GSK ha presentado hoy los resultados completos de los ensayos clínicos de fase III SWIFT-1 y SWIFT-2, que evalúan la eficacia y seguridad de depemokimab frente a placebo en adultos y adolescentes con asma grave con inflamación de tipo 2 caracterizada por un aumento del recuento de eosinófilos en sangre.¹ Los datos se presentaron en el Congreso de la Sociedad Europea Respiratoria (celebrado del 7 al 11 de septiembre) en Viena, Austria, y se publicaron simultáneamente en el New England Journal of Medicine.

SWIFT-1 y SWIFT-2 son estudios duplicados con los mismos criterios de valoración primarios y secundarios. Ambos ensayos cumplieron sus criterios de valoración primarios con reducciones estadísticamente significativas en la tasa anualizada de exacerbaciones clínicamente significativas (ataques de asma) durante 52 semanas frente a placebo y el análisis agrupado preespecificado mostró una reducción nominalmente significativa del 54% en las exacerbaciones [Ratio de tasa 0,46, IC del 95%, 0,36 – 0,59, p<0,001] (AER depemokimab = 0,51 exacerbaciones por año vs. placebo = 1,11). 

En el análisis combinado de SWIFT-1 y SWIFT-2 hubo una reducción del 72% [RR 0,28, IC del 95%: 0,13 – 0,61, p = 0,002] (AER: depemokimab = 0,02 vs. placebo = 0,09) en el criterio de valoración secundario de las exacerbaciones clínicamente significativas que requirieron hospitalización o visita al servicio de urgencias en comparación con placebo. Dado que el análisis combinado de SWIFT-1 y SWIFT-2 no controló las comparaciones múltiples, los resultados con un valor p significativo (<0,05) se denominan nominalmente significativos. En los ensayos individuales los criterios de valoración secundarios que evalúan la calidad de vida o la medida basada en los síntomas mostraron mejoras, pero no alcanzaron relevancia estadística en comparación con el placebo. 

Estos datos forman parte de las aspiraciones de investigación de GSK para avanzar en los objetivos del tratamiento dirigido a las personas con asma grave.  La prevención de las exacerbaciones, un riesgo conocido de hospitalización y causa de daño pulmonar acumulativo y progresión de la enfermedad, ha sido el objetivo a largo plazo del tratamiento y cuidados del asma². La supresión sostenida de la inflamación tipo 2, un impulsor subyacente de las exacerbaciones, podría ayudar a cambiar el curso de la enfermedad. Los intervalos de dosificación prolongados también podrían ayudar a abordar otras barreras para obtener resultados óptimos, como la adherencia o las citas médicas frecuentes^4-7. 

Kaivan Khavandi, Senior Vice President, Global Head of Respiratory/Immunology R&D, declaró: "Con un calendario de dosificación de solo dos inyecciones anuales, depemokimab tiene el potencial de ser el primer producto biológico de acción ultraprolongada aprobado con dosis de seis meses, ofreciendo a los médicos y a millones de pacientes con asma grave una opción que brinda la tranquilidad de la supresión sostenida de un marcador clave de la inflamación tipo 2 y la reducción en la tasa de exacerbaciones y hospitalizaciones, objetivos clave en el tratamiento del asma".

David Jackson, FRCP, MSc, PhD, autor principal de los estudios SWIFT-1 y SWIFT-2, Pr Professor of Respiratory Medicine en el King's College de Londres y Clinical Lead for Severe Asthma at Guy’s and St Thomas’ Hospitals en Londres, expuso: "Como médico, es alentador ver los resultados de la investigación que podrían evolucionar el tratamiento del asma grave. Para mí, prevenir las exacerbaciones y en particular las que conducen a hospitalizaciones es una prioridad de tratamiento para las personas que veo con asma grave. Las exacerbaciones no solo son traumáticas para los pacientes y contribuyen a las presiones sobre los sistemas de atención médica y los hospitales, sino que cada exacerbación puede causar cambios irreversibles en el tejido de los pulmones que, con el tiempo, pueden conducir a la pérdida permanente de la función pulmonar y dificultar progresivamente la respiración del paciente". 

Depemokimab es el primer producto biológico de acción ultraprolongada que se evalúa en ensayos de fase III; tiene una gran afinidad de unión y potencia para la interleucina-5 (IL-5), lo que permitirá intervalos de dosificación de seis meses para pacientes con asma grave.¹ La IL-5 es una citocina (proteína) clave en la inflamación tipo 2, que generalmente se detecta por el recuento elevado de eosinófilos en la sangre.¹ Más del 80% de las personas con asma grave presentan inflamación tipo 2, como la patobiología subyacente de su asma. La identificación de estas personas podría guiar a los médicos para iniciar el tratamiento adecuado para el tipo de asma de cada persona, ayudando así a reducir el riesgo de exacerbaciones². 

La proporción de pacientes que experimentaron algún evento adverso (EA) fue similar entre el grupo de depemokimab y placebo en SWIFT-1 (depemokimab = 73%, placebo = 73%) y SWIFT-2 (depemokimab = 72%, placebo = 78%). El estudio determinó que no hubo muertes ni EA graves relacionados con el tratamiento del estudio¹. 

El ensayo se llevó a cabo en un momento de alta prevalencia de COVID, y estos eventos se registraron como los EA más comunes en todos los grupos. No hubo diferencias en los informes de COVID entre los que recibieron depemokimab o placebo en SWIFT-1 (depemokimab = 20%, placebo = 22%) y SWIFT-2 (15% tanto para depemokimab como para placebo) ¹. La nasofaringitis, otra forma de denominar el resfriado común, fue el segundo EA más frecuente en el análisis agrupado. La proporción de pacientes que experimentaron un EA de nasofaringitis fue menor en el grupo de depemokimab que en el grupo de placebo en SWIFT-1 (depemokimab = 12%, placebo = 19%) y en SWIFT-2 (depemokimab = 13%, placebo = 21%). El análisis de seguridad de los datos continúa, como parte de los estudios de extensión abiertos¹. 

Estos datos servirán de base para los informes regulatorios de todo el mundo. Actualmente, depemokimab no está aprobado en ninguna parte del mundo.

Sobre el programa de desarrollo de depemokimab

El programa de fase III está compuesto por SWIFT-1 y SWIFT-2 en asma grave, junto con un estudio de extensión abierto (AGILE).^1,8 SWIFT-1 y SWIFT-2 fueron ensayos clínicos replicados de 52 semanas de duración, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos y multicéntricos.¹ Los ensayos evaluaron la eficacia y la seguridad del tratamiento adyuvante con depemokimab en 382 y 380 participantes que fueron asignados al azar para recibir depemokimab o placebo, respectivamente, además de su tratamiento estándar con corticosteroides inhalados en dosis medias a altas, más al menos un controlador adicional.¹ Número de sujetos incluidos en el análisis completo de SWIFT-1: depemokimab = 250, placebo = 132 y en SWIFT-2: depemokimab = 252, placebo = 128¹.

El criterio principal de valoración de la reducción de la tasa anual de exacerbaciones clínicamente significativas (ataques de asma) durante 52 semanas frente a placebo para los estudios individuales fue el siguiente¹:

• SWIFT-1: 58% (RR 0,42 [IC del 95%: 0,30 a 0,59]; p<0,001) 

• REA = 0,46 exacerbaciones por año en el grupo de depemokimab vs. 1,11 en el grupo de placebo.

• SWIFT-2: 48% (RR 0,52 [IC del 95%: 0,36, 073]; p<0,001)

• AER = 0,56 en el grupo de depemokimab vs. 1,08 en el grupo de placebo. 

Se está llevando a cabo un estudio adicional (NIMBLE) para evaluar la eficacia y la seguridad de depemokimab cuando los participantes con asma grave cambian de mepolizumab o benralizumab.⁴

La vida media y la alta potencia de la IL-5 de depemokimab tienen el potencial de proporcionar una inhibición sostenida de amplias funciones inflamatorias y se están investigando en una variedad de afecciones inflamatorias de tipo 2.^1,8-13  Depemokimab se está evaluando actualmente en ensayos de fase III en una variedad de otras enfermedades mediadas por la IL-5, incluyendo OCEAN para granulomatosis eosinofílica con poliangiítis (GEPA) ¹⁰, ANCHOR 1 y 2 para rinosinusitis crónica con póliposis nasales (RSCcPN)^11,12 y DESTINY para el síndrome hipereosinofílico (SHE).¹³  

Acerca del asma grave y la inflamación tipo 2 

El asma grave se define como el asma que requiere tratamiento con altas dosis de corticosteroides inhalados más un segundo controlador (y/o corticosteroides sistémicos) o terapia biológica, para evitar que se vuelva "incontrolable" o que permanezca "descontrolada" a pesar del tratamiento². Las estimaciones sugieren que el asma grave representa más del 60% de todos los costes relacionados con el asma en algunos países, con costes por paciente más elevados que los de un paciente con diabetes tipo 2 o un accidente cerebrovascular.¹⁴ Los pacientes con asma grave representan una importante carga económica, no solo por la atención médica, sino también por la pérdida de ingresos. Con algunas exacerbaciones que conducen a días de enfermedad u hospitalización.¹⁴ En más del 80% de los pacientes con asma grave, su condición está impulsada por la inflamación tipo 2 en la que los pacientes muestran niveles elevados de eosinófilos (un tipo de glóbulo blanco).³ El recuento de eosinófilos en sangre se puede medir a través de un simple análisis de sangre. La IL-5 es una citocina central (proteína) en la inflamación tipo 2 junto con la IL-4 y la IL-13.² La inflamación tipo 2 impulsa la patología subyacente en una variedad de afecciones inmunomediadas. La IL-5 es responsable del crecimiento, la actividad y la supervivencia de los eosinófilos.² 

El compromiso de GSK con las enfermedades respiratorias  

Desde hace 50 años, GSK mantiene un compromiso con la innovación que se respira, desarrollando tratamientos para las enfermedades respiratorias. El principal objetivo de la Compañía es mejorar la calidad de vida de las personas que padecen estas patologías, ya que, aunque para la mayoría de las personas respirar es algo que se hace sin pensar, para millones de personas en todo el mundo, este simple acto es una lucha diaria. Es por esta razón que la innovación de GSK en esta área ha sido continua desde el año 1969, cuando se puso a disposición de los pacientes con asma el primer betaadrenérgico de acción corta (un medicamento que produce la relajación del músculo liso y en pacientes con problemas respiratorios les ayuda a respirar) que actualmente sigue siendo uno de los fármacos más utilizados en asma. Desde entonces el compromiso de GSK con el I+D en respiratorio se ha visto reflejada tanto en sus dispositivos de inhalación, como en el desarrollo de medicamentos inhalados y biológicos; y siempre innovando en colaboración con los profesionales sanitarios y los pacientes. 

Referencias:

1. Jackson DJ, et al. Six Monthly Depemokimab in Severe Asthma With an Eosinophilic Phenotype. [NEJM. Published on September 9 at NEJM.org DOI: 10.1056/NEJMoa2406673
2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention,2024. Updated May 2024. Available at: https://ginasthma.org/. Accessed May 2024.Buchheit KM, et al. Mepolizumab targets multiple immune cells in aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(2):574-584. 
3. Heaney L, et al. Eosinophilic and Noneosinophilic Asthma: An Expert Consensus Framework to Characterize Phenotypes in a Global Real-Life Severe Asthma Cohort. Chest. 2021;160(3):814-830.
4. Barretto KT, et al. Human airway epithelial cells express a functional IL-5 receptor. Allergy. 2020;75(8):2127-2130. 
5. Bajbouj K, et al. IL-5 receptor expression in lung fibroblasts: Potential role in airway remodelling in asthma. Allergy. 2023;78(3):882-885. 
6. Siddiqui S, et al. Eosinophils and tissue remodeling: Relevance to airway disease. J Allergy Clin Immunol. 2023;152(4):841-857. 
7. Bergantini L, et al. Regulatory T cell monitoring in severe eosinophilic asthma patients treated with mepolizumab. Scand J Immunol. 2021;94(1):e13031.
8. ClinicalTrials.gov. An Open-Label Extension Study of GSK3511294 (Depemokimab) in Participants Who Were Previously Enrolled in 206713 (NCT04719832) or 213744 (NCT04718103) (AGILE). Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05243680 Last accessed May 2024.
9. ClinicalTrials.gov. A Study of GSK3511294 (Depemokimab) Compared With Mepolizumab or Benralizumab in Participants With Severe Asthma With an Eosinophilic Phenotype (NIMBLE). Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04718389 Accessed May 2024.
10. ClinicalTrials.gov. Efficacy and Safety of Depemokimab Compared With Mepolizumab in Adults With Relapsing or Refractory Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis (EGPA) Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05263934 Accessed May 2024.
11. ClinicalTrials.gov. Efficacy and Safety of Depemokimab (GSK3511294) in Participants With Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps (ANCHOR-1) Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05274750 Accessed May 2024
12. ClinicalTrials.gov. Efficacy and Safety of Depemokimab (GSK3511294) in Participants With Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps (ANCHOR-2) Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05281523 Accessed May 2024.
13. ClinicalTrials.gov. Depemokimab in Participants With Hypereosinophilic Syndrome, Efficacy, and Safety Trial (DESTINY) Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05334368 Accessed May 2024.
14. Israel, E, et al. Severe and Difficult-to-Treat Asthma in Adults. N Engl J Med 2017;377:965-76.

Fuente: GSK