Los resultados positivos del análisis intermedio del ensayo fase III MATTERHORN mostraron que el tratamiento con Imfinzi (durvalumab) de AstraZeneca en combinación con la quimioterapia neoadyuvante estándar FLOT (fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatino, y docetaxel) administrada antes de la cirugía demostró una mejora estadística y clínicamente significativa en el objetivo secundario de respuesta patológica completa (RPC) frente a la quimioterapia neoadyuvante sola en pacientes con cáncer gástrico y unión gastroesofágica resecable, en estadio inicial y localmente avanzado (estadios II, III, IVa).

Estos resultados se presentaron en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) 2023, que se celebra en Madrid (abstract nº LBA73).

El tratamiento con durvalumab más quimioterapia neoadyuvante FLOT dio lugar a una tasa de RPC del 19% frente al 7% de los pacientes tratados con terapia neoadyuvante sola, mediante una revisión central independiente ciega (BICR, por sus siglas en inglés). (Diferencia en la tasa de RPC del 12%; cociente de probabilidades [OR, por sus siglas en inglés] 3,08; p<0,00001). La tasa de respuesta completa y casi completa fue del 27% con la combinación de durvalumab y del 14% con la quimioterapia neoadyuvante sola.

El ensayo, en el que se está evaluando durvalumab agregado a la quimioterapia neoadyuvante estándar FLOT como tratamiento perioperatorio (antes y después de la cirugía), continuará según lo previsto para evaluar el objetivo primario de supervivencia libre de eventos (SLE) y el objetivo secundario de supervivencia global (SG), para los que el equipo del ensayo, los investigadores y los participantes continuan el ciego del estudio.

Yelena Janjigian, doctora en Medicina, jefa del Servicio de Oncología Médica Gastrointestinal del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York e investigadora principal del ensayo, explica que: "la recurrencia de la enfermedad tras una intervención quirúrgica con intención curativa es muy frecuente en pacientes con cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica resecables. Estos primeros resultados de MATTERHORN, que muestran respuestas patológicas completas prometedoras, muestran de que la adición de durvalumab a la quimioterapia FLOT en el futuro ofrezca un nuevo enfoque terapéutico muy necesario en el entorno perioperatorio".

Según Susan Galbraith, Vicepresidenta Ejecutiva de I+D en Oncología de AstraZeneca, "los resultados de MATTERHORN ponen de manifiesto el potencial del tratamiento precoz en pacientes con cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica mediante una combinación de inmunoterapia y quimioterapia. Estos resultados refuerzan nuestro compromiso por mejorar los resultados en los cánceres gastrointestinales, donde las necesidades no cubiertas son elevadas y las opciones de tratamiento son limitadas."

Este tratamiento fue bien tolerado en general y no se observaron nuevas señales de seguridad en el contexto neoadyuvante. Además, la seguridad y tolerabilidad de la adición de durvalumab a la quimioterapia neoadyuvante fue coherente con el perfil conocido de esta combinación. Los eventos adversos de grado 3 o superior por todas las causas fueron similares entre los dos brazos, y se produjeron en el 69% de los pacientes tratados con el régimen basado en durvalumab frente al 68% de los tratados únicamente con quimioterapia neoadyuvante.

Resumen de los resultados: MATTERHORN

El 87% de los pacientes tratados con el régimen basado en durvalumab completaron la cirugía, frente al 84% de los tratados únicamente con quimioterapia neoadyuvante. La tasa de resección R0 (pacientes sin tumor residual macroscópico o microscópico tras la intervención quirúrgica) fue del 86% en ambos grupos. El grado de resección R0 (pacientes sin indicios de tumor primario) fue del 23% con el régimen basado en durvalumab, frente al 11% con la quimioterapia neoadyuvante sola. El grado de resección R0 (pacientes sin células cancerosas en los ganglios linfáticos) fue del 52% en el régimen basado en durvalumab, frente al 36%.

Cáncer gástrico y de unión gastroesofágica

El cáncer gástrico (de estómago) es el quinto cáncer más frecuente en todo el mundo y la cuarta causa de mortalidad por cáncer.² En 2020 se diagnosticó cáncer gástrico a aproximadamente un millón de nuevos pacientes, y se registraron 768.000 muertes en todo el mundo.²

El cáncer de unión gastroesofágica es un tipo de cáncer gástrico que surge y se extiende por la zona donde el esófago se conecta con el estómago.³

En 2030, aproximadamente 70.000 pacientes de EE.UU., la UE y Japón recibirán un nuevo diagnóstico de cáncer gástrico o de unión gastroesofágica en estadio II-III.⁴ La recurrencia de la enfermedad es frecuente en pacientes con cáncer gástrico resecable.¹ Aproximadamente uno de cada cuatro pacientes con cáncer gástrico sometidos a cirugía con intención curativa desarrolla enfermedad recurrente en el plazo de un año, lo que refleja una gran necesidad médica no cubierta.¹ Además, la tasa de supervivencia a cinco años sigue siendo baja, ya que sólo hasta un tercio de los pacientes viven a los cinco años.^5,6

MATTERHORN

MATTERHORN es un ensayo global fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, que evalúa durvalumab como tratamiento perioperatorio de pacientes con cáncer gástrico y de unión gastroesofágica resecable en estadios II-IVa. La terapia perioperatoria incluye el tratamiento antes y después de la cirugía, también conocido como terapia neoadyuvante/adyuvante. En el ensayo, se aleatorizó a los pacientes para que recibieran una dosis fija de 1500 mg de durvalumab más quimioterapia FLOT o placebo más quimioterapia FLOT cada cuatro semanas durante dos ciclos antes de la cirugía, seguidos de durvalumab o placebo cada cuatro semanas durante un máximo de 12 ciclos después de la cirugía (incluidos dos ciclos de durvalumab o placebo más quimioterapia FLOT y 10 ciclos adicionales de monoterapia con durvalumab o placebo).

En el ensayo MATTERHORN, el objetivo primario es la SLE, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta una progresión que impida la cirugía o requiera un tratamiento no protocolizado, evidencia de recurrencia local o distante o progresión documentada de la enfermedad, o la muerte por cualquier causa, evaluada por el BIRC según RECIST 1.1 y/o las pruebas de patología local. Los objetivos secundarios principales incluyen la tasa de RPC, definida como la proporción de pacientes sin células cancerosas detectables en el tejido tumoral resecado tras el tratamiento neoadyuvante, y la SG. En el ensayo se aleatorizó a 948 participantes en centros de EE.UU., Canadá, Europa, Sudamérica y Asia.

Imfinzi (durvalumab)

Durvalumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une a la proteína PD-L1 y bloquea la interacción de PD-L1 con las proteínas PD-1 y CD80, contrarrestando las tácticas de evasión inmunitaria del tumor y liberando la inhibición de las respuestas inmunitarias.

Este tratamiento está aprobado en combinación con quimioterapia (gemcitabina más cisplatino) en el cáncer de vías biliares localmente avanzado o metastásico y en combinación con Imjudo (tremelimumab) en el carcinoma hepatocelular irresecable en los EE.UU., la UE, Japón y varios otros países sobre la base de los ensayos de fase III TOPAZ-1 e HIMALAYA, respectivamente.

Además de sus indicaciones en cánceres gastrointestinales (GI), durvalumab es la única inmunoterapia aprobada y el tratamiento de referencia mundial en el contexto de la intención curativa del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) no resecable en estadio III en pacientes cuya enfermedad no ha progresado tras la quimiorradiación, según el ensayo de fase III PACIFIC.

Durvalumab también está aprobado en EE.UU., la UE, Japón, China y otros países de todo el mundo para el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico (CPM) en estadios avanzados, según el ensayo de fase III CASPIAN. Además, está aprobado en combinación con un ciclo corto de tremelimumab y quimioterapia para el tratamiento del CPNM metastásico en los EE.UU., la UE y Japón, según el ensayo de fase III POSEIDON. Durvalumab está aprobado en pacientes con cáncer de vejiga avanzado previamente tratados en un número reducido de países.

Desde la primera aprobación en mayo de 2017, más de 200.000 pacientes han sido tratados con durvalumab.

Como parte de un amplio programa de desarrollo, se está probando como tratamiento único y en combinaciones con otros tratamientos anticancerosos para pacientes con CPM, CPNM, cáncer de vejiga, varios cánceres GI y otros tumores sólidos. En el caso concreto de los cánceres gastrointestinales, AstraZeneca tiene en marcha varios ensayos de registro en los que se investiga durvalumab en varios tipos de cáncer de hígado (EMERALD-1, EMERALD-2 y EMERALD-3) y en el cáncer de esófago localmente avanzado (KUNLUN).

AstraZeneca en cánceres gastrointestinales

AstraZeneca cuenta con un amplio programa de desarrollo para el tratamiento de los cánceres gastrointestinales que abarca varios medicamentos y diversos tipos de tumores y estadios de la enfermedad. En 2020, los cánceres gastrointestinales representarán en conjunto unos 5,1 millones de nuevos casos de cáncer que causarán aproximadamente 3,6 millones de muertes⁷.

Dentro de este programa, la compañía se ha comprometido a mejorar los resultados de los cánceres gástrico, hepático, biliar, esofágico, pancreático y colorrectal. Además de sus indicaciones en el cáncer de vías biliares metastásico y el carcinoma hepatocelular, durvalumab se está evaluando en combinaciones, por ejemplo con tremelimumab, en los cánceres de hígado, esófago y estómago, en un amplio programa de desarrollo que abarca desde las fases iniciales hasta las finales de la enfermedad en distintos contextos.

Trastuzumab deruxtecan, un anticuerpo conjugado dirigido contra HER2, está aprobado en EE.UU. y otros países para el cáncer gástrico avanzado HER2-positivo y se está evaluando en cáncer colorrectal. Trastuzumab deruxtecan está desarrollado y comercializado conjuntamente por AstraZeneca y Daiichi Sankyo.

Olaparib, el primer inhibidor de PARP de su clase, está autorizado en EE.UU. y otros países para el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico con mutación BRCA. Olaparib se desarrolla y comercializa en colaboración con MSD (Merck & Co., Inc. dentro de EE.UU. y Canadá).

AstraZeneca también ha firmado recientemente un acuerdo global de licencia exclusiva con KYM Biosciences Inc. para CMG901. El CMG901 es un posible conjugado anticuerpo-fármaco, primero en su clase, dirigido contra la Claudina 18.2, una prometedora diana terapéutica en el cáncer gástrico.

Referencias:

Li Y, et al. Postoperative recurrence of gastric cancer depends on whether the chemotherapy cycle was more than 9 cycles. Medicine. 2022;101(5):e28620.

World Health Organisation. International Agency for Research on Cancer. Stomach Fact Sheet. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/7-Stomach-fact-sheet.pdf. Último acceso: Octubre 2023.

National Cancer Institute. Gastroesophageal junction. Disponible en: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/gastroesophageal-junction. Último acceso: Octubre 2023.

Kantar Health, validated with SEER stage at diagnosis and Cabasag et al. and Kuzuu et al. 2021

American Cancer Society. Stomach Cancer Survival Rates. Disponible en: https://www.cancer.org/cancer/types/stomach-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html. Último acceso: Octubre 2023.

Cancer Research UK. Survival for stomach cancer. Disponible en:  https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/stomach-cancer/survival. Último acceso: Octubre 2023.

World Health Organisation. World Cancer Fact Sheet. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf. Último acceso: octubre 2023

Fuente: Atrevia