La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECV) es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Un factor de riesgo importante para el desarrollo de aterosclerosis es el colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) (LDL-C). En estudios anteriores, una reducción de 40 mg/dL en los niveles de LDL-C redujo el riesgo de eventos cardiovasculares mayores hasta en un 24%.

La reducción óptima del colesterol LDL a menudo no se logra en pacientes de alto riesgo

El objetivo de consenso actual para el C-LDL es <55 mg/dL para pacientes con enfermedad cardiovascular y <70 mg/dL para pacientes con alto riesgo de ECV, combinado con una reducción adicional de ≥50 % sobre el nivel actual de C-LDL. Muchos pacientes reciben la terapia con estatinas máxima tolerada y también toman ezetimiba. Sin embargo, muchas veces no logran estos objetivos.

Por lo tanto, desde 2015, los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) se consideran un complemento importante del tratamiento. Los anticuerpos monoclonales evolocumab y alirocumab son eficaces para reducir los niveles de LDL-C, pero requieren inyecciones frecuentes y deben almacenarse refrigerados.

Se completa el estudio con el nuevo inhibidor de PCSK9 Lerodalcibep

Lerodalcibep, un inhibidor de PCSK9 de tercera generación, se está desarrollando como una alternativa innovadora. Se administra sólo una vez al mes y es estable a temperatura ambiente. La molécula consta de una adnectina que se une a PCSK9 con alta afinidad y logra una vida media plasmática prolongada mediante la fusión con albúmina sérica humana.

¿Puede Lerodalcibep reducir el colesterol LDL de forma segura y a largo plazo?

En el ensayo de fase III LIBerate-HR (NCT04806893), los investigadores examinaron si lerodalcibep reducía de forma segura y a largo plazo los niveles de LDL-C en pacientes con ECV o con alto riesgo de ECV que ya estaban recibiendo otras terapias para reducir el LDL-C. Los primeros resultados se presentaron en abril en la reunión del Colegio Americano de Cardiología (ACC) 2024 y en mayo en el 92º Congreso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis. El extenso análisis se ha publicado ahora en la revista JAMA Cardiology.

En el estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, participaron 922 adultos de aproximadamente 65 años. A pesar del tratamiento estable con estatinas con la dosis máxima tolerada, el nivel medio de LDL-C fue de alrededor de 116 mg/dl. Los sujetos recibieron una dosis mensual de lerodalcibep subcutáneo de 300 mg. 

Lerodalcibep complementa eficazmente el tratamiento con estatinas y reduce los niveles de LDL-C a los valores objetivo

Después de 52 semanas de tratamiento con lerodalcibep, los niveles de LDL-C se redujeron en un 56,3% en la población por intención de tratar modificada. Tras la administración de placebo fue del 0,14%. En la población por protocolo, los pacientes incluso lograron una reducción del 60,3%. Todos los efectos fueron significativos.

La mayoría de los participantes que recibieron lerodalcibep alcanzaron los objetivos bajos de LDL-C recomendados en las directrices actuales. El 90% de los pacientes lograron al menos una reducción del 50% en sus niveles de LDL-C y un nivel de LDL-C de ≤55 mg/dL (con ECV) o ≤70 mg/dL (con alto riesgo de ECV). El 19% de los pacientes tomó placebo.

Perfil de seguridad de lerodalcibep comparable al placebo

Los investigadores no observaron más efectos secundarios en los pacientes que tomaban lerodalcibep que en los que tomaban placebo. Una excepción fueron las reacciones en el lugar de la inyección, que ocurrieron con mayor frecuencia con lerodalcibep (6,9 % frente a 0,3 %). Sin embargo, estos fueron leves o moderados y no condujeron a una mayor tasa de abandono.

Otro hallazgo importante y una ventaja sobre las terapias basadas en anticuerpos fue que los anticuerpos neutralizantes contra el fármaco sólo se detectaban esporádicamente y no influían en la eficacia.

Solicitud de aprobación prevista

“Los resultados presentados en ACC 2024 son parte de un programa global LIBerate de fase 3 para lerodalcibep. Con el amplio y completo paquete de datos basado en diversas poblaciones globales de pacientes con ECV, sin ECV, pero con riesgo muy alto y alto de ECV, así como con hipercolesterolemia familiar heterocigótica y homocigótica, podremos solicitar la aprobación y debería ser una indicación amplia”, afirmó Dave Kallend, director médico de LIB Therapeutics.

Fuente:

1. Klug et al. (2024): Eficacia y seguridad de lerodalcibep en pacientes con o con alto riesgo de enfermedad cardiovascular: ensayo clínico aleatorizado. JAMA Cardiología, DOI:  10.1001/jamacardio.2024.1659
2. LIB Therapeutics,  comunicado de prensa , 8 de abril de 2024