Los datos clínicos provisionales mostrarán el potencial de AZD0486, un nuevo activador de células T para pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario.

Los resultados del ensayo pivotal de fase III ALPHA mostrarán el beneficio de danicopan, el primer inhibidor de su clase del Factor D de Alexion, en la mejora de la hemólisis extravascular clínicamente significativa, al tiempo que permite a los pacientes con hemoglubinuria paroxística nocturna (HPN) mantener el tratamiento de referencia.

AstraZeneca presentará nuevos datos clínicos y del mundo real en múltiples enfermedades hematológicas, demostrando aún más su ambición de redefinir la atención en hematología en el Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA), que se celebra del 8 al 11 de junio de 2023 de forma híbrida.

En un total de 29 ponencias se presentarán 10 medicamentos aprobados y potenciales nuevos medicamentos de la cartera de productos hematológicos de la compañía y de su cartera de productos en desarrollo, que abarcan más de 10 tipos de enfermedades hematológicas y enfermedades raras.

Esto incluye una presentación de Alexion, la división de Enfermedades Raras de AstraZeneca, informando de los resultados positivos del ensayo pivotal ALPHA de Fase III que evalúa el primer inhibidor oral en su clase del Factor D en investigación, danicopan, (ALXN2040) como complemento a la terapia estándar de inhibidores C5, ravulizumab o eculizumab.¹ Los datos muestran, significativamente, que el tratamiento complementario con danicopan mejoró los signos y síntomas de la hemólisis extravascular (HEV) de forma clínicamente significativa en el pequeño subgrupo de pacientes que se ven afectados por hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) tratados con inhibidores de C5, permitiéndoles mantener el tratamiento de referencia y el control de la enfermedad.¹ La HPN es un trastorno sanguíneo grave y poco frecuente que se caracteriza por la destrucción de los glóbulos rojos(hemólisis intravascular, HIV), y la activación de los glóbulos blancos y las plaquetas, lo que puede causar trombosis (coágulos sanguíneos) y provocar daños en los órganos e incluso, la muerte prematura.^2-4

Gianluca Pirozzi, vicepresidente Senior y director de Desarrollo, Regulación y Seguridad de Alexion, ha declarado que “estamos impacientes por presentar en la EHA los resultados del ensayo de fase III ALPHA, que demuestran el potencial de danicopan, como complemento de ravulizumab o eculizumab, para tratar la HEV clínicamente significativa, que puede afectar aproximadamente al 10-20% de los pacientes con HPN tratados con inhibidores de C5, al tiempo que les permite mantener el tratamiento estándar. Las presentaciones adicionales destacarán nuestro impulso en la expansión de nuestra cartera de productos más allá del complemento para abordar las necesidades de más personas que viven con enfermedades raras".

Además, AstraZeneca presentará nuevos análisis de datos, colaboraciones externas y datos en mundo real que seguirán mostrando la seguridad y eficacia a largo plazo de acalabrutinib en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), incluyendo una comparación indirecta ajustada por emparejamiento (MAIC, por sus siglas en inglés) de la eficacia y seguridad de acalabrutinib frente a zanubrutinib en LLC en recaída o refractaria.⁵ También se presentarán nuevos datos de tolerabilidad y eficacia que demuestran la actividad de este fármaco en combinación con bendamustina y rituximab para el tratamiento del linfoma de células del manto (LCM).⁶

La empresa presentará datos de AZD0486, un activador de células T CD19/CD3 de nueva generación para pacientes con linfoma folicular (LF) en recaída o refractario al tratamiento.⁷ Estos nuevos datos clínicos demuestran el potencial emergente de capivasertib, un inhibidor de AKT, para el tratamiento del linfoma no hodgkin (LNH) en recaída o refractario al tratamiento, y AZD4573, un inhibidor de CDK9, para el tratamiento del linfoma T periférico (LTP).^8,9

Anas Younes, vicepresidente Senior de I+D en Hematología de AstraZeneca, declaró que "los nuevos datos que presentaremos en EHA mostrarán la prometedora cartera creciente de productos hematológicos, reforzando nuestro compromiso con los pacientes de enfermedades hematológicas. Nos enorgullece compartir nuevos análisis de acalabrutinib que reforzarán el perfil diferencial de eficacia y seguridad a largo plazo de nuestro tratamiento para la leucemia linfocítica crónica y el linfoma de células del manto. Los datos clínicos positivos sobre nuestro activador de células T CD19/CD3 y nuestro inhibidor oral de AKT, capivasertib, mostrarán su potencial como tratamientos para pacientes con linfoma".

Ramón Mel, director de Oncología de AstraZeneca España, destaca que “los resultados que se presentan en EHA muestran cómo en AstraZeneca desafiamos los límites de la ciencia para transformar y redefinir el paradigma de las enfermedades hematológicas, atacando, el cáncer y las enfermedades hematológicas raras desde múltiples ángulos y pivotando sobre la más avanzada tecnología, basada en plataformas avanzadas de investigación”.

Avanzar en el panorama terapéutico para mejorar los resultados de más pacientes con HPN

Un análisis interino de eficacia preespecificado del ensayo de fase III ALPHA de danicopan como complemento de ravulizumab o eculizumab mostrará su potencial para mejorar los niveles de hemoglobina y reducir la necesidad de transfusiones en el pequeño subgrupo de personas con HPN que experimentan HEV clínicamente significativa, mientras reciben el tratamiento estándar.¹

Los datos de ensayos clínicos y del mundo real estimarán que la prevalencia de HEV clínicamente significativa en pacientes con HPN que reciben tratamiento con inhibidores de C5 oscila entre el 7% y el 21%. Además, los datos ofrecerán información sobre el control de la enfermedad y la satisfacción con el tratamiento entre pacientes y médicos.¹⁰

Un análisis de los resultados hasta cuatro años del ensayo pivotal de fase III y la extensión abierta de ravulizumab en adultos con HPN que han usado previamente inhibidores de C5 respaldará aún más su uso a largo plazo en el tratamiento de la HPN. El análisis mostrará que ravulizumab mantuvo un control eficaz de la hemólisis intravascular con una baja incidencia de acontecimientos vasculares adversos mayores, y demostró una tasa de supervivencia del 98,4% a lo largo del periodo de estudio de cuatro años.¹¹

Un análisis de los datos del registro coreano de pacientes con HPN destacará los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH), y no los niveles de hemoglobina, como factor predictivo de tromboembolismo, y el tromboembolismo como factor predictivo de muerte, lo que refuerza la importancia de controlar la activación terminal del complemento y la hemólisis intravascular en el tratamiento de la HPN.¹²

Otros análisis demuestran la eficacia y seguridad de acalabrutinib

Se compartirán los datos de un MAIC de la eficacia y seguridad de acalabrutinib frente a zanubrutinib en la LLC en recaída o refractaria, basado en los datos de los ensayos de fase III ASCEND y ALPINE.⁵

Un análisis interino de seguridad mostrará la seguridad y la adherencia al tratamiento con acalabrutinib en pacientes mayores de 80 años o pacientes frágiles con LLC en un ensayo de fase II en curso iniciado por investigador.¹³

Un ensayo de fase Ib mostrará la seguridad y eficacia de acalabrutinib, bendamustina y rituximab en pacientes con LCM no tratados o en recaída o refractarios al tratamiento, y apoyará la investigación adicional para determinar si podría ser una opción de tratamiento alternativa para pacientes con LCM.⁶

Las nuevas moléculas en fase de desarrollo y las estrategias de tratamiento muestran potencial terapéutico

Los resultados interinos de AZD0486 (TNB-486), un captador de células T CD19/CD3 de nueva generación, mostrarán una elevada respuesta completa (RC) en pacientes con LF en recaída o refractario con un perfil de seguridad manejable en un ensayo de fase I en curso.⁷

Un ensayo multicéntrico, abierto y de fase II (CAPITAL) de capivasertib, un potente inhibidor oral de AKT en pacientes con LNH de células B en recaída o resistente al tratamiento demostrará que la molécula tiene actividad como agente único y un perfil de seguridad manejable en pacientes con LF en recaída o refractario al tratamiento intensivo, y podría ser una opción terapéutica potencial en LNH en general.⁸

Los resultados de eficacia y seguridad de un estudio de fase IIa sobre el inhibidor de CDK9 AZD4573 en pacientes con LTP en recaída o refractario mostrarán una actividad clínica alentadora como monoterapia, con tres RC y una respuesta metabólica completa tras una enfermedad progresiva inicial.⁹

Los resultados preliminares de seguridad y tolerabilidad en fase I/II del AZD0466, un inhibidor de Bcl-2/Bcl-xl, demostrarán su tolerancia como monoterapia en pacientes con leucemia aguda en recaída o refractaria al tratamiento.¹⁴

Mejorar la comprensión y el tratamiento de las enfermedades raras debilitantes

Se presentarán los resultados a dieciocho meses sobre seguridad, tolerabilidad y biomarcadores de un ensayo de fase II en el que se evalúa CAEL-101, un anticuerpo monoclonal que podría ser el primero de su clase, en adultos con amiloidosis de cadenas ligeras (AL)¹⁵.

En otra presentación se destacará el diseño y la metodología de dos ensayos de fase III que evalúan la eficacia y la seguridad de CAEL-101 en comparación con placebo para reducir la carga amiloide en pacientes con amiloidosis AL sin tratamiento y con afectación cardiaca.¹⁶

Los resultados de una encuesta doble ciego de profesionales sanitarios de Europa, Norteamérica y Australia ofrecerán información sobre los factores que influyen en la interrupción del tratamiento con inhibidores de C5 en pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico (SHUA), como la respuesta a la microangiopatía trombótica, la hemólisis y la función renal.¹⁷

Fuente: Atrevia

Referencias

1.       Lee JW, Griffin M, Kim JS, et al. Patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and clinically significant extravascular hemolysis on ravulizumab/eculizumab showed hemoglobin response superiority with add-on danicopan vs placebo [abstract]. Presented at the European Hematology Association (EHA) 2023; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abs P771.

2.       Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124(18):2804-2811.

3.       Griffin M, Hillmen P, Munir T, et al. Significant hemolysis is not required for thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica. 2019;104(3):e94-e96.

4.       Hillmen P, et al. The Complement Inhibitor Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2006;355(12):1233-43.

5.       Skarbnik A, Kittai A, Miranda M, et al. A matching adjusted indirect comparison of the efficacy and safety of acalabrutinib versus zanubrutinib in relapsed of refractory chronic lymphocytic leukemia [abstract]. Presented at the European Hematology Association (EHA) 2023; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abs P642.

6.       Phillips T, Wang M, Robak T, et al. Safety and efficacy of acalabrutinib, bendamustine, and rituximab in patients with treatment-naive or relapsed/refractory mantle cell lymphoma: Phase Ib trial [abstract]. Presented at the European Hematology Association (EHA) 2023; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abs 1094.

7.       Jacobs R, Nair R, Cho SG, et al. High complete response rate with TNB-486 in relapsed/refractory follicular lymphoma: Interim results from an ongoing Phase I study [abstract]. Presented at the European Hematology Association (EHA) 2023; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abs S224.

8.       Hodson D, Shouse G, Shin H, et al. A Phase II, open-label, multicenter study of capivasertib, a potent, oral pan-AKT inhibitor, in patients with relapsed or refractory B-Cell non-hodgkin lymphoma (CAPITAL) [abstract]. Presented at the European Hematology Association (EHA) 2023; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abs P1098.

9.       Shortt J, Feldman T, Collins G, et al. Encouraging complete responses (CRs) observed with CDK9 inhibitor AZD4573 in Patients (pts) with Relapsed/Refractory (r/r) Peripheral T-cell Lymphoma (PTCL): Early trial analysis [abstract]. Presented at the European Hematology Association (EHA) 2023; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abs P1141.

10.   Kulasekararaj A, Mellor J, Earl L, et al. Prevalence of clinically significant extravascular hemolysis in stable C5 inhibitor-treated patients with PNH and its association with disease control, quality of life and treatment satisfaction [abstract]. Presented at the European Hematology Association (EHA) 2023; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abs PB2056.

11.   Kulasekararaj A, Brodsky R, Griffin M, et al. Long-term ravulizumab treatment in complement inhibitor-experienced patients with PNH provides durable control of intravascular hemolysis with low incidence of major adverse vascular events and death [abstract]. Presented at the European Hematology Association (EHA) 2023; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abs P772.

12.   Jang JH, Kim JS, Lim CT, et al. Lactate dehydrogenase is a predictor of thromboembolism, and thromboembolism is a predictor of death, in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): results from a Korean PNH registry [abstract]. Presented at the European Hematology Association (EHA) 2023; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abs PB2040.

13.   Simon F, Ligtvoet R, Nösslinger T, et al. Safety and treatment adherence with acalabrutinib in very old (≥80Y) and/or frail patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) – interim safety analysis of the ongoing Phase-II CLL-frail trial [abstract]. Presented at the European Hematology Association (EHA) 2023; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abs P630.

14.   Marconi G, Arslan S, Fleming S, et al. Safety and tolerability of AZD0466 as monotherapy for patients with advanced hematological malignancies – Preliminary results from an ongoing Phase I/II trial [abstract]. Presented at the European Hematology Association (EHA) 2023; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abs P537.

15.   Valent J, Liedtke M, Zonder J, et al. Safety and tolerability of CAEL-101, an anti-amyloid monoclonal antibody, combined with anti-plasma cell dyscrasia therapy in patients with light-chain amyloidosis: 18-month results of a Phase 2 study [abstract]. Presented at the European Hematology Association (EHA) 2023; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abs S204.

16.   Wechalekar A, Palladini G, Molina MA, et al. Cardiac amyloid reaching for extended survival (CARES) trials: 2 placebo-controlled, double-blind, randomized, Phase 3 trials assessing CAEL-101 in patients with mayo stages IIIA/IIIB AL amyloidosis [abstract]. Presented at the European Hematology Association (EHA) 2023; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abs PB2150.

17.   Lo SH, Aggio D, Gatta F, et al. Real-world clinical practices in treatment discontinuation with complement C5 inhibitors for atypical hemolytic uremic syndrome: a global survey of healthcare professionals [abstract]. Presented at the European Hematology Association (EHA) 2023; June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Abs P1599.