Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. (Otsuka) ha dado a conocer los nuevos resultados de los estudios fase 3 OASIS-HAE y OASISplus de Ionis, en los que se evalúa la administración de donidalorsen (80 mg) mediante inyección subcutánea cada cuatro (c4s) u ocho (c8s) semanas en personas con angioedema hereditario (AEH). Los resultados se han presentado en tres comunicaciones orales en la reunión anual de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) de 2024, que ha tenido lugar en Valencia (España) del 31 de mayo al 3 de junio. Los resultados del OASIS-HAE también se han publicado en The New England Journal of Medicine (NEJM).

El estudio OASIS-HAE demostró una reducción del 81% en la tasa mensual de crisis de AEH con donidalorsen c4s (n=45) frente a placebo (n=22) de la semana 1 a la 25 (p<0,001), y una reducción del 55% con donidalorsen c8s (n=23) frente a placebo (p=0,004).[1]^,[2] Una vez finalizado el periodo de tratamiento controlado con placebo en el estudio OASIS-HAE, el 94% (n=83) de los pacientes candidatos se incorporaron al estudio OASISplus, en la cohorte de extensión abierta (OLE, open-label extension).[3]

Los pacientes que se incluyeron en la cohorte OLE del OASISplus, que recibieron tratamiento con donidalorsen c4s o c8s durante un periodo de hasta 53 semanas, consiguieron una reducción ≥92% en la tasa media mensual de crisis de AEH respecto al inicio del OASIS-HAE.³

El estudio OASISplus también incluyó una cohorte prospectiva para evaluar a los pacientes que cambiaron a donidalorsen desde otros tratamientos profilácticos a largo plazo recientes, orales e inyectables. Un total de 64 pacientes que cambiaron a donidalorsen se incluyeron en la cohorte de cambio del estudio OASISplus. Los resultados mostraron una reducción adicional del 62% en la tasa mensual media de crisis de AEH en la semana 17, al cambiar a donidalorsen en comparación con los valores iniciales, y un 84% (n=55) de los pacientes indicó preferir donidalorsen a su tratamiento profiláctico anterior.[4]^,[5]

Donidalorsen fue bien tolerado en todos los estudios. No se encontraron acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento con donidalorsen, y la mayoría de los acontecimientos adversos (AA) fueron leves o moderados. Los AA más frecuentes fueron infecciones de las vías respiratorias superiores, gripe, reacciones en el lugar de la inyección y cefaleas.1^,2^,3^,4^,5

El AEH es una enfermedad genética rara y potencialmente letal que cursa con episodios recurrentes de inflamación grave (angioedema) en distintas partes del cuerpo, como las manos, pies, zona genital, estómago, cara y/o garganta.[6]^,[7]^,[8]^,[9]^,[10] Donidalorsen es un medicamento profiláctico en investigación con el ARN como diana terapéutica y diseñado para reducir la producción de precalicreína (PKK), interrumpiendo así la vía que desencadena las crisis de AEH.[11]

El Dr. Danny Cohn, del departamento de Medicina Vascular del Centro Médico de la Universidad de Amsterdam, ha declarado: “Estos prometedores resultados suponen un paso adelante para las personas que padecen AEH y desean seguir mejorando el control de su enfermedad. La alta frecuencia de las crisis de AEH repercute en la calidad de vida relacionada con la salud y es una necesidad no cubierta para esta población de pacientes”.

“Los resultados del estudio fase 3 OASIS-HAE y de las cohortes del OASISplus son alentadores”, ha señalado Andy Hodge, CEO de Otsuka Pharmaceutical Europe. “A pesar de la disponibilidad de otros tratamientos profilácticos, sigue habiendo una importante necesidad no cubierta, con un número considerable de pacientes con AEH que afirman no tener controlada la enfermedad”.

Otsuka tiene los derechos exclusivos para comercializar donidalorsen en Europa y está preparando la solicitud de autorización de comercialización para presentar a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Por su parte, Ionis está preparando la solicitud de autorización para presentar a la Administración estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA). Donidalorsen ha recibido la designación de medicamento huérfano en EE. UU. y en la UE.[12]^,[13]

Acerca del estudio OASIS-HAE

El estudio fase 3 OASIS-HAE es un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que incluyó a 91 participantes mayores de 12 años con angioedema hereditario de tipo 1 y tipo 2.[14] Los participantes se distribuyeron aleatoriamente en proporción 2:1 para recibir el tratamiento cada 4 o cada 8 semanas. Dentro de cada grupo, se distribuyó de nuevo aleatoriamente a los pacientes en proporción 3:1 para recibir la inyección subcutánea de donidalorsen 80 mg o placebo. Un total de 45 pacientes recibieron donidalorsen cada 4 semanas, 23 pacientes cada 8 semanas y 22 recibieron placebo.1

El objetivo principal del estudio fue el número de crisis de AEH confirmadas por el investigador frente a placebo cada 4 semanas, normalizado en el tiempo, desde la semana 1 a la semana 25. Más del 90% de los pacientes finalizaron el estudio OASIS-HAE.14 Una vez finalizado el periodo de tratamiento, más del 94% (n=83) de los pacientes candidatos se incorporaron al estudio de fase 3 OASISplus, en la cohorte de extensión abierta (OLE). 2

En el estudio se observó una reducción del 81% en la tasa mensual de crisis de AEH con donidalorsen c4s (n=45) frente a placebo (n=22) entre las semanas 1 y 25 (p<0,001), y una reducción del 55% con donidalorsen c8s (n=23) frente a placebo (p=0,004).1

En un objetivo secundario clave, de la semana 5 a la 25, la administración cada 4 semanas (n=45) de donidalorsen redujo significativamente la tasa media de crisis de AEH en un 87% (p<0,001) frente a placebo.1 En ese mismo periodo de tiempo, el tratamiento con donidalorsen redujo las crisis mensuales de moderadas a graves en un 89% con la administración cada 4 semanas (n=45) (p<0,001) frente a placebo (n=22).1 Donidalorsen también redujo las crisis de AEH cada cuatro semanas que precisaron tratamiento en un 92% en el caso de la administración c4s (n=45) (p<0,001) frente a placebo (n=22).2 En el brazo de administración c8s, se redujo la tasa de crisis en un 60% frente a placebo desde la semana 5 a la 25 (p=0,004), y disminuyeron en un 67% las crisis que precisaron tratamiento agudo (p=0,004).1

En la semana 25, el 91% de los pacientes que recibieron donidalorsen c4s tenían la enfermedad bien controlada, según la prueba de control del angioedema (AECT). Donidalorsen consiguió una mejoría clínicamente significativa en la calidad de vida medida por el cuestionario de calidad de vida del angioedema (AE-QoL).1 Las puntuaciones del AE-QoL mejoraron en 25 puntos (c4s) (p <0,001) en comparación con placebo. Una mejora de 6 puntos se considera clínicamente significativa. Asimismo, el brazo de administración c8s mejoró la puntuación total del AE-QoL desde el inicio hasta la semana 25 en 20 puntos (p=0,010).1,2

Donidalorsen fue bien tolerado, sin acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento. La mayoría de los AA fueron leves o moderados, y las reacciones en el lugar de la inyección fueron el AA más frecuente. Un paciente del grupo de donidalorsen c8s suspendió el tratamiento por recomendación del investigador, debido a la falta de cumplimiento por parte del paciente y a un acontecimiento adverso derivado del tratamiento.1^,2

Los pacientes candidatos se incorporaron al estudio OASISplus, que constaba de dos cohortes de pacientes: una cohorte OLE y una cohorte de cambio.

Acerca del estudio OASISplus – Cohorte de extensión abierta (OLE)

El estudio fase 3 OASISplus OLE es un estudio internacional y multicéntrico, de 53 semanas de duración, en el que se administró donidalorsen mediante inyección subcutánea cada cuatro semanas (80 mg) o cada ocho semanas (80 mg) a los pacientes que finalizaron el ensayo OASIS-HAE. Se trata de pacientes mayores de 12 años con angioedema hereditario tipo 1 y tipo 2. El estudio está diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de continuar la administración de donidalorsen tras la finalización del estudio fase 3 OASIS-HAE.[15]

Una vez finalizado el periodo de tratamiento controlado con placebo de OASIS-HAE, el 94% (n=83) de los pacientes candidatos se incorporaron a la cohorte OLE del estudio OASISplus.3 Los participantes de los grupos de administración c4s y c8s del estudio controlado con placebo siguieron recibiendo tratamiento con donidalorsen mediante inyección subcutánea a intervalos de 4 (n=69) u 8 (n=14) semanas.3

Los pacientes que se incluyeron en la cohorte OLE del OASISplus, que recibieron tratamiento con donidalorsen c4s o c8s durante un periodo de hasta 53 semanas, consiguieron una reducción ≥92% en la tasa media mensual de crisis de AEH respecto al inicio del OASIS-HAE.3

El tratamiento continuado siguió mejorando los resultados de calidad de vida y produjo altos niveles de control de la enfermedad en esta cohorte. En la semana 25, el 91% (42/46) de los pacientes del brazo de administración c4s y el 100% (9/9) de los pacientes del brazo de administración c8s, reportaron una enfermedad bien controlada según la escala AECT. Las puntuaciones del cuestionario AE-QoL mejoraron en 28 puntos (c4s) y en 24 puntos (c8s) en la semana 25 respecto a los valores iniciales en OASIS-HAE. Una mejora de 6 puntos se considera clínicamente significativa.3

Los resultados de seguridad fueron consistentes con los del estudio OASIS-HAE, sin problemas graves de seguridad ni suspensiones de ningún paciente debidas a acontecimientos adversos derivados del tratamiento. El AA más frecuente en esta cohorte fue la gripe.3

Acerca del estudio OASISplus – Cohorte de cambio

El estudio OASISplus también incluyó una cohorte prospectiva para evaluar a los pacientes que cambiaron desde otros tratamientos profilácticos a largo plazo orales e inyectables.4

La cohorte de cambio del OASISplus evaluó la seguridad y eficacia de la administración a largo plazo de donidalorsen cada cuatro semanas en pacientes (n=64) que habían recibido anteriormente tratamiento con otro medicamento profiláctico para el AEH (lanadelumab, berotralstat o inhibidor de la C1-esterasa) durante al menos 12 semanas antes de incorporarse al estudio OASISplus. Los pacientes siguieron un protocolo específico predefinido para pasar de su tratamiento anterior a donidalorsen.5

Los resultados del objetivo predefinido a las 17 semanas demostraron que los pacientes alcanzaron una reducción adicional del 62% en la tasa media mensual de crisis de AEH en comparación con el valor inicial que tenían con su tratamiento profiláctico anterior.5 El 84% (n=55) de los pacientes que cambiaron manifestaron preferir donidalorsen a su tratamiento previo, haciendo referencia al control de la enfermedad, el tiempo de administración y el dolor o las reacciones en el lugar de la inyección.5

Las medidas de calidad de vida también mostraron una mejora continua, con un 93% de los pacientes que refirieron un buen control de la enfermedad en comparación con el 67% al inicio del estudio, con su tratamiento profiláctico anterior.5 Los resultados demostraron también una mejora ≥8 puntos en las puntuaciones del cuestionario AE-QoL.

Los resultados de seguridad fueron consistentes con los del estudio OASIS-HAE, sin problemas graves de seguridad. Un paciente suspendió el tratamiento por un AA no relacionado con donidalorsen. En esta cohorte, el AA más frecuente fue la infección de las vías respiratorias superiores.5

Acerca del angioedema hereditario (AEH)

El AEH es una enfermedad genética rara, potencialmente letal, que se caracteriza por episodios recurrentes de inflamación grave (angioedema) en diferentes partes del cuerpo, incluyendo las extremidades, la zona genital, el tracto gastrointestinal, las vías respiratorias superiores, la cara y la garganta. 6^,7^,8^,9^,10. En la mayoría de los casos, la enfermedad aparece durante la adolescencia, y la prevalencia mundial de esta enfermedad rara se estima en 1 de cada 50.000 personas. 10,[16]

Acerca de donidalorsen¹¹

Donidalorsen es un medicamento en investigación cuya diana es el ARN, con la tecnología de ligando conjugado antisentido (LICA, por sus siglas en inglés) diseñado para actuar sobre la producción de la precalicreína (PKK), interrumpiendo la vía que desencadena las crisis del AEH. La PKK desempeña un papel importante en la activación de los mediadores inflamatorios asociados a los episodios agudos de AEH. Al reducir la producción de PKK, donidalorsen podría ser un método profiláctico eficaz para tratar el AEH.

Referencias