Johnson & Johnson ha anunciado los resultados a largo plazo del estudio fase 3 CARTITUDE-4, que muestran que una única perfusión de ▼CARVYKTI® (ciltacabtagén autoleucel; cilta-cel) prolonga significativamente la supervivencia global (SG) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario a lenalidomida, que han recibido al menos un tratamiento previo, incluyendo un inhibidor de proteasoma (IP). Cilta-cel redujo el riesgo de muerte en un 45% en comparación con los tratamientos estándar, que incluyen pomalidomida, bortezomib y dexametasona (PVd)¹, así como daratumumab, pomalidomida y dexametasona (DPd). Con estos datos, cilta-cel se convierte en la primera terapia celular en mostrar una mejora de la SG frente a tratamientos estándar para pacientes con mieloma múltiple refractario a lenalidomida a partir de la segunda línea.¹. Estos datos se han presentado en una comunicación oral de última hora en la Reunión Anual de la Sociedad Internacional del Mieloma 2024 (IMS por sus siglas en inglés), que se ha celebrado en Río de Janeiro, Brasil, del 25 al 28 de septiembre (Abstract #OA-65).¹

“Los datos de seguimiento a tres años del estudio fase 3 CARTITUDE-4 muestran una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante de la supervivencia global y los parámetros de calidad de vida con cilta-cel, en comparación con los tratamientos estándar”, ha declarado Binod Dhakal, profesor asociado de Medicina en el Medical College of Wisconsin, división de Hematología, e investigador del estudio. “Esto se suma al creciente número de evidencias que refuerzan el potencial de una única perfusión de esta terapia, que, además de demostrar un beneficio significativo en la supervivencia global, también ofrece a los pacientes con mieloma múltiple la oportunidad de un período libre de tratamiento desde la segunda línea”.

El estudio fase 3 CARTITUDE-4 evaluó esta terapia celular frente a los tratamientos estándar, PVd o DPd, para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario a lenalidomida tras una línea de tratamiento previa.¹. Se distribuyó aleatoriamente a pacientes que habían recibido de 1 a 3 líneas de tratamiento previas, incluyendo un inhibidor de proteasoma (IP) y un agente inmunomodulador (IMiD), y que eran refractarios a lenalidomida [cilta-cel, n=208; tratamiento estándar, n=211].¹ Después de un seguimiento medio de casi tres años (34 meses), la mediana de supervivencia global (SG) tanto para los pacientes tratados con cilta-cel como para los tratamientos estándar no fue estimable [NR] [(intervalo de confianza [IC] del 95%, no estimable (NE)-NE) y (IC del 95%, 37,75 meses-NE) (Hazard Ratio [HR], 0,55; IC del 95%, 0,39-0,79; p=0,0009)].¹ A 30 meses de seguimiento, las tasas de SG fueron del 76% para los pacientes del grupo cilta-cel y del 64% para el grupo con tratamientos estándar.

En los pacientes asignados al grupo de cilta-cel, se redujo el riesgo de muerte en un 45% en comparación con los tratamientos estándar, lo que demuestra respuestas clínicamente significativas para los pacientes ya desde la primera recaída.¹ La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) no se alcanzó en los pacientes tratados con esta terapia celular (IC del 95%, 34,50 meses-NE) y fue de 11,79 meses (IC del 95%, 9,66-14,00) en los pacientes con tratamientos estándar, mostrando respuestas profundas sostenidas y duraderas.^[2] Los pacientes del brazo de tratamiento mostraron una tasa de respuesta completa o mejor del 77% y una tasa de respuesta global del 85%.^[2] Además, el 62% de ellos presentaron enfermedad mínima residual (EMR) negativa (10-5) y un 57% de EMR negativa (10-6) en comparación con los pacientes de tratamientos estándar (18,5%, 9%), respectivamente.¹ La mediana de duración de la respuesta no se alcanzó (IC del 95%, NE-NE) en los pacientes tratados con cilta-cel, y fue de 18,69 meses (IC del 95%, 12,91-23,72) para el brazo de tratamientos estándar.² La mediana del tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas, basada en el Cuestionario de Síntomas e Impacto del Mieloma Múltiple (MySlm-Q, por sus siglas en inglés), fue NA (IC del 95%, NE-NE) con cilta-cel y fue de 34,33 meses (IC del 95%, 32,20-NE) con los pacientes tratados con tratamientos estándar (HR, 0,38; IC del 95%, 0,24-0,61; p<0,0001).²

“Estos datos de seguimiento a largo plazo refuerzan el potencial de esta terapia para mejorar resultados en esta población de pacientes con mieloma múltiple desde la primera recaída, incluyendo los primeros datos sobre la supervivencia global”, ha señalado el Dr. Edmond Chan director para Europa, Oriente Medio y África del área terapéutica de Hematología de Johnson & Johnson Innovative Medicine. “Nos esforzamos por transformar los resultados para todos los pacientes y cilta-cel es una prueba de nuestro empeño en desarrollar enfoques innovadores que contribuyan a abordar el mieloma múltiple por diferentes vías, en todas las fases de la enfermedad”.

El perfil de seguridad de cilta-cel en comparación con los tratamientos estándar fue consistente con análisis previos.¹ En el análisis de seguridad (cilta-cel, n=208; terapias estándar, n=208), el 97% de los pacientes en ambos grupos experimentaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3/4, siendo la citopenia el más común.¹ Las infecciones relacionadas con el tratamiento ocurrieron en el 64% de los pacientes en el grupo de cilta-cel y en el 76% de los pacientes que recibieron tratamientos estándar, con un 28%y un 30% clasificados como grado 3/4, respectivamente.¹ En el grupo de cilta-cel, se registraron siete casos de segundas neoplasias primarias hematológicas; 50 pacientes fallecieron y de esos pacientes 21 murieron debido a progresión de la enfermedad.¹ En el grupo de tratamientos estándar, un paciente presentó una segunda neoplasia primaria hematológica y 82 pacientes fallecieron, y, de ellos, 51 murieron a causa de la progresión de la enfermedad.

“Cilta-cel es la primera terapia celular aprobada para el tratamiento de personas con mieloma múltiple desde la segunda línea, y ahora también contamos con datos de la mejora de la supervivencia global y de calidad de vida de los pacientes frente a los tratamientos estándar, en pacientes con mieloma múltiple refractario a lenalidomida”, ha mencionado Jordan Schecter, vicepresidente y director del área de Mieloma Múltiple de Johnson & Johnson Innovative Medicine. “En Johnson & Johnson, mantenemos nuestro compromiso de abordar las necesidades no cubiertas mediante el desarrollo de tratamientos innovadores para los pacientes y los profesionales sanitarios, y esperamos poder presentar estos resultados a las autoridades sanitarias en todo el mundo”.

Acerca del estudio CARTITUDE-4

CARTITUDE-4 (NCT04181827) es el primer estudio internacional, aleatorizado y abierto de fase 3 que evalúa el perfil de eficacia y seguridad de cilta-cel en comparación con pomalidomida, bortezomib y dexametasona (PVd) o daratumumab, pomalidomida y dexametasona (DPd) en pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario a lenalidomida, que han recibido de 1 a 3 líneas de tratamiento previas, incluido un inhibidor de proteasoma (IP) y un agente inmunomodulador (IMiD). [3] Se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para recibir una secuencia de aféresis, tratamiento puente, linfodepleción y cilta-cel (n=208) o el tratamiento estándar, que constaba de PVd o DPd (n=211). [4] El criterio de valoración principal es la SLP, definida como el tiempo desde la asignación aleatoria de tratamiento hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad, según se define en los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma Múltiple (IMWG), o la muerte por cualquier causa. [5]

Acerca de Cilta-cel

En abril de 2024, la Comisión Europea (CE) aprobó una extensión de la indicación para cilta-cel para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario que han recibido al menos una terapia previa, incluido un iMiD y un IP, han demostrado progresión de la enfermedad en la última terapia y son refractarios a lenalidomida. En abril de 2024, cilta-cel fue aprobado en EEUU para el tratamiento en segunda línea de pacientes adultos con mieloma en recaída o refractario que han recibido al menos una línea de tratamiento previa, incluido un IP, un iMiD y que son refractarios a lenalidomida.

Para acceder a un listado completo de acontecimientos adversos y a información sobre la posología y administración, contraindicaciones y otras precauciones al utilizar cilta-cel, consulte la ficha técnica: https://www.ema.europa.eu/es/documents/product-information/carvykti-epar-product-information_es.pdf. [6] De acuerdo con la normativa de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para los nuevos medicamentos y los que han recibido una aprobación condicional, cilta-cel está sujeto a un seguimiento adicional.⁶

Cilta-cel es una inmunoterapia de linfocitos T autólogos genéticamente modificados dirigida contra BCMA, que consiste en reprogramar los propios linfocitos T del paciente con un transgén que codifica un receptor de antígeno quimérico (CAR) que dirige a estos linfocitos T CAR positivos a eliminar las células que expresan BCMA. El BCMA se expresa principalmente en la superficie de las células malignas del mieloma múltiple, así como en las células B en estadios avanzados y en las células plasmáticas. [7]^,[8] La proteína CAR de cilta-cel presenta dos anticuerpos de dominio único dirigidos a BCMA diseñados para conferir una alta avidez por el antígeno BCMA humano. Al unirse a las células que expresan BCMA, el receptor CAR promueve la activación de los linfocitos T, su expansión y la eliminación de las células diana. [9] Hasta la fecha, más de 3.800 pacientes han sido tratados con cilta-cel en todo el mundo.

En diciembre de 2017, Janssen Biotech, Inc., una compañía de Johnson & Johnson, alcanzó un acuerdo de licencia mundial y colaboración con Legend Biotech USA Inc. para desarrollar y comercializar cilta-cel. [10]

▼Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional. Es prioritaria la notificación de sospecha de reacciones adversas asociadas a este medicamento

Acerca del mieloma múltiple

Actualmente, el mieloma múltiple es un cáncer de la sangre incurable que afecta a un tipo de glóbulos blancos llamados células plasmáticas, que se encuentran en la médula ósea. [11]^,[12] En el mieloma múltiple, estas células plasmáticas malignas continúan proliferando, acumulándose en el organismo y desplazando a las células sanguíneas normales, además de provocar a menudo la destrucción de los huesos y otras complicaciones graves [13]. En Europa, en 2022 se diagnosticó mieloma múltiple a 35.000 personas y más de 22.700 pacientes fallecieron. [14] Mientras que algunos pacientes con mieloma múltiple no presentan síntomas inicialmente, otros pueden tener síntomas frecuentes de la enfermedad, que pueden incluir fracturas o dolor óseo, recuento bajo de glóbulos rojos, cansancio, niveles altos de calcio, infecciones o insuficiencia renal. [15]^,[16]

Precauciones en relación a las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas al desarrollo del producto y los beneficios potenciales y el impacto del tratamiento con cilta-cel. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Research & Development, LLC, Janssen Biotech, Inc. Janssen Global Services, LLC, Janssen-Cilag Limited y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 31 de diciembre de 2023, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por Johnson & Johnson en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni Janssen Research & Development, LLC, Janssen Biotech, Inc. Janssen Global Services, LLC, Janssen-Cilag Limited ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias

[1] Mateos, et al. Overall Survival (OS) With Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) Versus Standard of Care (SoC) in Lenalidomide (Len)-Refractory Multiple Myeloma (MM): Phase 3 CARTITUDE-4 Study Update. International Myeloma Society 2024 Annual Meeting.

[2] Mateos, et al. Overall Survival (OS) With Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) Versus Standard of Care (SoC) in Lenalidomide (Len)- Refractory Multiple Myeloma (MM): Phase 3 CARTITUDE-4 Study Update. International Myeloma Society 2024 Annual Meeting. Abstract #OA-65

[3] ClinicalTrials.gov. A Study Comparing JNJ-68284528, a CAR-T Therapy Directed Against B-cell Maturation Antigen (BCMA), Versus Pomalidomide, Bortezomib and Dexamethasone (PVd) or Daratumumab, Pomalidomide and Dexamethasone (DPd) in Participants with Relapsed and Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE4). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04181827. Último acceso: septiembre de 2024.

[4] European Medicines Agency. CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel) Summary of Product Characteristics. Septiembre de 2024

[5] Arnulf, B., et al. Efficacy and safety of ciltacabtagene autoleucel ± lenalidomide maintenance in newly diagnosed multiple myeloma with suboptimal response to frontline autologous stem cell transplant: CARTITUDE-2 cohort D. 2024 ASCO Annual Meeting – American Society of Clinical Oncology. Abstract #7505

[6] Carvykti, INN-ciltacaptagene autoleucel. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/carvykti- epar-product-information_en.pdf. Último acceso: septiembre de 2024.

[7] Cho SF, et al. Targeting B Cell Maturation Antigen (BCMA) in Multiple Myeloma: Potential Uses of BCMA-Based Immunotherapy. Front Immunol 2018;10(9):1821

[8] Frerichs KA, et al. Preclinical Activity of JNJ-7957, a Novel BCMA×CD3 Bispecific Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma, Is Potentiated by Daratumumab. Clin Cancer Res 2020;26(9):2203-2215

[9] Tai YT, et al. Targeting B-cell maturation antigen in multiple myeloma. Immunotherapy 2015;7(11):1187-1199

[10] JnJ.com Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with Chinese Company Legend Biotech to Develop Investigational CAR-T Anti-Cancer Therapy. Disponible en:  https://www.jnj.com/media-center/pressreleases/janssen-enters-worldwide-collaboration-and-license-agreement-with-chinese-company-legend-biotech-todevelop-investigational-car-t-anti-cancer-therapy Último acceso: septiembre de 2024.

[11] Abdi J, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings on molecular mechanisms. Oncotarget 2013;4(12):2186-2207.

[12] American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Disponible en: https://www.cancer.net/cancer-types/ multiple-myeloma/introduction. Último acceso: septiembre de 2024.

[13] City of Hope. Multiple Myeloma: Causes, Symptoms & Treatments. https://www.cancercenter.com/cancer-types/multiple-myeloma. Último acceso: septiembre de 2024.

[14] ECIS. European Cancer Information System. Estimates of cancer incidence and mortality in 2022, by country. Multiple myeloma. Disponible en: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php?$0-0$1-All$2-All$4-1,2$3-51$6-0,85$5-2022,2022$7-7$CEstByCountry$X0_8-3$X0_19-AE27$X0_20-No$CEstBySexBy Country$X1_8-3$X1_19-AE27$X1_-1-1$CEstByIndiByCountry$X2_8-3$X2_19-AE27$X2_20-No$CEstRelative$X3_8-3$X3_9-AE27$X3_19-AE27$CEstByCountryTable$X4_19-AE27. Último acceso: septiembre de 2024.

[15] American Cancer Society. What is Multiple Myeloma? https://www.cancer.org/cancer/ multiple-myeloma/about/what-is-multiple-myeloma.html. Último acceso: septiembre de 2024.

[16] American Cancer Society. Multiple Myeloma Early Detection, Diagnosis, and Staging. https://www.cancer.org/cancer/types/multiple-myeloma/detection-diagnosis-staging/detection.html. Último acceso: septiembre de 2024.

Fuente: Cicero Comunicación