Tanto la enfermedad de Parkinson (EP) como las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (EII), la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son enfermedades inflamatorias crónicas. El gen que codifica la quinasa repetida 2 rica en leucina (LRRK2) puede desempeñar un papel crucial en ambas enfermedades. Como modulador importante del sistema inmunológico, LRRK2 podría unir patofisiológicamente la enfermedad de Parkinson y la enfermedad inflamatoria intestinal. Un estudio reciente publicado en la revista Genome Medicine examinó variantes genéticas raras encontradas en personas con ambas enfermedades para identificar la base genética común en la EP y la EII.

Gen LRRK2: vínculo entre la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Parkinson

Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson, especialmente después de los 65 años. Por el contrario, el uso de fármacos antiinflamatorios como los inhibidores del TNF-α se asocia con una reducción significativa del riesgo de enfermedad de Parkinson. Esto sugiere que tanto la EII como el Parkinson pueden ser desencadenados de alguna manera por inflamación, genes compartidos o ambos.

LRRK2 es el gen más estudiado que muestra una asociación con la EII-PD. Los defectos en el gen LRRK2 se asocian con un mayor riesgo de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad de Parkinson. El objetivo del estudio actual fue analizar pacientes con ambas enfermedades concurrentes para obtener información más completa sobre los mecanismos subyacentes comunes, centrándose en las variantes sin sentido de LRRK2. El grupo de investigación de la Escuela de Medicina Icahn del Centro Médico Mount Sinai de Nueva York examinó cómo dichas variantes afectan el riesgo de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y otras enfermedades inflamatorias del intestino.

Análisis genómico en pacientes con EII y enfermedad de Parkinson

El estudio analizó datos de 67 pacientes de diferentes biobancos a los que se les diagnosticó EII y enfermedad de Parkinson. El equipo utilizó técnicas modernas de análisis genómico para examinar la superposición genética entre ambas enfermedades. Además, llevaron a cabo estudios de asociación fenotípica del exoma completo (PheWAS) para aclarar qué tan relevantes eran los genes priorizados en personas con EII y enfermedad de Parkinson concurrentes.

Variaciones genéticas y su papel en la EII-EP

El estudio identificó variantes sin sentido específicas de LRRK2 que están asociadas con la coexistencia de enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Parkinson, a saber, G2019S y N2081D. Otras mutaciones pueden aumentar o disminuir el riesgo de este encuentro. G2019S fue más común tanto en Parkinson como en EII, mientras que N2081D se asoció con un mayor riesgo de Parkinson y enfermedad de Crohn. La variante P1542S tenía un mayor riesgo de IBD-PD, mientras que las variantes R1398H, N551K e I723V protegían contra IBD-PD.

Análisis de asociación adicionales mostraron que tanto LRRK2 como IL10RA se asociaron significativamente con la EII-PD. Investigaciones anteriores han destacado la importancia de los genes que codifican IL10 y los receptores de IL10 en la regulación de las respuestas inflamatorias. Sus variantes están asociadas con EII de aparición temprana y enfermedades neurodegenerativas.

Los investigadores también encontraron seis grupos de genes con asociaciones biológicamente relevantes con la EII-PD. Dos de ellos se asociaron previamente con la enfermedad de Parkinson y cuatro se vincularon con otras vías que pueden estar involucradas en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas en general, la enfermedad de Parkinson en particular, o la EII.

El análisis de las asociaciones genéticas reveló que 14 genes son muy relevantes en la EII-EP. Estos están relacionados con la inmunidad, la inflamación y la autofagia, lo que indica su papel potencial en el desarrollo y la progresión de la EII-PD. Según los autores del estudio, los resultados del estudio PheWAS respaldan la hipótesis de que estos genes son funcionalmente importantes para la aparición de diversos síntomas y signos.

Nuevas perspectivas terapéuticas para la EII y el Parkinson

El estudio destaca la importancia de la investigación genética en el desarrollo de enfoques médicos personalizados que podrían mejorar el tratamiento de los pacientes con ambas enfermedades. Dr. Meltem Ece Kars, becario postdoctoral en el Instituto Charles Bronfman de Medicina Personalizada y profesor de genética y ciencias genómicas, explicó: "Descubrimos que la EII y la enfermedad de Parkinson son causadas por ciertos factores genéticos comunes, incluidas variantes en LRRK2 y otros genes previamente identificados". esta enfermedad combinada era desconocida. Esto podría cambiar drásticamente la forma en que abordamos estas enfermedades y permitir terapias dirigidas a ambas enfermedades simultáneamente". Los hallazgos son prometedores y van más allá de los paradigmas de tratamiento actuales: "Al revelar la base genética común de la EII y la enfermedad de Parkinson, estamos allanando el camino a tratamientos innovadores, ya sea mediante el desarrollo de nuevos objetivos o la reutilización de medicamentos existentes, que potencialmente podrían abordar las causas de estas enfermedades”, añadió Kars.

Fuente:

Kars, ME y cols. (2024): El panorama de variaciones genéticas raras asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal y la comorbilidad de la enfermedad de Parkinson. Medicina del genoma, DOI:  10.1186/s13073-024-01335-2 .