Astellas Pharma Inc. (TSE: 4503, Presidente y CEO: Naoki Okamura, «Astellas») ha anunciado hoy que la Comisión Europea (CE) ha aprobado VYLOYTM (zolbetuximab) en combinación con quimioterapia que contenga fluoropirimidina y platino para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) localmente avanzado no resecable o metastásico negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) cuyos tumores sean claudina (CLDN) 18.. 2 positivos. La Agencia Europea de Medicamentos ha recomendado que se mantenga la designación de zolbetuximab como medicamento huérfano en reconocimiento de los malos resultados de supervivencia asociados a los cánceres gástricos y de la unión gastroesofágica.

El zolbetuximab es actualmente el primer y único anticuerpo monoclonal aprobado diseñado específicamente para actuar contra las células tumorales gástricas que expresan el biomarcador CLDN18.2, lo que ofrece un enfoque más personalizado del tratamiento del cáncer. En los ensayos clínicos de fase 3 con zolbetuximab, aproximadamente el 38% de los pacientes adultos con cánceres gástricos y de la EGJ avanzados y metastásicos tenían tumores con CLDN18.2 positivo.^1,2 Al unirse al CLDN18.2 expresado en las membranas de las células tumorales, el zolbetuximab produce citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, citotoxicidad dependiente del complemento e inhibición del crecimiento tumoral.³

Zorana Maravic, Directora General de Digestive Cancers Europe (DiCE): «Lamentablemente, debido a síntomas similares a los de afecciones estomacales más comunes, los cánceres gástricos y de la unión gastroesofágica se diagnostican a menudo en fase avanzada o metastásica, cuando las opciones de tratamiento han sido tradicionalmente relativamente limitadas. Garantizar un diagnóstico a tiempo, seguido de tratamiento y cuidados personalizados, será esencial para mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes.»

-Kishore, Ph.D., M.B.A., Vicepresidente Senior y Jefe de Desarrollo de Inmuno-Oncología, Astellas:

«Estamos encantados de llevar zolbetuximab, una opción de tratamiento dirigido de primera clase, a los pacientes de Europa, donde los cánceres gástrico y gastroesofágico son la sexta causa de muerte relacionada con el cáncer. Con zolbetuximab, estamos entrando en una nueva era en la medicina de precisión para estos cánceres avanzados, apuntalando nuestro compromiso continuo con el descubrimiento científico pionero que puede hacer avanzar los resultados de los pacientes.»

Los datos de los ensayos clínicos de fase 3 SPOTLIGHT y GLOW, que respaldaron la autorización europea de comercialización, demostraron que el tratamiento con zolbetuximab proporcionaba mejoras estadísticamente significativas de la supervivencia sin progresión (SLP) y de la supervivencia global (SG) en comparación con otras quimioterapias de tratamiento estándar en pacientes elegibles con cáncer gástrico y GEJ.^1,2 En el ensayo SPOTLIGHT, se alcanzó una mediana de SLP de 10,61 meses con zolbetuximab más mFOLFOX6 como tratamiento de primera línea, frente a 8,67 meses con placebo más mFOLFOX6. La mediana de la SG fue de 18,23 meses frente a 15,54 meses en los respectivos grupos de tratamiento.¹ Se observaron resultados de eficacia similares en el ensayo GLOW, en el que la mediana de la SLP fue de 8,21 meses frente a 6,80 meses, y la mediana de la SG de 14,39 meses frente a 12,16 meses, con zolbetuximab más CAPOX, en comparación con placebo más CAPOX, respectivamente.² Tanto en el ensayo SPOTLIGHT como en el GLOW, la incidencia de acontecimientos adversos graves emergentes del tratamiento (AETT) fue similar en los grupos de tratamiento con zolbetuximab en comparación con los controles. Los acontecimientos adversos de cualquier grado más frecuentes notificados en los grupos de tratamiento con zolbetuximab fueron náuseas, vómitos y disminución del apetito.^1,2

La Autorización Europea de Comercialización de zolbetuximab es válida en los 27 estados miembros de la UE, así como en Islandia, Liechtenstein y Noruega, y está alineada con las recientemente actualizadas Guías de Vida para el Cáncer Gástrico de la ESMO, que establecen que la adición de zolbetuximab a la quimioterapia puede ser considerada para pacientes con tumores HER-2 negativos y CLDN18.2 positivos en el contexto de enfermedad metastásica de primera línea.⁴ Astellas está trabajando estrechamente con las autoridades reguladoras locales y los organismos de evaluación de tecnologías sanitarias de toda la UE para garantizar que los pacientes que puedan beneficiarse de zolbetuximab puedan acceder al nuevo tratamiento lo antes posible.

Esta aprobación reglamentaria de zolbetuximab sigue a la aprobación de agosto de 2024 por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido y a la aprobación de marzo de 2024 por el Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar de Japón.^5,6 Astellas ha presentado otras solicitudes de zolbetuximab a otras agencias reguladoras de todo el mundo, cuyas revisiones están en curso.

Astellas ya ha reflejado el impacto de este resultado en su previsión financiera para el año fiscal en curso que finaliza el 31 de marzo de 2025.

Acerca del zolbetuximab

Zolbetuximab es un anticuerpo citolítico dirigido a la claudina 18.2 que se investiga en combinación con quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) localmente avanzado, irresecable o metastásico, cuyos tumores son claudina (CLDN) 18.2 positivos. En los ensayos clínicos de fase 3 SPOTLIGHT y GLOW, aproximadamente el 38% de los pacientes examinados tenían tumores con CLDN18.2 positivo, definido como ≥75% de células tumorales con tinción inmunohistoquímica de CLDN18 membranosa de moderada a fuerte, evaluada y confirmada mediante una prueba diagnóstica complementaria in vitro o un dispositivo médico.^1,2 Astellas colaboró con Roche en el ensayo VENTANA® CLDN18 (43-14A) RxDx Assay que, tras su aprobación, está destinado a ser utilizado por un patólogo o laboratorio para identificar a los pacientes elegibles para el tratamiento dirigido con zolbetuximab.⁷ Esta prueba diagnóstica complementaria basada en la inmunohistoquímica está siendo revisada actualmente por el organismo notificado.

Como primer anticuerpo monoclonal (mAb) en investigación, el zolbetuximab se dirige y se une a la CLDN18.2, una proteína transmembrana expresada en las células cancerosas. En estudios preclínicos, el zolbetuximab redujo el número de células CLDN18.2 positivas mediante citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo y citotoxicidad dependiente del complemento, lo que condujo a la inhibición del crecimiento tumoral.³

Acerca del cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica localmente avanzado, no resecable y metastásico

Se sabe que los cánceres gástrico y de la unión gastroesofágica (G/GEJ) son histológicamente similares, las directrices de tratamiento recomiendan que se traten de la misma manera y, con frecuencia, muestran respuestas similares al tratamiento.^2,8 En toda Europa, se diagnosticaron más de 135.000 nuevos casos de cáncer de la G/GEJ en 2022.9 El cáncer de la G/GEJ es la sexta causa más común de mortalidad relacionada con el cáncer en Europa, responsable de 95.431 muertes en 2022.9,10 Los adenocarcinomas de la G/GEJ comienzan en los primeros 5 cm donde el esófago se une al estómago.¹¹ La tasa media de supervivencia a cinco años de los pacientes europeos con cáncer de G/GEJ es del 26% en todos los estadios de la enfermedad, lo que impulsa la necesidad de nuevas opciones terapéuticas que puedan ralentizar la progresión de la enfermedad y prolongar la vida.¹²

Dado que los síntomas del cáncer en estadios tempranos suelen solaparse con afecciones más comunes relacionadas con el estómago, los cánceres de G/GEJ suelen diagnosticarse en estadio avanzado o metastásico, o una vez que se han extendido desde el origen del tumor a otros tejidos u órganos del cuerpo.¹³

Los primeros signos y síntomas pueden incluir indigestión o acidez, dolor o molestias en el abdomen, náuseas y vómitos, hinchazón del estómago después de las comidas y pérdida de apetito.^13,14 Los signos de un cáncer G/GEJ más avanzado pueden incluir pérdida de peso inexplicable, debilidad y fatiga, sensación de que la comida se atasca en la garganta al comer, vómitos con sangre o sangre en las heces.^13,14,15 Los factores de riesgo asociados al cáncer G/GEJ pueden incluir edad avanzada, sexo masculino, antecedentes familiares, infección por H. pylori, tabaquismo y enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).^16,17

ESTUDIOS DE INVESTIGACIÓN

Acerca del ensayo clínico de fase 3 SPOTLIGHT

SPOTLIGHT es un estudio de fase 3, mundial, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado, que evalúa la eficacia y la seguridad de zolbetuximab más mFOLFOX6 (un régimen de quimioterapia combinada que incluye oxaliplatino, leucovorina y fluorouracilo) en comparación con placebo más mFOLFOX6 como tratamiento de primera línea en pacientes con adenocarcinoma gástrico o GEJ HER2 negativo localmente avanzado irresecable o metastásico cuyos tumores eran CLDN18.2 positivos. En el estudio participaron 565 pacientes en 215 centros de EE.UU., Canadá, Reino Unido, Australia, Europa, Sudamérica y Asia. El criterio de valoración principal es la supervivencia sin progresión (SLP) de los participantes tratados con la combinación de zolbetuximab más mFOLFOX6 en comparación con los tratados con placebo más mFOLFOX6. Los criterios de valoración secundarios incluyen la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la duración de la respuesta (DRO), la seguridad y tolerabilidad, y los parámetros de calidad de vida.¹

Los datos del ensayo clínico SPOTLIGHT se presentaron durante el Simposio sobre Cánceres Gastrointestinales (GI) de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2023 en una presentación oral el 19 de enero de 2023, y posteriormente se publicaron en The Lancet el 14 de abril de 2023.¹

Para obtener más información, visite clinicaltrials.gov con el identificador NCT03504397.

Acerca del ensayo clínico de fase 3 GLOW

GLOW es un estudio de fase 3, mundial, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado, que evalúa la eficacia y la seguridad de zolbetuximab más CAPOX (un régimen de quimioterapia combinada que incluye capecitabina y oxaliplatino) en comparación con placebo más CAPOX como tratamiento de primera línea en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la GEJ HER2-negativo localmente avanzado no resecable o metastásico cuyos tumores eran CLDN18.2 positivos. En el estudio participaron 507 pacientes en 166 centros de EE.UU., Canadá, Reino Unido, Europa, Sudamérica y Asia, incluido Japón. El criterio de valoración principal es la SLP en los participantes tratados con la combinación de zolbetuximab más CAPOX en comparación con los tratados con placebo más CAPOX. Los criterios secundarios de valoración son la SG, la RRO, la DRO, la seguridad y tolerabilidad y los parámetros de calidad de vida.²

Los datos del estudio GLOW se presentaron inicialmente en la Serie Plenaria de ASCO de marzo de 2023 con una presentación oral actualizada en la Reunión Anual de ASCO de 2023 el 3 de junio de 2023, y posteriormente se publicaron en Nature Medicine el 31 de julio de 2023.²

Para obtener más información, visite clinicaltrials.gov con el identificador NCT03653507.

Línea de investigación en CLDN18.2

Está en marcha un ensayo ampliado de fase 2 de zolbetuximab en adenocarcinoma pancreático metastásico que está reclutando pacientes. Se trata de un estudio abierto, multicéntrico y aleatorizado que evalúa la seguridad y eficacia del zolbetuximab en fase de investigación en combinación con gemcitabina más nab-paclitaxel como tratamiento de primera línea en pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico con tumores CLDN18.2 positivos (definidos como ≥75% de células tumorales con tinción membranosa de CLDN18 de moderada a fuerte según un ensayo inmunohistoquímico validado). Para más información, visite clinicaltrials.gov con el identificador NCT03816163.

Además de zolbetuximab, ASP2138 está en desarrollo en nuestra área de Inmuno-Oncología de Enfoque Primario y actualmente está reclutando pacientes. ASP2138 es un anticuerpo monoclonal biespecífico que se une a CD3 y CLDN18.2, y actualmente se encuentra en un estudio de fase 1/1b en participantes con adenocarcinoma gástrico o de la GEJ no resecable metastásico o localmente avanzado o adenocarcinoma pancreático metastásico cuyos tumores tienen expresión de CLDN18.2. La seguridad y eficacia del agente investigado no han sido establecidas para los usos considerados. Para más información, visite clinicaltrials.gov con el identificador NCT05365581.

No hay garantía de que el agente o agentes reciban la aprobación reglamentaria y estén disponibles comercialmente para los usos investigados.

Notas de precaución

En este comunicado de prensa, las declaraciones realizadas con respecto a planes, estimaciones, estrategias y creencias actuales y otras declaraciones que no son hechos históricos son declaraciones prospectivas sobre el rendimiento futuro de Astellas. Estas declaraciones se basan en las suposiciones y creencias actuales de la dirección a la luz de la información de que dispone actualmente e implican riesgos e incertidumbres conocidos y desconocidos. Diversos factores podrían hacer que los resultados reales difirieran materialmente de los expuestos en las declaraciones prospectivas. Tales factores incluyen, pero no se limitan a: (i) cambios en las condiciones económicas generales y en las leyes y reglamentos, relativos a los mercados farmacéuticos, (ii) fluctuaciones en los tipos de cambio de divisas, (iii) retrasos en el lanzamiento de nuevos productos, (iv) la incapacidad de Astellas para comercializar eficazmente los productos existentes y nuevos, (v) la incapacidad de Astellas para seguir investigando y desarrollando eficazmente productos aceptados por los clientes en mercados altamente competitivos, y (vi) infracciones de los derechos de propiedad intelectual de Astellas por parte de terceros.

La información sobre productos farmacéuticos (incluidos los productos actualmente en desarrollo) que se incluye en este comunicado de prensa no pretende constituir una publicidad ni un consejo médico.

Referencias

1 Shitara K, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet.

2023;401(10389):1655-1668.

2 Shah MA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141.

3 Sahin U, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021;32(5):609-19.

4 European Society for Medical Oncology (ESMO). Gastric Cancer Living Guidelines: Advanced/metastatic unresectable oesophageal, oesophagogastric junction and gastric adenocarcinoma - Metastatic Disease - First-Line Therapy. Available at: https://www.esmo.org/living- guidelines/esmo-gastric-cancer-living-guideline/metastatic-disease/metastatic-disease/first- line/advanced-metastatic-unresectable-oesophageal-oesophagogastric-junction-and-gastric- adenocarcinoma/article/first-line-therapy. Last accessed: September 2024.

5 GOV.UK. News story: Zolbetuximab Approved to Treat Adults with Stomach or Gastro-oesophageal Junction Cancer. Available at: https://www.gov.uk/government/news/mhra-approves-zolbetuximab. Last accessed: September 2024.

6 Astellas press release issued 26 March 2024: Astellas’ VYLOY™ (zolbetuximab) Approved in Japan for Treatment of Gastric Cancer. Available at: https://www.astellas.com/en/news/29026. Last accessed: September 2024.

7 Astellas data on file.

8 Barra WF, et al. GEJ cancers: gastric or esophageal tumors? Searching for the answer according to molecular identity. Oncotarget. 2017; 8(61):104286–104294.

9 Ferlay J, et al. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory. Cancer Factsheet – Stomach. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/7-stomach-fact-sheet.pdf. Last accessed: September 2024.

10 Digestive Cancers Europe. What are Gastric and Oesophageal Cancers? Available at: https://digestivecancers.eu/gastric-esophageal-what/. Last accessed: September 2024. 11 American Cancer Society. About esophagus cancer (03-20-2020). Available

at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8614.00.pdf. Last accessed: September 2024.

12 Rawla P and Barsouk A. Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention.

Gastroenterology Rev. 2019;14(1):26-38.

13 American Cancer Society. Stomach Cancer Early Detection, Diagnosis, and Staging (01-22-2021). Available at https://www.cancer.org/cancer/stomach-cancer/detection-diagnosis-staging/signs- symptoms.html. Last accessed: September 2024.

14 National Cancer Institute. Stomach Cancer Symptoms (05-31-2023). Available

at: https://www.cancer.gov/types/stomach/symptoms. Last accessed: September 2024.

15 The Royal Marsden. Stomach cancer symptoms: What are the signs of gastric cancer? (May 2022). Available at: https://www.royalmarsden.nhs.uk/private-care/news-and-blogs/stomach-cancer-symptoms- what-are-signs-gastric-cancer. Last accessed: September 2024.

16 American Cancer Society. Stomach cancer causes, risk factors and prevention (01-22-2021). Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8839.00.pdf. Last accessed: September 2024.

¹⁷ American Cancer Society. Esophageal cancer causes, risk factors, and prevention (06-09-2020). Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8615.00.pdf. Last accessed: September 2024.