Boehringer Ingelheim anuncia resultados  prometedores de un subanálisis del ensayo clínico de Fase II de survodutide que muestran que hasta el 64,5% de los adultos con fibrosis en estadios F2 y F3 (cicatrización moderada a avanzada) lograron una mejoría de la fibrosis sin empeoramiento de esteatohepatitis metabólica (MASH), frente al 25,9% con placebo después de 48 semanas de tratamiento [diferencia de respuesta del 38,6% (IC del 95% 18,1% - 59,1%), p=0,0005].[1] Los pacientes con fibrosis en estadios F2 y F3 tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas con el hígado [3].

Los resultados completos del ensayo clínico se presentaron el pasado viernes en el Congreso de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) 2024 y se han publicado simultáneamente en The New England Journal of Medicine. [1], [4] El criterio de valoración secundario ha demostrado que hasta el 52,3% de los adultos tratados con este fármaco (BI 456906) lograron una mejoría significativa en la cicatrización hepática (fibrosis) en estadios F1, F2 y F3 (cicatrización leve a moderada o avanzada), frente al 25,8% con placebo después de 48 semanas de tratamiento [diferencia de respuesta del 26,5% (IC del 95% 8,37% – 44,66%), p<0,01]. [1]

Estos resultados complementan los datos anunciados a principios de este año, cuando el ensayo alcanzó su criterio de valoración principal. [5] A su vez, los resultados han revelado que hasta el 83,0% de los adultos tratados lograron una mejora estadísticamente significativa de MASH frente a placebo (18,2%), reforzando el potencial del tratamiento como la mejor opción de su clase [diferencia de respuesta del 64,8% (IC del 95% 51,1% – 78,6%), p<0,000]. [5]

El fármaco es un agonista dual de los receptores de glucagón/GLP-1 con un novedoso mecanismo de acción, y es el primero en mostrar este grado de beneficio en fibrosis en un ensayo clínico de Fase II para MASH tras 48 semanas de tratamiento. [5], [6] El agonista del receptor de glucagón en este fármaco tiene el potencial de aumentar el gasto energético [7], [8], y tiene un impacto directo en el hígado, lo que podría contribuir a mejorar la fibrosis.[5] Por su parte, el agonista del receptor de GLP-1 reduce el apetito mientras aumenta la sensación de saciedad.[6] [9]

"Estoy particularmente emocionado por los resultados del ensayo clínico de Fase II, que demuestran el potencial del agonista del receptor del glucagón, además del GLP-1, para mejorar el abordaje de MASH y cambiar la tendencia en la fibrosis," dijo el Dr. Arun Sanyal, MD, Profesor de Medicina, Fisiología y Patología Molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de la Mancomunidad de Virginia, e Investigador Principal del ensayo. "Estos datos posicionan al fármaco como un agonista dual de los receptores de glucagón/GLP-1 que podría ser un punto de inflexión para las personas que viven con MASH y con fibrosis clínicamente significativa."

En este ensayo clínico la mejora se valoró cómo una disminución de al menos un estadio en la fibrosis después de 48 semanas de tratamiento. [10] La patología conocida como MASH tiene un carácter progresivo [11] y afecta a más de 115 millones de personas en todo el mundo. [12] Su causa es una inflamación del hígado que puede evolucionar a fibrosis [13] y la cicatrización severa del tejido (cirrosis) puede aumentar significativamente el riesgo de enfermedad hepática en etapa terminal y cáncer de hígado. [14], [15] En esta etapa, un trasplante de hígado puede ser la única opción de tratamiento, lo que puede suponer un impacto económico importante en los sistemas de salud. [16] La fibrosis hepática generalmente empeora lentamente, [17] y es fácil que pase desapercibida. [18] La reversión de la fibrosis hepática es a menudo un desafío en las etapas avanzadas de cicatrización y puede no ser posible en cirrosis. [19]

En este ensayo clínico de Fase II, este fármaco también demostró mejoras frente a placebo para todos los demás objetivos secundarios después de 48 semanas de tratamiento.[1] Los resultados mostraron que hasta el 87,0% de los adultos lograron al menos una reducción relativa del 30% de la grasa hepática frente al 19,7% con placebo, así como una reducción relativa en el contenido de grasa hepática de hasta el 64,3% frente al 7,3% con placebo. El cambio absoluto desde el inicio en la Puntuación de Actividad de la Enfermedad del Hígado Graso No Alcohólico (de sus siglas en inglés “NAS”, que se usa para medir la mejora en MASH) en los resultados reales del tratamiento fue de hasta -3,3 con este fármaco frente a -0,4 con placebo.[1]

“Estos resultados son una muestra del potencial de este novedoso medicamento que puede convertirse la mejor opción de su clase para MASH. Iniciaremos rápidamente los ensayos clínicos de Fase III," dijo Carinne Brouillon, Directora de Human Pharma en Boehringer Ingelheim. "Se necesitan urgentemente nuevos tratamientos para abordar MASH, una enfermedad interconectada con patologías cardiovasculares, renales y metabólicas como la obesidad, y estamos emocionados de continuar con estas importantes conversaciones con las autoridades sanitarias."

Este fármaco ha sido licenciado a Boehringer Ingelheim por Zealand Pharma, siendo Boehringer el único responsable de su desarrollo y comercialización a nivel global. Por su parte Zealand conserva el derecho de copromoción en los países nórdicos.

En este ensayo clínico, este fármaco demostró datos de seguridad comparables con las moléculas de la familia de los GLP-1, sin nuevos datos de seguridad destacables. [1] Este fármaco recibió la designación de vía rápida de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) en 2021, [20] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) le otorgó acceso al esquema de Medicamentos Prioritarios (PRIME) para MASH con fibrosis en noviembre del año pasado. [21]

El fármaco también está siendo estudiado en cinco ensayos clínicos de Fase III para personas que conviven con sobrepeso y obesidad=.[2], [22], [23] Un ensayo adicional de Fase III está evaluando si este tratamiento puede ayudar a estas personas que conviven con sobrepeso u obesidad, con un diagnóstico confirmado o presunto de MASH, a disminuir la grasa hepática y perder peso. [24]

Acerca de los datos

El estudio de Fase II de Boehringer Ingelheim en MASH y en fibrosis en las etapas F1, F2 y F3 incluyó dos análisis: planificado (dosis asignada en la randomización) y el real (dosis al final del tratamiento)=. Este comunicado de prensa informa sobre los resultados de los datos reales de los participantes (295 pacientes fueron randomizados y 293 recibieron al menos una dosis de tratamiento y fueron analizados) en relación con los objetivos primarios y secundarios. El análisis adicional entre personas con fibrosis F2 y F3 se realizó entre pacientes con biopsias emparejadas (223 de 293 pacientes tenían fibrosis F2 y F3 al inicio del estudio (76.2%), de los cuales 170 tenían biopsias emparejadas).[1]

Uso de la terminología MASH

El ensayo de Fase II de Boehringer Ingelheim está registrado en clinicaltrials.gov como ‘Un estudio para mostrar la seguridad y eficacia de BI456906 en adultos con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y fibrosis (F1-F3)’.

Este ensayo clínico se registró antes de una actualización de la nomenclatura en 2023 realizada por varias sociedades multinacionales del hígado, incluyendo EASL, AASLD y ALEH. [25] Su recomendación fue actualizar la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) a enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), y actualizar la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) a esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). [26]

Para reflejar estas recomendaciones, Boehringer Ingelheim ha adoptado el uso de MASH para describir este ensayo clínico de Fase II.

Acerca de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH)

MASH es una enfermedad hepática crónica y progresiva causada por una acumulación de grasa en el hígado,13, [27] y es una forma más severa de la enfermedad hepática por depósito de grasa asociada a disfunción metabólica (MASLD). [27] En EE. UU., se estima que los casos de MASH aumentarán en un 63% entre 2015 y 2030, de 16.5 millones a 27.0 millones de casos.[16] MASH es una enfermedad estrechamente relacionada con enfermedades cardiovasculares, renales y metabólicas, [28], [29] y se estima que el 34% de las personas que viven con obesidad también tienen MASH.[25]

La severidad de MASH se evalúa utilizando una escala que varía de F0 a F4, que mide el nivel de fibrosis (cicatrización): [30]

• F0-F1: indica fibrosis nula o leve
• F2-F3: indica fibrosis moderada o avanzada
• F4: indica cirrhosis

Acerca del ensayo (NCT04771273)

Este es un ensayo clínico de Fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de búsqueda de dosis, con 295 participantes que evalúa inyecciones subcutáneas semanales de survodutide en personas que viven con MASH y fibrosis (F1, F2 y F3) entre adultos con y sin diabetes tipo 2.[10]

El objetivo primario del ensayo es el porcentaje de participantes que logran una mejora histológica de MASH sin empeoramiento de la fibrosis después de 48 semanas de tratamiento. [10] Una mejora histológica de MASH se define como una disminución de ≥2 puntos en la puntuación de actividad de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAS - la puntuación total varía de 0 a 8), incluyendo una disminución de ≥1 punto en la sub-puntuación de NASH para la inflamación lobular o balonización, y sin aumento en el estadio de fibrosis.10  NAS representa la suma de las puntuaciones para esteatosis (acumulación de grasa en el hígado [31], inflamación lobular (células inflamatorias [32]) y balonización (un tipo de degeneración de las células hepáticas [33].

Medidas de resultado secundarias incluyen:[10]

• Reducción relativa de al menos el 30% en el contenido de grasa hepática después de 48 semanas de tratamiento en comparación con el valor inicial.
• Cambio absoluto y relativo del contenido de grasa hepática desde el valor inicial después de 48 semanas de tratamiento.
• Mejora de la fibrosis, definida como una disminución de al menos un estadio en la fibrosis después de 48 semanas de tratamiento.
• Cambio absoluto desde el valor inicial en la puntuación total del NAS después de 48 semanas de tratamiento.

El ensayo consistió en una escalada de dosis a grupos de tratamiento de 2.4 mg, 4.8 mg y 6.0 mg durante un máximo de 24 semanas, y un mantenimiento de la dosis durante 24 semanas.[10]

Acerca de survodutide (BI 456906)

Survodutide es un agonista dual de los receptores de glucagón/GLP-1 que activa tanto los receptores de glucagón como los de GLP-1, los cuales son cruciales para controlar las funciones metabólicas.[6] 

Survodutide está licenciado a Boehringer Ingelheim por Zealand Pharma, siendo Boehringer el único responsable del desarrollo y la comercialización a nivel mundial. Zealand tiene un derecho de copromoción en los países nórdicos. Survodutide forma parte del portafolio de investigación y desarrollo de Boehringer Ingelheim en las áreas de enfermedades cardiovasculares, renales y metabólicas.

Survodutide recibió la designación de vía rápida de la FDA de EE. UU. en mayo de 2021 para el tratamiento de MASH y fibrosis, y fue aceptado en el esquema PRIME de la EMA en noviembre de 2023.[22]

Boehringer también estudió survodutide en un ensayo de Fase I en dos partes entre personas con cirrosis (F4) y diferentes grados de disfunción hepática. [34] El propósito de la Parte 1 era averiguar si la cirrosis (F4) y los diferentes grados de disfunción hepática influyen en cómo se absorbe el survodutide en el cuerpo, y el propósito de la Parte 2 era averiguar si tener cirrosis (F4) y diferentes grados de disfunción hepática influye en cómo las personas con sobrepeso y obesidad toleran el tratamiento con survodutide durante 28 semanas.[36]

Survodutide también está siendo evaluado en cinco estudios de Fase III para personas que viven con sobrepeso y obesidad.2,23,24 SYNCHRONIZE-1 y SYNCHRONIZE-2 incluyen subpoblaciones de pacientes con comorbilidades, sin y con diabetes tipo 2, respectivamente.2 SYNCHRONIZE-CVOT incluye una subpoblación de pacientes con enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica o con factores de riesgo para enfermedad cardiovascular.2 SYNCHRONIZE-JP en Japón y SYNCHRONIZE-CN en China están explorando survodutide para subpoblaciones de personas que viven con obesidad.23,24 SYNCHRONIZE-JP explora el cambio relativo en la grasa hepática desde el inicio hasta la semana 76 cuando se trata con survodutide en comparación con el placebo, como un objetivo secundario clave.[24]

Un ensayo adicional de Fase III llamado SYNCHRONIZE-MASLD está evaluando si survodutide ayuda a las personas que viven con sobrepeso u obesidad, con un diagnóstico confirmado o presunto de MASH, a reducir la grasa hepática y perder peso.26 El ensayo controlado con placebo, doble ciego de 48 semanas, inició la inscripción en marzo de este año.[26]

Aviso de Audiencias Destinatarias de Boehringer Ingelheim

Este comunicado de prensa se emite desde nuestra sede corporativa en Ingelheim, Alemania, y tiene la intención de proporcionar información sobre nuestro negocio global. Tenga en cuenta que la información relacionada con el estado de aprobación y las etiquetas de los productos aprobados puede variar de un país a otro, y un comunicado de prensa específico del país sobre este tema puede haberse emitido en los países donde operamos.

Referencias

[1] Sanyal, Arun J. "Glucagon and GLP-1 receptor dual agonist survodutide improved liver histology in people with MASH and fibrosis: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial”. Oral presentation at European Association for the Study of the Liver Congress, Milan, Italy. 7June 2024. Abstract #LB117, presentation #GS-006.

[2] “Phase III studies to investigate survodutide for people living with obesity and overweight, with and without diabetes, cardiovascular disease and chronic kidney disease.” Boehringer Ingelheim. www.boehringer-ingelheim.com/phase-3-studies-survodutide-obesity-and-overweight . Accessed June 2024

[3] Sanyal, Arun J., et al. “Prospective Study of Outcomes in Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease.” The New England Journal of Medicine. Vol. 385, no. 17, 2021, pp. 1559-1569. doi: 10.1056/NEJMoa2029349

[4] Sanyal, Arun J., et al. “A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis.” The New England Journal of Medicine. June 2024. doi: 10.1056/NEJMoa2401755

[5] Top-line Results From A Study to Test Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3).” Boehringer Ingelheim. Data on file

[6] Zimmerman, Tina, et al. “BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy.” Molecular Metabolism. Vol. 66, Dec. 2022, p. 101633. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101633.

[7] Tan, Tricia M., et al. “Coadministration of glucagon-like peptide-1 during glucagon infusion in humans results in increased energy expenditure and amelioration of hyperglycemia.” Diabetes. Vol. 62, no. 4, Mar. 2013, pp. 1131-36. doi: 10.2337/db12-0797

[8] Salem, V., et al. “Glucagon increases energy expenditure independently of brown adipose tissue activation in humans.” Diabetes, Obesity and Metabolism. Vol. 18, no. 1, Nov. 2015, pp. 72-81. doi: 10.1111/dom.12585.

[9] Shah, Meera, and Adrian Vella. “Effects of GLP-1 on appetite and weight.” Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. Vol. 15, no. 3, May 2014, pp. 181 – 87. doi: 10.1007/s11154-014-9289-5.

[10] “A Study to Test Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3).” ClinicalTrials.gov. classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04771273. Accessed June 2024

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[12] “International NASH Day June 10, 2021.” Global Liver Institute. June 2021. https://ecpc.org/wp-content/uploads/2021/09/IND-report-2021-web.pdf Accessed June 2024

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Fuente: Europa Press