ENHERTU® (trastuzumab deruxtecán) ha recibido dos nuevas designaciones de terapia innovadora (Breakthrough Therapy Designation o BTD, por sus siglas en inglés) en Estados Unidos para el tratamiento de pacientes adultos con tumores sólidos HER2 positivos no resecables o metastásicos (inmunohistoquímica [IHC] 3+) que han progresado después de tratamientos previos y carecen de alternativa terapéutica, así como para el tratamiento de personas con cáncer colorrectal metastásico HER2 positivo (IHC 3+) que han recibido dos o más regímenes previos.

Este anticuerpo conjugado (antibody-drug conjugate o ADC, por sus siglas en inglés) dirigido específicamente a HER2, está siendo desarrollado y comercializado conjuntamente por la Alianza Daiichi Sankyo | AstraZeneca.

La sobreexpresión de HER2 se ha observado en un rango del 1% al 28% en varios tipos de tumores sólidos metastásicos y hasta en un 5% de pacientes con cáncer colorrectal.^1,2,3,4 Existe una necesidad no cubierta de tratamientos que hayan demostrado eficacia en estudios clínicos para estos tipos de tumores, especialmente para pacientes que han progresado o son refractarios a las terapias estándar.^5,6

La BTD de la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense (Food & Drug Administration o FDA) está diseñada para acelerar el desarrollo y la revisión regulatoria de posibles nuevos tratamientos destinados a tratar una enfermedad grave y abordar una necesidad médica no cubierta. La terapia debe haber mostrado resultados clínicos preliminares que demuestren una mejora significativa y clínicamente relevante en comparación con los medicamentos disponibles.

La FDA otorgó al fármaco la BTD para el tratamiento de tumores sólidos avanzados que expresan HER2 en base a los resultados del estudio de fase 2 en curso DESTINY-PanTumor02, con datos de apoyo de otros ensayos del programa de desarrollo clínico de este ADC. Los resultados de un análisis intermedio de DESTINY-PanTumor02 se expusieron en una presentación oral en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés) de 2023, con foco en pacientes con tumores sólidos metastásicos que expresan HER2 y han sido previamente tratados, incluyendo tumores de las vías biliares, vejiga, cuello uterino, endometrio, ovarios, páncreas y otros tumores. La BTD para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico HER2 positivo se basó en los resultados finales del estudio de fase 2 DESTINY-CRC01, presentado en el Simposio de Cánceres Gastrointestinales de ASCO de 2022, y en los resultados principales del estudio de fase 2 DESTINY-CRC02, presentados en la Reunión Anual de ASCO de 2023.

"Esta es una terapia dirigida contra HER2 que demuestra potenciales avances en una serie de cánceres difíciles de tratar; y estas designaciones son un reconocimiento del potencial de este medicamento innovador", destaca el Dr. Ken Takeshita, director global de I+D de Daiichi Sankyo. "Seguimos comprometidos con explorar nuevas oportunidades para este ADC en estos tipos de tumores con el objetivo de poner este tratamiento a disposición de más pacientes lo antes posible".

"Este es un paso importante para llevarlo a pacientes con una amplia gama de tumores sólidos que expresan HER2 y que actualmente tienen un pronóstico desfavorable", dijo la Dra. Susan Galbraith, vicepresidenta ejecutiva de I+D en Oncología de AstraZeneca. "Nos sentimos alentados por los resultados recientes de nuestros ensayos pantumorales y en cáncer colorrectal que contribuyeron a estas designaciones; y esperamos trabajar estrechamente con la FDA para proporcionar a estos pacientes una potencial nueva opción de tratamiento dirigido".

El anticuerpo conjugado ya ha recibido siete BTDs y esta designación para el tratamiento de tumores sólidos metastásicos que expresan HER2 representa la primera en un entorno de tratamiento agnóstico respecto del tumor. Ya había recibido previamente BTDs para tres indicaciones en cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama metastásico con baja expresión de HER2 (HER2-Low), (IHC 1+ o IHC2+/ISH-), cáncer de mama metastásico HER2 positivo (IHC 3 +) en segunda línea de tratamiento y cáncer de mama metastásico HER2 positivo en líneas posteriores. También se otorgaron dos BTDs adicionales para este ADC en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico con mutación HER2 (ERBB2) y en cáncer gástrico metastásico HER2 positivo (IHC 3+, IHC 2+/ISH+).

Sobre DESTINY-PanTumor02

DESTINY-PanTumor02 es un ensayo clínico de fase 2 a nivel global, multicéntrico, con múltiples cohortes y abierto que evalúa la eficacia y seguridad de este ADC (5.4 mg/kg) para el tratamiento de tumores que expresan HER2 (IHC 3+ o IHC 2+), incluyendo cáncer de las vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer de páncreas y otros tipos de tumores.

El objetivo principal de valoración de la eficacia de DESTINY-PanTumor02 es la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el investigador. Los objetivos secundarios incluyen la duración de la respuesta (DoR), la supervivencia sin progresión (PFS), la supervivencia global (SG), la tasa de control de la enfermedad (TCE), la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética.

DESTINY-PanTumor02 ha reclutado a 268 pacientes en múltiples centros de Asia, Europa y América del Norte. Para obtener más información sobre el ensayo puedes visitar ClinicalTrials.gov.

Sobre DESTINY-CRC01

DESTINY-CRC01 es un ensayo clínico mundial de fase 2, abierto y multicéntrico que evalúa la eficacia y seguridad del ADC (6.4 mg/kg) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico no resecable y/o metastásico que expresan HER2.

El objetivo primario de la cohorte principal de DESTINY-CRC01, que incluyó a 53 pacientes con cáncer colorrectal metastásico HER2 positivo (IHC 3+ o IHC 2+/hibridación in situ [ISH]+), es la TRO confirmada según una revisión central independiente. Los objetivos secundarios incluyeron la tasa de control de la enfermedad (TCE), la duración de la respuesta (DoR), la supervivencia sin progresión (SLP), la supervivencia global (SG) y la seguridad. Dos cohortes exploratorias adicionales reclutaron pacientes cuyos tumores tenían niveles más bajos de expresión de HER2 (HER2 IHC 2+/ISH- [n=15] y HER2 IHC 1+ [n=18], respectivamente).

DESTINY-CRC01 reclutó a 86 pacientes en múltiples centros de Asia, Europa y América del Norte. Para obtener más información sobre el ensayo, visita ClinicalTrials.gov.

Sobre DESTINY-CRC02

DESTINY-CRC02 es un ensayo clínico de fase 2 a nivel global, aleatorizado, de dos brazos, paralelo y multicéntrico que evalúa la eficacia y seguridad de dos dosis (5.4 mg/kg o 6.4 mg/kg) de este ADC en pacientes con cáncer colorrectal HER2 positivo (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+) localmente avanzado, no resecable o metastásico BRAF wild-type o RAS wild-type y RAS-mutado previamente tratados con tratamiento estándar. El ensayo se llevó a cabo en dos etapas. En la primera, los pacientes (n=80) se randomizaron al azar en una proporción de 1:1 para recibir 5.4 mg/kg o 6.4 mg/kg del ADC. En la segunda etapa, se incluyeron pacientes adicionales (n=42) en el grupo de 5.4 mg/kg.

El objetivo primario es la TRO confirmada evaluada mediante BICR. Los objetivos secundarios incluyen la duración de la respuesta (DoR), la tasa de control de la enfermedad (TCE), la tasa de respuesta objetiva confirmada evaluada por el investigador, la proporción de beneficio clínico, la supervivencia sin progresión (SLP), la supervivencia global (SG) y la seguridad.

DESTINY-CRC02 reclutó a 122 pacientes en múltiples centros de Asia, Europa y América del Norte. Para obtener más información sobre el ensayo puedes visitar ClinicalTrials.gov.

Sobre la expresión de tumores sólidos HER2

HER2 es una proteína promotora del crecimiento de receptor de tirosina quinasa expresada en la superficie de varias células de tejidos en todo el cuerpo y participa en el crecimiento normal de las células.^5,7 En algunos tipos de cáncer, la expresión de HER2 se encuentra amplificada o las células presentan mutaciones activadoras en esta proteína.^7,8 La sobreexpresión de la proteína HER2 puede ocurrir como resultado de la amplificación del gen HER2 y, a menudo, está asociada con enfermedades agresivas y un mal pronóstico.⁹

Si bien las terapias dirigidas contra HER2 se han utilizado para tratar cánceres de mama, gástricos, pulmonares y colorrectales, se necesita más investigación para evaluar su posible papel en el tratamiento de otros tipos de tumores que expresan HER2.^3,5,10

HER2 es un biomarcador emergente en cánceres de las vías biliares, vejiga, cuello uterino, endometrio, ovario y páncreas.8 La prueba de HER2 no se realiza de manera rutinaria en estos tumores y, como resultado, la literatura disponible es limitada. La sobreexpresión de HER2 se ha observado en tasas que van del 1% al 28% en estos tumores sólidos.^1,2 Existe una necesidad no cubierta de terapias efectivas para ciertos tumores sólidos que expresan HER2, especialmente para aquellos que han progresado o son refractarios a las terapias estándar, ya que actualmente no existen terapias dirigidas a HER2 aprobadas para los cánceres de las vías biliares, vejiga, cuello uterino, endometrio, ovario y páncreas.^5,6

El cáncer colorrectal es el tercer tipo de cáncer más común y la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo, con más de 1.9 millones de pacientes diagnosticados y más de 935.000 muertes en todo el mundo en 2020.¹¹ Aproximadamente, el 25% de los pacientes tienen enfermedad metastásica al momento del diagnóstico, lo que significa que se ha propagado a órganos distantes; y alrededor del 50% de los pacientes con cáncer colorrectal eventualmente desarrollarán metástasis.¹² Para los pacientes con enfermedad metastásica, hasta un 5% pueden tener sobreexpresión de HER2.^3,4

Sobre el fármaco

Esta terapia es un anticuerpo conjugado dirigido contra HER2. Ha sido diseñado utilizando la tecnología ADC DXd patentada por Daiichi Sankyo y es el ADC líder en el portfolio oncológico de Daiichi Sankyo, además del programa más avanzado en la plataforma científica de ADC de AstraZeneca. Consiste en un anticuerpo monoclonal dirigido contra HER2 unido a un inhibidor de la topoisomerasa I, un derivado de exatecán, a través de un enlace escindible estable basado en tetrapéptidos.

Este fármaco (5.4 mg/kg) está aprobado en más de 50 países para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo no resecable o metastásico que han recibido una (o más) terapias previas basadas en anti-HER2, ya sea en el entorno metastásico o en el entorno neoadyuvante o adyuvante, y han desarrollado una recurrencia de la enfermedad durante o dentro de los seis meses posteriores a la finalización de la terapia, basado en los resultados del ensayo DESTINY-Breast03.

Esta terapia (5.4 mg/kg) está aprobado en más de 40 países para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 bajo (IHC 1+ o IHC 2+/ ISH-) no resecable o metastásico que han recibido terapia sistémica previa en el entorno metastásico o han desarrollado una recurrencia de la enfermedad durante o dentro de los seis meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante según los resultados del ensayo DESTINY-Breast04.

Este medicamento (5.4 mg/kg) está aprobado en Israel, Japón y con aprobación acelerada en Estados Unidos para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) no resecable o metastásico, cuyos tumores tienen mutaciones activadoras en HER2 (ERBB2), según lo detectado por una prueba aprobada local o regional, y que han recibido previamente una terapia sistémica, basado en los resultados del ensayo DESTINY-Lung02. La aprobación continua en Estados Unidos para esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en un ensayo confirmatorio.

Este ADC (6.4 mg/kg) está aprobado en más de 30 países para el tratamiento de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) HER2 positivo localmente avanzado o metastásico que han recibido previamente un régimen basado en trastuzumab, basado en los resultados de los ensayos DESTINY-Gastric01 y/o DESTINY-Gastric02. 

Sobre el Programa de Desarrollo Clínico del fármaco

Se está llevando a cabo un amplio programa de desarrollo global para evaluar la eficacia y seguridad de este ADC como monoterapia en múltiples tipos de cánceres que se pueden tratar mediante la inhibición de HER2. También se están llevando a cabo ensayos en combinación con otros tratamientos contra el cáncer, como la inmunoterapia.

Sobre la Alianza Daiichi Sankyo | AstraZeneca 

Daiichi Sankyo y AstraZeneca iniciaron una colaboración global para desarrollar conjuntamente y comercializar trastuzumab deruxtecan en marzo de 2019 y datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) en julio de 2020, excepto en Japón, donde Daiichi Sankyo mantiene los derechos exclusivos para cada ADC. Daiichi Sankyo es responsable de la fabricación y suministro de este fármaco y de datopotamab deruxtecán. 

References

1 Yan M, et al. Cancer Metastasis Rev. 2015;34(1):157–164.

2 Buza N, et al. Modern Pathology. 2013 Dec;26(12):1605-12.

3 Siena S, et al. Ann Oncol. 2018 May; 29(5):1108–1119.

4 Ross JS, et al. Cancer. 2018;124:1358-1373.

5 Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;852748.

6 Meric-Bernstam F, et al. J Clin Oncol. 2021; 39:15: 3004-3004.

7 ASCO. Breast Cancer. Accessed August 2023.

8 Omar N, et al. Pathogenesis. 2015;2(3):1-9.

9 Pillai R, et al. Cancer. 2017;1;123(21): 4099-4105.

10 National Cancer Institute. Enhertu Marks First Targeted Therapy for HER2-Mutant Lung Cancer. Accessed August 2023.

11 GLOBOCAN 2020. Colorectal Cancer. Accessed August 2023.

12 Van Cutsem E, et al. Ann Oncol. 2014;25(suppl 3): iii 1-9.  

Fuente: Atrevia