Los Laboratorios Pierre Fabre han anunciado hoy que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) ha emitido su opinión positiva recomendando la aprobación de BRAFTOVI® (encorafenib) en combinación con MEKTOVI® (binimetinib) para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas (CPCNP) con mutación BRAF^V600E. La opinión positiva se presentará ahora a la Comisión Europea (CE), y la decisión sobre la autorización de comercialización de la Unión Europea se prevé para finales de este año.

En palabras de Eric Ducournau, Director General de los Laboratorios Pierre Fabre “La opinión positiva del CHMP supone un avance fundamental en nuestro compromiso de ofrecer una opción adicional de tratamiento dirigido y eficaz para los pacientes con cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas (CPCNP) con mutación BRAF^V600E.. Ansiamos la decisión de la Comisión Europea para poder ofrecer este tratamiento a los pacientes europeos afectados por esta enfermedad”.

La opinión positiva del CHMP se basa en los resultados del estudio de fase II global, abierto, multicéntrico, no randomizado PHAROS, que incluyó 98 pacientes de 56 centros situados en 5 países.

En el análisis primario (fecha de corte: 22 de septiembre de 2022), se cumplió el objetivo principal del ensayo (tasa de respuesta objetiva [TRO] determinada por revisión radiológica independiente [RRI]).

El estudio PHAROS demostró que la combinación de encorafenib y binimetinib proporcionó un beneficio clínico significativo a los pacientes con CPCNP con mutación BRAF^V600E. con una tasa de respuesta objetiva del 75% (IC 95%: 62,85) en pacientes que no habían recibido un tratamiento previo (n=59), el 59% de los cuales respondieron durante al menos 12 meses. En el caso de aquellos pacientes que habían recibido tratamiento previo (n=39), la tasa de respuesta objetiva fue del 46% (IC 95%:30,63), el 33% de los cuales respondieron durante al menos 12 meses.

La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de acuerdo a la RRI no se alcanzó en el grupo de los pacientes no tratados previamente (95% CI: 15.7, NE), y fue de 9,3 meses (95% CI: 6.2, NE) para el grupo previamente tratado. La mediana de supervivencia global (SG) no se alcanzó en ningún subgrupo. ¹

Los efectos adversos más comunes (≥20%) observados en el estudio PHAROS fueron náuseas (50%), diarrea (43%), fatiga (32%) y vómitos (29%). El 14% de los pacientes sufrieron efectos adversos severos asociados al tratamiento, siendo el más común la colitis (3%).¹ Se reportó un efecto adverso de grado 5 de hemorragia intracraneal.

Actualmente, la combinación de estos dos fármacos está aprobada en Europa para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF^V600..^2,3. Encorafenib también está aprobado en Europa para el tratamiento, en combinación con cetuximab, de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF^V600E. que hayan recibido previamente una terapia sistémica.² El 12 de octubre de 2023, Pfizer, partner de los Laboratorios Pierre Fabre, anunció la aprobación de la combinación de Encorafenib + Binimetinib por parte de la FDA para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas (CPCNP) con mutación BRAF^{V600E 4}.

Sobre el estudio PHAROS

PHAROS (NCT03915951) es un estudio fase II abierto, multicéntrico no aleatorizado para determinar la eficacia y seguridad de Encorafenib (450 mg una vez al día) en combinación con Binimetinib (45 mg dos veces al día) en 98 pacientes con cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas (CPCNP) con mutación BRAF^V600E, , que no recibieron ninguna terapia previa o que fueron previamente tratados con quimioterapia basada en platino y/o con una terapia basada en anti PD-1/PDL1.  Las mutaciones se identificaron mediante secuenciación de nueva generación (NGS) o por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) realizadas en el laboratorio local del paciente. El criterio de valoración principal es la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada según RECIST v1.1, por revisión radiológica independiente (RRI). Los objetivos secundarios comprenden criterios de valoración de eficacia adicionales que incluyen duración de respuesta (DR), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG), así como seguridad. El ensayo se está llevando a cabo en 56 centros en Italia, Países Bajos, Corea del Sur., España y EEUU.

El estudio PHAROS está esponsorizado por Pfizer Inc. y cuenta con el apoyo de los Laboratorios Pierre Fabre.

Sobre el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con mutación BRAF^V600E

El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer, con cerca de 1,8 millones de muertes al año a nivel mundial.¹⁴ A nivel global, el cáncer de pulmón representa el 12,4% de todos los cánceres, con más de 2,2 millones de casos nuevos cada año. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representa aproximadamente el 80% de todos los cánceres de pulmón. ^5,6

Actualmente, se estima que hasta el 69% de los pacientes con CPCNP avanzado tienen mutaciones con target farmacológico en numerosos genes.¹³

Estas mutaciones pueden darse en varios genes; uno de ellos es conocido como mutación del homólogo B del oncogén viral del sarcoma murino v-Raf (BRAF), que causa entre el 1 y el 5 % de todos los CPCNP. ¹⁶

Las mutaciones BRAF estimulan el crecimiento y la proliferación de células tumorales al alterar la vía de señalización de la MAP quinasa (MAPK) ¹. Una de las mutaciones BRAF más comunes es BRAF^V600E que se da en aproximadamente el 1-2% de los casos de CPCNP. ⁷

Se ha demostrado que la inhibición tanto de BRAF como de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK) mejora las tasas de respuesta en pacientes en comparación con la inhibición únicamente de BRAF. ¹²

La medicina de precisión ha experimentado grandes progresos en el tratamiento de pacientes con CPCNP con alteraciones genéticas, como las mutaciones BRAF^V600E, que pueden detectarse mediante análisis de biomarcadores. ^9,10. Los avances en terapia dirigida y el uso más estandarizado de pruebas de biomarcadores se han asociado con mejoras significativas en la mortalidad por CPCNP a nivel poblacional en los últimos años.¹¹

Sobre BRAFTOVI^® + MEKTOVI^®

BRAFTOVI^® (encorafenib) -un potente y altamente selectivo inhibidor de BRAF con un perfil farmacológico diferenciador comparado con otros inhibidores de BRAF- y MEKTOVI^® (binimetinib) -un potente y selectivo inhibidor de MEK- inhiben las quinasas de la vía de señalización MAPK -que se activa de forma constitutiva en el CPCNP con mutación BRAFV600- dando como resultado una actividad antitumoral clínicamente relevante. Se ha demostrado que la activación incontrolada de esta vía se da en diversos cánceres, incluido el melanoma, el cáncer colorrectal y el CPCNP. ^1,15

En 2018, la Comisión Europea (CE) aprobó esta combinación para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma metastásico o irresecable con mutación BRAFV600. La aprobación estaba basada en los resultados del estudio randomizado, abierto y multicéntrico Fase 3 COLUMBUS.

En 2020, BRAFTOVI® fue aprobado a nivel europeo en combinación con cetuximab, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de colon metastásico con mutación BRAFV600E que han recibido terapia sistémica previa. La aprobación estaba basada en los resultados del estudio randomizado, abierto y multicéntrico Fase 3 BEACON.

Pfizer tiene los derechos de comercialización exclusiva de estos fármacos en EEUU, Canadá, y todos los países de las regiones de América Latina, África y Medio Oriente. Ono Pharmaceutical Co., Ltd. tiene los derechos de comercialización de ambos productos en Japón y Corea del Sur. Medison tiene los derechos de comercialización en Israel, y los laboratorios Pierre Fabre tienen los derechos de comercialización en el resto de países, incluyendo Europa y Asia-Pacífico.

La información completa y de seguridad para el uso de estos fármacos está detallada en las Fichas Técnicas publicadas en el informe público europeo de evaluación y disponibles en todas las lenguas oficiales europeas.

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/braftovi-epar-product-information_en.pdf

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mektovi-epar-product-information_en.pdf

Referencias

¹ Riely GJ, Smit EF, Ahn MJ. Phase II, Open-Label Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAFV600-Mutant Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.2023;41(21):3700-3711.

² European Medicines Agency. BRAFTOVI® (encorafenib) Summary of Product Characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/braftovi. Last accessed: November 2023.

³ European Medicines Agency. MEKTOVI® (binimetinib) Summary of Product Characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mektovi. Last accessed: July 2023.

⁴ Pfizer Inc. U.S. FDA Approves Pfizer’s BRAFTOVI® + MEKTOVI® for BRAF V600E-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-braftovir-mektovir-braf-v600e. Last accessed: November 2023.

⁵ World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2020: Lung cancer fact sheet. Available at: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Last accessed: November 2023.

⁶ American Cancer Society. What is lung cancer? Available at: https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/about/what-is.html. Last accessed: November 2023.

⁷ Planchard, D., Sanborn, R.E., Negrao, M.V. et al. BRAF^V600E-mutant metastatic NSCLC: disease overview and treatment landscape. npj Precis. Onc. 2024; 8 (1). https://doi.org/10.1038/s41698-024-00552-7

⁸ Yan N, Guo S, Zhang H, et al. BRAF-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: Current Treatment Status and Future Perspective. Front Oncol. 2022;12:863043. doi: 10.3389/fonc.2022.863043.

⁹ Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29(Suppl. 4), iv192-iv237. Doi:10.1093/annonc/mdy275.

¹⁰ König D, Savic Prince S, Rothschild SI. Targeted therapy in advanced and metastatic non-small cell lung cancer. An update on treatment of the most important actionable oncogenic driver alterations. Cancers. 2021;13(4), 804. doi:10.3390/cancers13040804.

¹¹ Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, et al. The effect of advances in lung-cancer treatment on population mortality. N Engl J Med. 2020;383(7), 640–649. http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa1916623

¹² Khunger et al. Dabrafenib in combination with trametinib in the treatment of patients with BRAFv600-positive advanced or metastatic non-small cell lung cancer: clinical evidence and experience. Ther Adv Respir Dis 2018; 12: 1–9. ¹³ Fois S. S et al. Molecular Epidemiology of the Main Druggable Genetic Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer Int. J. Mol. Sci. 2021;22:612.

¹⁴ Cancer Today. All Cancers Factsheet. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/900-world-fact-sheet.pdf. Last accessed: July 2024.

¹⁵ Delord J-P, et al. Clin Cancer Res. 2017;23(18):5339-5348.

¹⁶Planchard, David et al. Journal of Thoracic Oncology, 2021;17(1):103 - 115

Fuente: BERBĒS