El lupus eritematoso sistémico (LES) se trata con hidroxicloroquina, glucocorticoides y otros inmunomoduladores o supresores . Los productos biológicos como el anticuerpo monoclonal belimumab también desempeñan un papel importante en pacientes cuyos objetivos de tratamiento no se pueden lograr con otros medicamentos. Debido a la heterogeneidad biológica del LES, algunos pacientes sufren una morbilidad y mortalidad relevantes por la enfermedad a pesar de las opciones de tratamiento actuales.

Los inhibidores de Janus quinasa (JAKi), como upadacitinib, están aprobados para el tratamiento de otras enfermedades autoinmunes como la artritis psoriásica o la espondiloartritis axial, pero aún no se recomiendan para pacientes con LES. Un nuevo estudio de fase II ha examinado la seguridad y eficacia de upadacitinib y el inhibidor selectivo de la tirosina quinasa de Bruton (inhibidor de BTK) elsubrutinib en pacientes con LES.

Upadacitinib y elsubrutinib solos y en combinación

El estudio multicéntrico global, aleatorizado, doble ciego tuvo cinco brazos de estudio en los que cada paciente fue tratado con uno de los siguientes medicamentos del estudio:

• Upadacitinib 30 mg en monoterapia
• Elsubrutinib 60 mg en monoterapia
• Elsubrutinib/Upadacitinib 60/15 mg como terapia combinada
• Elsubrutinib/Upadacitinib 60/30 mg como terapia combinada
• placebo

El estudio incluyó a pacientes con LES de entre 18 y 65 años de edad con actividad de la enfermedad y seropositividad de moderada a grave. Los criterios de inclusión adicionales incluyeron un índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico 2000 (SLEDAI-2K) de al menos seis y una puntuación de evaluación global de la actividad de la enfermedad (PhGA) del médico de al menos uno.

Se excluyeron los pacientes con anticuerpos antifosfolípidos triple positivo, nefritis lúpica activa grave o LES neuropsiquiátrico activo grave.

Como criterio de valoración principal, los autores eligieron la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento según el SLE Responder Index-4 (SRI-4) y recibieron una dosis de glucocorticoides ≤10 mg al día después de 24 semanas. Los criterios de valoración secundarios después de 24 semanas incluyeron la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento según varios criterios, como el SRI-4 o el estado de baja actividad de la enfermedad del lupus (LLDAS).

Terminación parcial del estudio

Un total de 341 pacientes fueron asignados aleatoriamente a los cinco brazos del estudio. Después de un análisis intermedio, se finalizó el estudio para los dos brazos del estudio con elsubrutinib en monoterapia y terapia combinada de upadacitinib/elsubrutinib en la dosis más baja (60/15 mg). La razón de esto fue la falta de efectividad, pero no hubo problemas de seguridad.

Eficacia sostenida de upadacitinib

Significativamente más pacientes alcanzaron el criterio de valoración principal a las 24 semanas con upadacitinib en monoterapia (54,8%; p=0,028) y con elsubrutinib/upadacitinib en dosis más altas (48,5%; p=0,081) que con placebo (37,3%). Cabe señalar que los autores eligieron un nivel de significancia de 0,1 y, por lo tanto, la probabilidad de un resultado falso positivo es mayor que con un nivel de significancia más bajo.

Upadacitinib en monoterapia y elsubrutinib/upadacitinib 60/30 mg también fueron superiores al placebo en los criterios de valoración secundarios. Una mayor proporción de pacientes con LES alcanzó los criterios de valoración SRI-4, LLDAS y Evaluación Combinada del Lupus (BICLA) basada en BILAG después de 24 y 48 semanas que con placebo.

Además, se produjeron menos brotes de la enfermedad con el tratamiento con ambos fármacos que con el tratamiento con placebo. Este fue el caso de los brotes leves a moderados y de los graves. El tiempo hasta el primer ataque también fue más largo. Sin embargo, difícilmente se pudieron salvar los glucocorticoides.

Perfil de seguridad aceptable de upadacitinib y elsubrutinib

En general, hubo significativamente menos eventos adversos graves derivados del tratamiento a las 48 semanas en pacientes que recibieron terapia combinada de upadacitinib/elsubrutinib (10,3%) que aquellos que recibieron upadacitinib en monoterapia (21,0%) o placebo (17,3%). No hubo neoplasias ni casos de tromboembolismo venoso relacionados con el tratamiento.

Se produjeron infecciones graves con más frecuencia en el grupo de upadacitinib en monoterapia (11,3%) y en el tratamiento combinado de upadacitinib/elsubrutinib (7,4%) que en el grupo de placebo (4,0%). Aunque hubo tres eventos cardiovasculares importantes no fatales y tres muertes, ninguno de estos casos se consideró posiblemente asociado con la medicación del estudio.

Sigue el estudio de fase III en pacientes con LES

En general, el estudio muestra una eficacia buena y sostenida y un perfil de seguridad aceptable de 30 mg de upadacitinib al día en pacientes con LES de moderado a grave. La adición de 60 mg diarios de elsubrutinib como terapia combinada no mejoró la eficacia, como fue el caso en un diseño de estudio similar en pacientes con artritis reumatoide.

El sólido diseño de este estudio da esperanzas de que JAKi como upadacitinib pueda estar disponible para el tratamiento de pacientes con LES en el futuro. Sin embargo, upadacitinib primero debe demostrar su eficacia en un estudio de fase III que ya ha comenzado el patrocinador AbbVie.

Fuente:

1. Merrill y cols. (2024): Eficacia y seguridad de upadacitinib o elsubrutinib solos o en combinación para el lupus eritematoso sistémico: un ensayo controlado aleatorio de fase 2. Artritis y Reumatología, DOI:   10.1002/art.42926
2. Fanouriakis et al. (2023): Recomendaciones EULAR para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico: actualización de 2023. Anales de las Enfermedades Reumáticas, DOI:   10.1136/ard-2023-224762