Novartis ha anunciado nuevos datos que refuerzan el beneficio transformador de Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec), un tratamiento único y esencial para la atrofia muscular espinal (AME). El estudio SPR1NT de Fase 3 demostró que los niños con tres copias del gen de respaldo SMN2 que fueron tratados presintomáticamente alcanzaron hitos motores apropiados para su edad, incluyendo mantenerse de pie y caminar.² Además, un análisis post-hoc descriptivo de START, STR1VE-EU y STR1VE-US (n = 65) indicó que los niños con AME tipo 1 lograron o mantuvieron medidas importantes de la función bulbar después del tratamiento con Zolgensma, incluyendo la capacidad de hablar; tragar y satisfacer las necesidades nutricionales; y mantener la protección de las vías respiratorias.³ Estos datos se encuentran entre un conjunto de datos de Zolgensma que se presentarán durante la Conferencia Clínica y Científica de la Asociación de Distrofia Muscular (MDA) de 2022, que también incluye, en parte, datos del mundo real del registro RESTORE y una revisión de gráficos de pacientes estadounidenses que cambiaron de terapia a Zolgensma.

Sin tratamiento, la mayoría de los niños con tres copias del gen de respaldo SMN2 desarrollan AME tipo 2, caracterizada por la incapacidad de caminar de forma independiente.² En contraste, 14/15 niños (93%) en la cohorte de tres copias de SPR1NT pasaron a caminar de forma independiente, la mayoría (15/11, 73%) dentro del margen de desarrollo normal de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los 15 niños (100%) cumplieron con el objetivo principal de mantenerse de pie ≥3 segundos, incluyendo 14/15 (93 por ciento) dentro del margen de desarrollo normal de la OMS. Todos los niños estuvieron libres de la sonda de alimentación y soporte ventilatorio de cualquier tipo durante el estudio, y no se registraron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento.

"Los resultados de SPR1NT confirman nuevamente el notable impacto de Zolgensma para los niños en riesgo de AME que son tratados antes de la aparición de los síntomas.

En contraste con el curso natural de la AME, los niños tratados preventivamente con Zolgensma están de pie y caminando, con pocos o ningún signo de enfermedad neuromuscular. Muchos de estos niños logran patrones de desarrollo motor indistinguibles de sus compañeros sanos sin AME", ha señalado Kevin Strauss, M.D., director médico de la Clínica para Niños Especiales de Pensilvania. "Estos datos demuestran claramente el valor de la detección de AME en recién nacidos, que es vital para brindar a los niños el diagnóstico y tratamiento más tempranos para garantizar los mejores resultados posibles".

Las neuronas motoras bulbares controlan los músculos necesarios para funciones como tragar, hablar y masticar, y el deterioro de la AME puede provocar asfixia, desnutrición, infección y muerte.³ Dado que no existe una definición ampliamente aceptada de la función bulbar, un análisis post-hoc de niños con AME tipo 1 que recibieron Zolgensma en los estudios START, STR1VE-EU y STR1VE-US (n = 65) definió la función bulbar utilizando un criterio de valoración compuesto que incluye tres componentes clave: comunicación, deglución y mantenimiento de la protección de las vías respiratorias. De los pacientes que pudieron ser evaluados retrospectiva y descriptivamente de todos los componentes, el 80% (16/20) logró el criterio de valoración compuesto.

"El efecto de la AME tipo 1 en la función bulbar a menudo conduce a complicaciones debilitantes, como un mayor riesgo de aspiración, así como a las consecuencias sociales del deterioro del desarrollo del habla. Estos datos post-hoc sugieren que Zolgensma puede tener un impacto importante en el bienestar de un niño", explica Shephard Mpofu, M.D., SVP, director médico de Novartis Gene Therapies. "Los datos adicionales presentados en MDA continúan reforzando el beneficio terapéutico consistente y clínicamente significativo de Zolgensma en el mundo real, incluso en pacientes fuera de nuestra experiencia actual en ensayos clínicos".

Resultados finales de la cohorte de tres copias de SPR1NT

SPR1NT es un ensayo de fase 3, abierto, de un solo brazo y multicéntrico diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de una sola perfusión intravenosa de Zolgensma en pacientes presintomáticos con un diagnóstico genético de AME y dos o tres copias de SMN2 que tenían ≤6 semanas de edad.² La edad media de la cohorte de tres copias durante la inyección fue de 28,7 días (9-43 días). Catorce pacientes con dos copias de SMN2 y 15 pacientes con tres copias de SMN2 fueron tratados. La mayoría de los pacientes (>80%) con tres copias de SMN2 desarrollan AME tipo 2, que representa el 30 por ciento de los casos de AME.² Según la historia natural, los pacientes con AME tipo 2 nunca caminan de forma independiente y sin ayuda.

Resultados finales de la cohorte de tres copias (n=15):

• El 100% de los pacientes (15/15) cumplieron con el criterio de valoración primario de permanecer de pie sin ayuda durante ≥3 segundos a los 24 meses de edad, incluyendo 14 que lograron este hito dentro del margen de desarrollo normal de la OMS.

• Catorce pacientes (93%) caminaron de forma independiente, 11 de los cuales lograron este hito dentro del margen de desarrollo normal de la OMS.

• Todos los pacientes (100%) estaban libres del soporte nutricional y respiratorio durante la duración del estudio.

Todos los pacientes experimentaron al menos un evento adverso (EA) después de la inyección, ocho (53%) de los cuales se consideraron relacionados con el tratamiento. No hubo EA graves relacionados con el tratamiento. Se registraron eventos adversos graves (EAG) en tres pacientes, los cuales se resolvieron y no se relacionaron con el tratamiento.

Los resultados finales de la cohorte de dos copias de SPR1NT se presentaron durante el Congreso Virtual 2021 de la Academia Europea de Neurología (EAN). Puede encontrar detalles adicionales sobre esos resultados aquí.

Análisis Post-Hoc de la función bulbar

Los análisis post-hoc evaluaron descriptivamente los datos acumulados de un estudio de Fase 1 (START) y dos de Fase 3 (STR1VE-EU y STR1VE-US) para evaluar los componentes de la función bulbar en niños con AME sintomática de tipo 1 después de recibir Zolgensma.³ La función bulbar se definió como la integridad dentro de los nervios craneales que permite a un individuo hablar comprensiblemente según un oyente desconocido, tragar alimentos y líquidos, y satisfacer las necesidades nutricionales mientras mantiene la protección de las vías respiratorias. El estudio evaluó retrospectivamente el porcentaje de pacientes que alcanzaron cada criterio de valoración y los tres criterios de valoración en momentos predeterminados o al final del estudio (24 meses de edad en START y 18 meses de edad en STR1VE-EU y STR1VE-US).

• En general, se analizó el comportamiento de 65 pacientes de <6 meses de edad en el momento del tratamiento con Zolgensma.

• Sesenta y cinco pacientes fueron analizados para la deglución (START [n=11]; STR1VE-EU [n=32]; STR1VE-US [n=22]). La comunicación solo se evaluó para pacientes de familias de habla inglesa en START y STR1VE-US; no todos los pacientes tuvieron resultados de las tres medidas (START [n=4]; STR1VE-US [n=16]).

• El 95% (19/20) cumplió con el objetivo final de comunicación.

• El 92% (60/65) cumplió al menos una vez con una prueba de deglución normal.

• El 92% (60/65) no registró ningún evento que indicara la incapacidad de mantener la protección de las vías respiratorias.

• En general, el 80% (16/20) logró el objetivo conjunto de hablar, tragar normalmente y mantener la protección de las vías respiratorias.

Acerca de Zolgensma

Zolgensma® es la única terapia génica para la atrofia muscular espinal (AME) y el único tratamiento AME diseñado para abordar directamente de raíz la causa genética de la enfermedad, mediante la sustitución de la función del gen SMN1 ausente o no funcional, para detener la progresión de la enfermedad a través de la expresión sostenida de la proteína SMN, con una sola perfusión intravenosa. Zolgensma ha sido aprobado en más de 40 países y más de 1.800 pacientes han sido tratados con Zolgensma a través de ensayos clínicos, programas de acceso precoz y en el entorno comercial¹. Novartis Gene Therapies es inquebrantable en su compromiso de reimaginar las posibilidades para los niños que viven con AME y continúa evaluando Zolgensma a través de un sólido programa de desarrollo clínico, así como la administración intratecal en investigación de OAV101 en pacientes con formas de AME de aparición tardía.

Novartis Gene Therapies tiene una licencia exclusiva a nivel mundial con el Hospital Nacional de Niños para la administración intravenosa e intratecal de la terapia génica AAV9 para el tratamiento de todo tipo de AME; tiene una licencia exclusiva en todo el mundo con REGENXBIO para cualquier vector AAV recombinante en su cartera de propiedad intelectual para el tratamiento de terapia génica in vivo de AME en seres humanos; un acuerdo exclusivo de licencia mundial con Généthon para el desarrollo in vivo del vector AAV9 en el sistema nervioso central para el tratamiento de la AME; y un acuerdo de licencia mundial no exclusivo con AskBio para el uso de su tecnología de ADN autocomplementario para el tratamiento de la AME.

Sobre la atrofia muscular espinal (AME)

La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular genética rara y una de las principales causas genéticas de muerte infantil.^4,5 Causada por la falta de un gen SMN1 funcional, las formas más graves de AME resultan en la pérdida rápida e irreversible de las neuronas motoras, afectando las funciones musculares, incluidas la respiración, la deglución y el movimiento básico.⁶ La gravedad varía en un espectro de tipos correspondientes al número de copias del gen SMN2 de respaldo.⁷ La mayoría (>70%) de los pacientes con dos copias de SMN2 desarrollan Tipo 1, la forma más común que representa el 60% de los casos.^8,9 El Tipo 1 es grave y, si no se trata, conduce a la muerte o a la necesidad de ventilación permanente a los dos años de edad en más del 90% de los casos.^4,5 La mayoría de los pacientes (>80%) con tres copias de SMN2 desarrollan Tipo 2, representan el 30% de los casos.⁸ Si no se tratan, los pacientes con tipo 2 no pueden caminar y requerirán una silla de ruedas, y más del 30% morirán a los 25 años.¹⁰ La pérdida de neuronas motoras no se puede revertir, por lo que es imperativo diagnosticar la AME y comenzar el tratamiento, incluida la atención de apoyo proactiva, lo antes posible para detener la pérdida irreversible de neuronas motoras y la progresión de la enfermedad.^{11, 12}

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Referencias

1. Novartis. 2021. Q4 2021 Results Investor presentation [PowerPoint Presentation]. Available at: https://www.novartis.com/sites/novartis_com/files/q1-2021-investor-presentation.pdf. Accessed February 2021.

2. Strauss K. et al. Onasemnogene Abeparvovec in Presymptomatic Spinal Muscular Atrophy: SPR1NT Study Update in Children with Three Copies of SMN2. Abstract presented at the 2022 MDA Clinical & Scientific Conference. 13-16 March 2022.

3. McGrattan K. et al. Bulbar Function in Patients with Spinal Muscular Atrophy (SMA) Type 1 Following Onasemnogene Abeparvovec. Abstract presented at the 2022 MDA Clinical & Scientific Conference. 13-16 March 2022.

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Fuente: Atrevia