Carcinoma renal papilar metastásico - todavía un pronóstico desfavorable

El carcinoma renal papilar (CRP) representa aproximadamente el 10-15% de los carcinomas renales y es, por lo tanto, el segundo tumor más común en esta área. Los tumores suelen ser descubiertos casualmente o en el estadio sintomático y metastásico, con un pronóstico a menudo desfavorable. En caso de metástasis, se utilizan terapias sistémicas como los inhibidores de tirosina cinasa, pero sin quimioterapia clásica, ya que esta es ineficaz en el carcinoma renal. Por lo tanto, se buscan nuevos enfoques para lograr resultados terapéuticos.

Inhibidores de punto de control - nuevos enfoques terapéuticos

En los últimos años, los llamados inhibidores de punto de control han adquirido importancia en el tratamiento del cáncer. Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios activan la defensa contra el cáncer al inhibir o activar selectivamente puntos críticos [1].

Savolitinib, un inhibidor MET (receptor de transición mesenquimal epitelial) fue aprobado por primera vez en China en 2021 [2]. La activación de MET afecta la proliferación, supervivencia y migración de las células a través de varias cascadas de señalización. Las mutaciones en el gen MET se consideran un paso decisivo en la formación de tumores. Una monoterapia con Savolitinib ya mostró resultados prometedores en relación con el CRP inducido por MET en el estudio de fase III SAVOIR [3].

Durvalumab es un anticuerpo monoclonal humano contra el receptor PD-L1 (ligando de muerte programada-1) y también se usa en algunos tumores sólidos [4].

Estudio de fase II combina Savolitinib y Durvalumab

Entre 2017 y 2018, se estudió una subpoblación de 41 pacientes con pNZK metastásico en el marco del estudio CALYPSO [5]. No importaba si eran tratamiento naïve o si ya habían recibido otros tratamientos (n = 14; 34%). 27 (66%) pacientes eran PD-L1 positivos y 17 (41%) tenían tumores inducidos por MET, de los cuales 10 de los 41 pacientes no se pudo determinar su estado MET. Los pacientes tenían un pronóstico intermedio según los criterios IMCD al inicio del tratamiento (n = 26; 63%).

El objetivo de esta evaluación fue examinar la combinación de Savolitinib y Durvalumab. El punto final primario fue la tasa de respuesta confirmada (confirmed response rate, cRR), con los iniciadores del estudio estableciendo un criterio de interrupción para futuros estudios con una cRR =30%. En caso de una cRR =50%, se debían realizar más investigaciones y estudios.

Como puntos finales secundarios, también se definieron la tolerabilidad de la terapia de combinación, la supervivencia libre de progresión y general de los pacientes, así como varios biomarcadores (MET, estado PD-L1).

Todos los 41 pacientes fueron tratados con Savolitinib (600 mg diarios desde el día 1) y Durvalumab (1500 mg cada cuatro semanas desde el día 29) con un seguimiento medio de 26,8 meses (26,8; IC 95%: 19,2 a 34,3). Los criterios de interrupción fueron progresión, ausencia de beneficio clínico adicional, toxicidad y muerte.

Prueba de tolerabilidad superada

Los efectos secundarios asociados al tratamiento (Grado 3-4) se observaron en el 83% de los pacientes. Estos se ajustaron en gran medida a las expectativas. Los efectos secundarios más comunes fueron náuseas, edema, fatiga y vómitos, así como trastornos gastrointestinales. Los efectos secundarios graves (Grado 5) se observaron en el 39% de los pacientes. Estos incluyeron un infarto cerebral, infecciones, disnea y taquicardia. No hubo diferencias significativas entre las subgrupos (cohorte MET vs. cohorte total). En general, los efectos secundarios fueron evaluados como tolerables por los directores del estudio.

No se alcanzó el objetivo primario del estudio

La cRR general fue del 29% (n = 12; IC 95%: 16 a 46) y no alcanzó el objetivo del estudio establecido. La cohorte MET mostró una cRR del 53% (IC 95%: 28 a 77) y los pacientes PD-L1 positivos una cRR del 33% (IC 95%: 17 a 54).

La supervivencia libre de progresión fue de 4,9 meses en la cohorte total y de 12 meses en la cohorte MET. La tasa de supervivencia general fue de 14,1 a 27,4 meses y la tasa de supervivencia a 1 año fue del 54,3% al 70,6%.

Resultados que conducen a más estudios

A pesar de que el objetivo principal del estudio no se logró, los resultados de las subpoblaciones mostraron resultados prometedores, independientemente de si se habían realizado terapias previamente o si los pacientes eran terapéuticamente naíves. Esto llevó a la ampliación de los estudios de tumores asociados a MET a un ensayo de fase III (estudio SAMETA), que compara la terapia combinada de Savolitinib y Durvalumab con el inhibidor de tirosina cinasa Sunitinib en pacientes terapéuticamente naíves con tumores avanzados asociados a MET.