del tipo de tratamiento estándar y del tratamiento previo administrado, en comparación con el tratamiento estándar^1,2,3. Los datos se han presentado en el ACR Convergence 2021, la reunión anual del Colegio Americano de Reumatología (ACR), celebrado del 5 al 9 de noviembre de 2021.

Un análisis posterior del programa de ensayos TULIP-1 y -2 en fase III indicó la eficacia del fármaco en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico de moderado a grave, tanto con la enfermedad recién diagnosticada como con la ya establecida¹. El tratamiento con este fármaco también favoreció una disminución constante de la actividad de la enfermedad, independientemente del tratamiento estándar de base, incluyendo los corticosteroides orales, los antimaláricos y/o los inmunosupresores². Asimismo, proporcionó un beneficio constante en los criterios de valoración de la eficacia en comparación con el tratamiento estándar entre los pacientes con o sin exposición previa a fármacos biológicos³.

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune compleja que puede afectar a cualquier órgano, y los pacientes que la padecen suelen experimentar síntomas debilitantes, daños en los órganos a largo plazo y un empeoramiento de su calidad de vida^5,6,7. El tratamiento del lupus puede ser difícil, ya que pueden transcurrir meses, o incluso años, hasta encontrar las opciones de tratamiento adecuadas⁸. A pesar de los avances en los tratamientos, el control de la actividad del lupus eritematoso sistémico sigue siendo deficiente⁹. El uso de corticosteroides orales a largo plazo, que a menudo se utilizan como tratamiento estándar para tratar los síntomas del lupus, se asocia con daños en los órganos y comorbilidades significativas^10,11,12.

Susan Manzi, catedrática y miembro del Allegheny Health Network (Pensilvania, EE.UU.), ha señalado que: "tenemos que evolucionar en el tratamiento del lupus, teniendo antes en cuenta los fármacos biológicos, especialmente en los pacientes con la enfermedad no controlada, y en particular aquellos a los que se les están administrando dosis elevadas de corticoides orales ya que pueden ser perjudiciales a largo plazo. Estos nuevos estudios demuestran que anifrolumab puede reducir de forma constante la actividad de la enfermedad en una serie de pacientes con enfermedad de moderada a grave, independientemente de su tratamiento previo o del comienzo de la enfermedad".

Micki Hultquist, director de Global Franchise Head Anifrolumab en AstraZeneca, ha explicado que: "estos datos añaden un mayor conocimiento sobre el perfil clínico de este fármaco en pacientes donde sus necesidades no están cubiertas. Con anifrolumab como primer nuevo tratamiento para el lupus eritematoso sistemico aprobado en más de una década, hemos logrado un gran avance científico y estamos comprometidos en superar las expectativas actuales para el tratamiento de esta enfermedad a menudo debilitante”.

Entre los resultados* de los nuevos análisis del programa TULIP en fase III presentados en ACR 2021 se incluyen:

Los efectos adversos que se observaron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron este fármaco en los ensayos clínicos fueron la nasofaringitis, infección de las vías respiratorias superiores, bronquitis, reacciones relacionadas con la administración del medicamento, herpes zóster y tos^13,14,15.

Está aprobado en los EE.UU. y Japón y se encuentra en fase de revisión regulatoria en la UE para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico. Se ha iniciado un ensayo en fase III para el lupus eritematoso sistémico con administración subcutánea y están previstos otros ensayos en fase III para la nefritis lúpica, el lupus eritematoso cutáneo y la miositis.

Consideraciones financieras

AstraZeneca adquirió los derechos mundiales de anifrolumab mediante un acuerdo exclusivo de licencia y colaboración con Medarex, Inc. establecido en 2004. La opción de Medarex para promocionar conjuntamente el producto concluyó tras la adquisición de la compañía por Bristol-Myers Squibb (BMS) en 2009. Siguiendo el acuerdo establecido, AstraZeneca abonará a BMS entre el 13% y el 15% de las ventas realizadas, dependiendo del mercado donde se opere.

Lupus eritematoso sistémico

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario ataca los tejidos sanos del organismo¹⁶. Se trata de una enfermedad crónica y compleja con una variedad de manifestaciones clínicas que pueden afectar a numerosos órganos y causar una serie de síntomas como dolor, erupciones cutáneas, fatiga, hinchazón de las articulaciones y fiebre¹¹. Más del 50% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico desarrollan daños permanentes en los órganos, causados por la enfermedad o por los tratamientos existentes, lo que agrava los síntomas y aumenta el riesgo de mortalidad^10,17. Al menos cinco millones de personas en todo el mundo padecen alguna forma de lupus¹⁸.

TULIP-1, TULIP-2, MUSE

Los tres ensayos de anifrolumab (TULIP-1, TULIP-2 y MUSE) fueron ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico de moderado a grave que estaban recibiendo tratamiento estándar. Este tratamiento estándar incluía al menos uno de los siguientes fármacos: corticoesteroides orales, antimaláricos e inmunosupresores (metotrexato, azatioprina o micofenolato mofetilo)^13,14,15.

El programa TULIP (Tratamiento del lupus no controlado por la vía del interferón - Treatment of Uncontrolled Lupus via the Interferon Pathway) en fase III incluyó dos ensayos, TULIP-1 y TULIP-2, que evaluaron la eficacia y la seguridad de anifrolumab en comparación con placebo^13,14. TULIP-2 demostró la superioridad en múltiples criterios de valoración de la eficacia del fármaco frente al placebo, recibiendo el tratamiento estándar en ambos brazos. En el ensayo, 362 pacientes idóneos fueron asignados al azar (1:1) y recibieron una administración intravenosa de una dosis fija de 300 mg de anifrolumab o de placebo cada cuatro semanas. TULIP-2 evaluó el efecto delfármaco en la reducción de la actividad de la enfermedad, siguiendo la escala de valoración del lupus compuesta basada en el índice BILAG (BICLA)¹³. En TULIP-1, 457 pacientes fueron asignados al azar (1:2:2) y recibieron una administración intravenosa de una dosis fija de 150 mg de anifrolumab, 300 mg de anifrolumab o placebo cada cuatro semanas, además del tratamiento estándar. El ensayo no cumplió su criterio de valoración primario basado en la medida compuesta del SLE Responder Index 4 (SRI4)¹⁴.

El ensayo MUSE en fase II evaluó la eficacia y la seguridad del empleo de dos dosis del medicamento en comparación con un placebo. En MUSE, 305 adultos fueron asignados al azar y recibieron una administración intravenosa de una dosis fija de 300 mg, 1.000 mg del fármaco o placebo cada cuatro semanas, además del tratamiento estándar, durante 48 semanas. El ensayo demostró una mejora frente al placebo en múltiples criterios de valoración recibiendo el tratamiento estándar en ambos brazos¹⁵.

El medicamento continúa siendo evaluado en un ensayo de extensión en fase III a largo plazo y en un ensayo en fase III que evalúa la administración subcutánea^19,20. Asimismo, AstraZeneca está analizando su potencial en enfermedades en las que el interferón tipo I desempeña un papel clave, como la nefritis lúpica, el lupus eritematoso cutáneo y la miositis.

El análisis posterior de subgrupos de TULIP presentado en ACR 2021: Beneficios clínicos de anifrolumab independientemente de la duración del lupus eritematoso sistémico¹

Los análisis posteriores de subgrupos de TULIP presentados en ACR 2021: Historial de tratamiento del lupus eritematoso sistémico y eficacia del anifrolumab según los tratamientos estándar de base²

Los análisis posteriores de los subgrupos de TULIP presentados en ACR 2021: Eficacia del anifrolumab en pacientes con lupus eritematoso sistémico previamente tratados con fármacos biológicos³

Anifrolumab

Es un anticuerpo monoclonal que se une a la subunidad 1 del receptor del interferón de tipo I, bloqueando la actividad de los interferones de tipo I¹⁴. Los interferones de tipo I, como el IFN-alfa, el IFN-beta y el IFN-kappa, son citocinas que intervienen en la regulación de las vías inflamatorias implicadas en el lupus^{21,22,23,24,25,26}. La mayoría de los adultos con lupus presentan un aumento de la señalización del interferón tipo I, un proceso que se sabe que se encuentra asociado a la actividad y a la gravedad de la enfermedad^21,27.

Referencias

1. Kalunian KC, et al. Anifrolumab Results in Favorable Responses Regardless of SLE Disease Duration: Post Hoc Analysis of Data from 2 Phase 3 Trials. Poster presentation at: ACR Convergence 2021; 9 November 2021; virtual. Abstract ID: 1741.

2. Manzi S, et al. SLE Treatment History and Anifrolumab Efficacy by Baseline Standard Therapies in Patients with SLE from 2 Phase 3 Trials. Poster presentation at: ACR Convergence 2021; 9 November 2021; virtual. Abstract ID: 1739.

3. Furie R, et al. Efficacy of Anifrolumab in Patients with SLE Previously Treated with Biologics: Post Hoc Analysis of Data from 2 Phase 3 Trials. Poster presentation at: ACR Convergence 2021; 9 November 2021; virtual. Abstract ID: 1740.

4. Centers for Disease Control and Prevention. Systemic Lupus Erythematosus (SLE). Disponible online. Acceso en noviembre de 2021.

5. American College of Rheumatology. Guidelines for referral and management of systemic lupus erythematosus in adults. Arthritis & Rheumatology. 1999;42:1785-1796. Acceso en noviembre de 2021.

6. Touma Z, et al. Current and future therapies for SLE: obstacles and recommendations for the development of novel treatments. Lupus Sci Med. 2017;4:e000239. Acceso en noviembre de 2021.

7. Izmirly PM, et al. Prevalence of Systemic Lupus Erythematosus in the United States: Estimates From a Meta-Analysis of the Centers for Disease Control and Prevention National Lupus Registries. Arthritis Rheumatol. 2021;73(6):991-996. Acceso en noviembre de 2021.

8. The Lupus Foundation of America. Treating lupus: a guide. Available online. Acceso en noviembre de 2021.

9. Lateef A, et al. Unmet medical needs in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2012;14(Suppl 4):S4. Acceso en noviembre de 2021.

10. Bruce IN, et al. Factors associated with damage accrual in patients with systemic lupus erythematosus: results from the systemic lupus international collaborating Clinics (SLICC) inception cohort. Ann Rheum Dis. 2015;74:1706-1713. Acceso en noviembre de 2021.

11. Datos cientificos en el archivo.

12. The Lupus Foundation of America. Medications used to treat lupus. Disponible online. Acceso en noviembre de 2021.

13. Morand E, et al. Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2020;382(3):211-221. Acceso en noviembre de 2021.

14. Furie R, et al. Anifrolumab: Type I Interferon Inhibition in Active Systemic Lupus Erythematosus in TULIP-1, a Phase 3, Randomized Controlled Trial. Lancet Rheumatol. 2019;1(4):e208-e219. Acceso en noviembre de 2021.

15. Furie R, et al. Anifrolumab, an Anti.Interferon?]ƒ¿ Receptor Monoclonal Antibody, in Moderate?]to?]Severe Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2017;69(2):376-386. Acceso en noviembre de 2021.

16. The Lupus Foundation of America. What is Lupus? Disponible online. Acceso en noviembre de 2021.

17. Segura BT, et al. Damage accrual and mortality over long-term follow-up in 300 patients with systemic lupus erythematosus in a multi-ethnic British cohort. Rheumatol. 2020;59(3):524-533. Acceso en noviembre de 2021.

18. The Lupus Foundation of America. Lupus facts and statistics. Disponible online. Acceso en noviembre de 2021.

19. ClinicalTrials.gov. Long Term Safety of Anifrolumab in Adult Subjects With Active Systemic Lupus Erythematosus (TULIP SLE LTE). NCT Identifier: NCT02794285. Acceso en noviembre de 2021.

20. ClinicalTrials.gov. Subcutaneous Anifrolumab in Adult Patients With Systemic Lupus Erythematosus (Tulip SC). NCT Identifier: NCT04877691. Acceso en noviembre de 2021.

21. Lauwerys BR, et al. Type I interferon blockade in systemic lupus erythematosus: where do we stand? Rheumatol. 2014;53:1369-1376. Acceso en noviembre de 2021.

22. Sarkar MK, et al. Photosensitivity and type I IFN responses in cutaneous lupus are driven by epidermal-derived interferon kappa. Ann Rheum Dis. 2018;77:1653-1664. Acceso en noviembre de 2021.

23. Jefferies CA. Regulating IRFs in IFN Driven Disease. Front Immunol. 2019;10:325. Acceso en noviembre de 2021.

24. Mai L, et al. The baseline interferon signature predicts disease severity over the subsequent 5 years in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2021;23:29. Acceso en noviembre de 2021.

25. Lopez de Padilla CM, et al. The Type I Interferons: Basic Concepts and Clinical Relevance in Immune-mediated Inflammatory Diseases. Gene. 2016;576(101):14-21. Acceso en noviembre de 2021.

26. Ronnblom L, et al. Interferon pathway in SLE: one key to unlocking the mystery of the disease. Lupus Sci Med. 2019;6(1):e000270. Acceso en noviembre de 2021.

27. Crow MK. Type I Interferon in the Pathogenesis of Lupus. J Immunol. 2014;192(12):5459-5468. Acceso en noviembre de 2021.

Fuente: Edelman