El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común, la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer, y la incidencia aumenta continuamente, probablemente debido a cambios en el estilo de vida y los hábitos alimentarios. Se prevé que el número de adultos mayores con cáncer en todo el mundo se duplicará para 2035, siendo el cáncer colorrectal una de las principales causas. Los factores de riesgo claros para el cáncer colorrectal incluyen el consumo de carnes rojas y procesadas, la obesidad y la falta de ejercicio. El pronóstico para los pacientes con cáncer colorrectal avanzado sigue siendo malo a pesar de los avances en los agentes moleculares y la quimioterapia.

La proteína quinasa R dependiente de ARN de doble cadena

La proteína quinasa R (PKR) dependiente de ARN de doble cadena es una proteína quinasa de serina/treonina que se encuentra en todo el cuerpo y desempeña un papel importante en los efectos antivirales y antiproliferativos del interferón. El análisis de muestras de cáncer de colon muestra que la PKR interactúa con importantes genes supresores de tumores y desempeña un papel esencial en la supresión de tumores. Por el contrario, la transformación de la mucosa normal en adenomas o adenocarcinomas se acompaña de un aumento en la expresión de PKR, y PKR se sobre expresa en varias neoplasias malignas. Por tanto, aún no se comprende completamente el papel de la PKR en el cáncer colorrectal.

PKR y el efecto inhibidor de oxindol/imidazol

El inhibidor de PKR oxindol/ imidazol (C16) es una molécula pequeña con un sitio de unión a ATP que inhibe la autofosforilación de PKR. En un estudio que utilizó análisis in vitro e in vivo, se examinó el potencial terapéutico del C16 sobre el crecimiento de células de cáncer de colon y la progresión tumoral. Primero, se transfectaron células de cáncer de colon con plásmido PKR y ARNip de PKR, donde el plásmido aumentó la proliferación de las células y el ARNip ralentizó la proliferación. Esto muestra la influencia de la PKR sobre la proliferación per se. Cuando se añadió C16, la proliferación se redujo de manera dependiente de la dosis.

Oxindol/imidazol afecta el ciclo celular

La secuenciación de ARN posterior reveló 1.542 genes diana potenciales cuya expresión se vio afectada por C16, con los mayores cambios en los "procesos celulares" y la "regulación del ciclo celular". C16 provocó un aumento en el número de células en la fase G1 del ciclo celular y una disminución en el número de células en la fase S o G2/M, es decir, se inhibió la transición de la fase G1 a la S. Otros resultados sugirieron que el efecto inhibidor del crecimiento tumoral de C16 dependía de p21, cuya expresión aumentaba con C16. Además, la tasa de apoptosis aumentó significativamente después de 48 horas.

Expresión de p21 en muestras de tejido de pacientes con cáncer de colon.

Finalmente, el estudio examinó tejido tumoral de pacientes con cáncer colorrectal para investigar el papel de p21 en el desarrollo del cáncer colorrectal in vivo. Se encontró que la expresión de p21 era baja en el 55% de las muestras de tejido y alta en el 45% de las muestras. El análisis inmunohistoquímico reveló que la baja expresión de p21 se correlacionaba positivamente con el estadio del tumor, ganglio y metástasis (p = 0,043) y el diámetro del tumor (p = 0,048). Por tanto, los resultados sugieren que la expresión de p21 está asociada con el desarrollo de cáncer colorrectal, y que niveles bajos se asocian con un peor pronóstico.

Conclusión

La proteína quinasa R bicatenaria activada por ARN se expresa altamente en el cáncer colorrectal. C16, un inhibidor de PKR, suprimió la proliferación de células de cáncer de colon y afectó el ciclo celular a través de p21. Por tanto, los inhibidores de PKR podrían representar una nueva opción de tratamiento para pacientes con cáncer colorrectal.

Fuente:

Hashimoto et al. (2024): C16, un inhibidor de PKR, suprime la proliferación celular regulando el ciclo celular a través de p21 en el cáncer colorrectal. Informes científicos, DOI:  10.1038/s41598-024-59671-7