Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado los resultados iniciales del estudio fase 3 MAGNITUDE, que evalúa el uso en investigación de niraparib, inhibidor selectivo de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP), en combinación con acetato de abiraterona más prednisona (AAP) como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) con o sin alteraciones específicas de genes de reparación de recombinación homóloga ( homologous recombination repair , HRR, en inglés). En el análisis final de supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr), la combinación de tratamiento de niraparib con AAP demostró una mejora estadísticamente significativa en pacientes con alteraciones genéticas de HRR en comparación con placebo y AAP ¹. Los resultados se darán a conocer en una presentación oral de última hora (Abstract #12; Sesión oral de abstracts A) en el Simposio de Tumores Genitourinarios de la American Society of Clinical Oncology (ASCO GU), que tendrá lugar en formato virtual desde San Francisco (EEUU) desde el 17 al 19 de febrero de 2022.

“A pesar de los avances en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, la supervivencia a largo plazo a menudo se ve muy limitada y esto es especialmente cierto en el caso del cáncer de próstata que alberga (o contiene) alteraciones genéticas de HRR , que sabemos ahora que se comportan de forma más agresiva” , comentó el Profesor Gerhardt Attard**, investigador principal del estudio e investigador clínico y líder de equipo en el University College London Cancer Institute. “Por tanto, es alentador ver los resultados del estudio MAGNITUDE, que confirma el beneficio del tratamiento con niraparib en combinación con APP en grupos seleccionados de pacientes”.

El ensayo MAGNITUDE ( NCT03748641 ) es un estudio fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, que evalúa el perfil de seguridad y eficacia de niraparib en combinación con AAP como tratamiento de primera línea en pacientes con CPRCm. El estudio MAGNITUDE fue diseñado y potenciado intencionalmente con dos cohortes independientes según el estado de biomarcadores del paciente, para evaluar la eficacia de la combinación de niraparib con AAP en comparación con placebo y AAP en pacientes con y sin alteraciones genéticas de HRR (incluidas alteraciones de ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2 y alteraciones en PALB2 [1] ) . En una tercera cohorte abierta, todos los pacientes recibieron un comprimido de combinación de dosis fija de niraparib y abiraterona y un comprimido separado de prednisona. La cohorte de pacientes con alteraciones genéticas de HRR identificadas prospectivamente incluyó a 423 pacientes, aleatorizados a recibir la combinación de niraparib y AAP (brazo de combinación [n=212]) o placebo y AAP (brazo control [n=211 ]) . ¹

Con una mediana de seguimiento de 18,6 meses, los pacientes del grupo de combinación de la cohorte con alteraciones genéticas de HRR mostraron una mejora clínicamente significativa de la SLPr, con una reducción del riesgo de progresión o muerte del 27 % (hazard ratio [HR] 0,73; p=0,022) . Esta mejora fue más pronunciada en los pacientes con alteraciones del gen BRCA1 /BRCA2 , en los que se observó una reducción del riesgo del 47 % en la SLPr (HR 0,53; p=0,001) , según el análisis realizado mediante revisión central independiente (RCIE). Se observó una mejora consistente pero superior en la SLPr evaluada por el investigador, que mostró una reducción del riesgo del 36 % en pacientes con alteraciones genéticas de HRR (HR: 0,64; p=0,0022) y una reducción del riesgo del 50 % en pacientes con alteraciones del gen BRAC1/2 (HR: 0,50; p=0,0006). [1]

La cohorte sin alteraciones genéticas de HRR (n=233) cumplió los criterios de futilidad predefinidos en agosto de 2020, sin mostrar beneficio de la combinación de tratamientos (HR>1) en la población negativa para biomarcadores de HRR. El reclutamiento en esta cohorte se detuvo en el momento de la futilidad siguiendo la recomendación del Comité Independiente de Monitorización de Datos . Se abrió el ciego para los investigadores y los participantes y se dio a los pacientes la oportunidad de continuar tratamiento con niraparib y AAP o recibir solo AAP a criterio del investigador del estudio. ¹

En pacientes con alteraciones genéticas de HRR , se observaron también mejoras clínicamente relevantes en este primer análisis intermedio para los resultados correspondientes a los objetivos secundarios, incluidos el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica, el tiempo hasta la progresión sintomática y el tiempo hasta la progresión por PSA. Además, la tasa de respuestas objetivas mejoró con la combinación de niraparib y AAP. Los datos de supervivencia global eran inmaduros en este análisis intermedio y el seguimiento continuará para todos los objetivos secundarios . ¹

Los pacientes con alteraciones genéticas de HRR , como BRCA1/2, tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata y los tumores de próstata relacionados con el BRCA suelen ser agresivos. [2] La supervivencia a largo plazo es reducida en pacientes con CPRCm y los que tienen alteraciones genéticas de HRR tienen un peor pronóstico, lo que supone una necesidad médica significativa no cubierta para el desarrollo de nuevas terapias en esta enfermedad . ^{[3] , [4]}

“El estudio MAGNITUDE demuestra que, en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con mutaciones genéticas de HRR , la combinación de tratamiento con niraparib y AAP mejora significativamente la supervivencia libre de progresión radiológica con una reducción del riesgo de progresión o muerte. Estos datos refuerzan la importancia de los biomarcadores para ayudar a proporcionar un plan de tratamiento individualizado para estos pacientes dijo Martin Vogel, Líder de Área de Terapia en Oncología, Janssen EMEA.

El perfil de seguridad observado de la combinación niraparib y AAP estuvo en línea con el perfil de seguridad conocido de los dos fármacos individualmente y fue controlable, sin que se identificaran nuevas señales de seguridad. De los pacientes con alteraciones genéticas de HRR, el 67 % y el 46,4 % experimentaron acontecimientos adversos de grado 3/4 (combinación de niraparib y AAP y placebo y AAP, respectivamente), fundamentalmente debidos a anemia y cansancio. Las tasas de abandono del tratamiento en el grupo de combinación y en el grupo control fueron del 10,8% y 4,7%, respectivamente. La combinación de niraparib y AAP también mantuvo la calidad de vida global en comparación con placebo y AAP, medida con la escala de Evaluación Funcional del Tratamiento del Cáncer – Próstata (FACT-P). ¹

Acerca del ensayo MAGNITUDE

MAGNITUDE ( NCT03748641 ) es un estudio clínico fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, para evaluar la seguridad y la eficacia de la combinación de niraparib y AAP como tratamiento de primera línea en pacientes con CPRCm, con o sin alteraciones genéticas en HRR . El estudio incluye dos cohortes en las que los pacientes fueron aleatorizados a recibir niraparib y AAP o placebo y AAP: una cohorte de pacientes con alteraciones predefinidas de genes de HRR (incluidas alteraciones de ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2 y PALB2) y una cohorte de pacientes sin alteraciones genéticas de HRR . En una tercera cohorte abierta, todos los pacientes recibieron un comprimido de combinación de dosis fijas de niraparib y abiraterona y un comprimido separado de prednisona. El criterio de valoración primario del ensayo MAGNITUDE es la SLPr. Los criterios de valoración secundarios incluyen el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica, el tiempo hasta la progresión sintomática y la supervivencia global. ¹

Acerca de niraparib

Niraparib es un inhibidor selectivo de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP), administrado por vía oral, que está siendo estudiado actualmente por Janssen para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata. Otros estudios en marcha incluyen el estudio fase 3 AMPLITUDE que evalúa la combinación de niraparib y AAP en una población de pacientes seleccionada en cuanto a biomarcadores con cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPSHm) y el ensayo QUEST un estudio fase 1b/2 de combinación de tratamientos con niraparib para el tratamiento del CPRCm. ^{[5], [6]}

En abril de 2016, Janssen Biotech, Inc. llegó a un acuerdo de colaboración y licencia a escala global (excepto Japón) con TESARO, Inc. (adquirido por GSK en 2018), por los derechos exclusivos de niraparib en el cáncer de próstata. En la Unión Europea, niraparib está indicado para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con cáncer epitelial de ovario, de la trompa de Falopio o peritoneal primario avanzados que presentan una respuesta completa o parcial a la quimioterapia de primera línea basada en platino; para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con cáncer epitelial de ovario, de la trompa de Falopio o peritoneal primario recurrente que presenta una respuesta completa o parcial a la quimioterapia basada en platino. Niraparib está comercializado actualmente por GSK como ZEJULA ^® . [7]

Acerca de acetato de abiraterona

Acetato de abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos administrado por vía oral. En   la Unión Europea, acetato de abiraterona está indicado con prednisona o prednisolona para el tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata hormonosensible de alto riesgo, recién diagnosticado, en combinación con TDA; el tratamiento del CPRCm en hombres adultos asintomáticos o levemente asintomáticos tras el fracaso de TDA en los que la quimioterapia no está todavía clínicamente indicada; y el tratamiento del CPRCm en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado con o después de un régimen de quimioterapia basada en docetaxel (ficha técnica de ZYTIGA 2020).

Acetato de abiraterona está comercializado actualmente por Janssen BV como ZYTIGA^{®. [8]}

Acerca del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

El término cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) corresponde a un cáncer que ya no responde al TDA y se ha extendido a otras partes del cuerpo. Las localizaciones metastásicas más frecuentes son los huesos, seguidos por los ganglios linfáticos, los pulmones y el hígado. [9] El cáncer de próstata es el cáncer más frecuente en varones en Europa. [10] Más de un millón de hombres en todo el mundo son diagnosticados cada año de cáncer de próstata. [11] Los pacientes con CPRCm y alteraciones genéticas de HRR tienen peor pronóstico que los que no tienen dichas alteraciones. ³

* El profesor Attard ha actuado como consultor de Janssen; no ha recibido ninguna remuneración por su trabajo en los medios de comunicación.

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas al desarrollo de producto y beneficios potenciales y el impacto del tratamiento con niraparib. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Research & Development, LLC, Janssen Biotech, Inc., o cualquiera otra de las compañías del grupo Janssen Pharmaceutical y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 3 de enero de 2021, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias

[1] Las alteraciones en el gen HRR incluyen gen ataxia telangiectasia mutado (ATM), los genes de cáncer de mama 1 y 2 (BRCA1/BRCA2), la proteína 1 de interacción con BRCA1 (BRIP1), la kinasa 12 ciclina-dependiente (CDK12), CHEK2, anemia de Fanconi (FANCA), histona deacetilasa (HDAC2) y el socio y localizador de BRCA 2 (PALB2).

[1] Chi et al. Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations. ASCO GU 2022.

[2] Castro, E., Eeles, R. (2012). The role of BRCA1 and BRCA2 in prostate cancer. Asian journal of andrology, 14(3), 409–414. https://doi.org/10.1038/aja.2011.150

[3] Castro E, Romero-Laorden N, Del Pozo A, et al. PROREPAIR-B: A Prospective Cohort Study of the Impact of Germline DNA Repair Mutations on the Outcomes of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.  J Clin Oncol . 2019;37(6):490-503. doi:10.1200/JCO.18.00358

[4] Mehtälä J, Zong J, Vassilev Z, Brobert G, et al. (2020) Overall survival and second primary malignancies in men with metastatic prostate cancer. PLOS ONE 15(2): e0227552. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0227552

[5] Clinical Trials.Gov. A Study of Niraparib in Combination With Abiraterone Acetate and Prednisone Versus Abiraterone Acetate and Prednisone for the Treatment of Participants With Deleterious Germline or Somatic Homologous Recombination Repair (HRR) Gene-Mutated Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer (mCSPC) (AMPLITUDE). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04497844. Último acceso: febrero 2022

[6] Clinical Trials.Gov. A Study of Niraparib Combination Therapies for the Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (QUEST). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03431350. Último acceso: febrero 2022.

[7] European Medicines Agency. Zejula (Niraparib) Summary of Product Characteristics. Disponible en:https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zejula-epar-product-information_es.pdf. Último acceso: febrero 2022.

[8] European Medicines Agency. Zytiga (abiraterone acetate) Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zytiga-epar-product-information_es.pdf Último acceso: febrero 2022.

[9] Cancer.org. Understanding advanced cancer, metastatic cancer, and bone metastasis. https://www.cancer.org/treatment/understanding-your-diagnosis/advanced-cancer/what-is.html . Último acceso: febrero 2022.

[10] HEAL. Men Prostate cancer. Disponible en: https://www.env-health.org/IMG/pdf/prostate_testical.pdf . Último acceso: febrero 2022.

[11] World Health Organization. "Globocan 2012: Prostate Cancer: Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, 2012." http://gco.iarc.fr/today/data/pdf/fact-sheets/cancers/cancer-fact-sheets-19.pdf . Último acceso: febrero 2022.

Fuente: Cícero Comunicación