El anticuerpo amiloide gantenerumab para la terapia del Alzheimer  no pudo detener el deterioro cognitivo ni reducir la carga de amiloide en dos estudios de fase III (GRADUATE-I y GRADUATE-II). Por lo tanto, nunca se solicitó la aprobación de gantenerumab. Sin embargo, los dos estudios GRADUATE proporcionan información importante sobre ARIA (Anormalidades de imagen relacionadas con el amiloide). 

ARIA entre los anticuerpos anti-amiloide

Los ARIA son cambios en el cerebro visibles en la resonancia magnética que pueden ocurrir después del uso de anticuerpos amiloides. En estudios clínicos, algunos pacientes tuvieron cambios cerebrales en la resonancia magnética que sugerían edema vasogénico (ARIA-E) o microhemorragias cerebrales (ARIA-H). La mayoría de los ARIA son asintomáticos; en algunos pacientes se han observado dolores de cabeza, náuseas o mareos y  en unos pocos pacientes se han producido hemorragias cerebrales.

Los investigadores están estudiando ARIA con gantenerumab con más detalle en los ensayos GRADUATE

Un equipo liderado por el Dr. Stephen Salloway de la Universidad Brown en Providence, EE. UU., evaluó ahora los datos de los dos estudios GRADUATE y la respectiva extensión abierta (estudios de posgrado) para caracterizar ARIA con más detalle y descubrir posibles consecuencias a largo plazo. Los resultados fueron publicados en la revista "JAMA Neurology". 

Específicamente, los investigadores abordaron las siguientes preguntas: ¿Cuáles son las características de ARIA-E y ARIA-H y cuáles son los factores de riesgo y consecuencias clínicas de ARIA-E en los dos estudios GRADUATE? Se eligió centrarse en ARIA-E porque sabemos por estudios previos que existe un desequilibrio en ARIA-H entre el tratamiento activo y el grupo de placebo debido a la aparición simultánea de ARIA-H y ARIA-E.

Factores de riesgo de ARIA-E con gantenerumab y consecuencias a largo plazo

Se evaluaron los datos de 1.939 participantes con demencia temprana de Alzheimer y una edad media de 71,7 años. Los investigadores identificaron los siguientes factores de riesgo para ARIA-E:

• Gravedad de la neuropatología del β-amiloide relacionada con el Alzheimer (menor Aβ42 en LCR, índice de riesgo [HR] para Aβ42 en LCR: 0,4; intervalo de confianza [IC] del 95 %:
• Patología cerebrovascular comórbida (puntuación de Fazekas: HR, 1,6; IC del 95 %, 1,3 a 2,0).
• Estado de apolipoproteína E (APOE) ε4 (portador heterocigoto APOE ε4: HR, 2,0; IC del 95 %, 1,4 a 2,8; portador homocigoto APOE ε4: HR, 4,7; IC del 95 %: 3,2 a 6,7). 

A nivel grupal, ARIA-E no tuvo impacto en el rendimiento cognitivo y funcional a largo plazo. En un suplemento del estudio se describen casos individuales con consecuencias sintomáticas graves.

Otros factores de riesgo de ARIA sin importancia

Los investigadores examinaron otros factores de riesgo de ARIA-E, que, sin embargo, no resultaron ser estadísticamente significativos en las evaluaciones. Estos incluyen, entre otros, el número total de microhemorragias, el número de siderosas superficiales, una mayor carga de amiloide en la tomografía por emisión de positrones, más factores de riesgo cardiovascular, un menor volumen del hipocampo, el sexo femenino y valores más altos de pTau en el LCR. Según los autores, estos factores de riesgo deberían investigarse más a fondo.

Frecuencia de ARIA y aparición de síntomas con gantenerumab

Mientras tomaban gantenerumab, ARIA-E y ARIA-H se produjeron en el 24,9 % (247 de 993) y el 22,9 % (227 de 993) de los participantes, respectivamente. ARIA-E ocurrió por primera vez en la semana 64 en la mayoría de los participantes (86,2%). Aquí los autores señalan que ARIA-E puede ocurrir antes. Sin embargo, en los estudios las resonancias magnéticas se realizaron en horarios estandarizados.

Los eventos sintomáticos de ARIA-E se asociaron típicamente con hallazgos de resonancia magnética más graves y se asociaron con mayor frecuencia con ARIA-H en comparación con los casos asintomáticos.

Considere los factores de riesgo en la futura terapia del Alzheimer con anticuerpos amiloides

Los resultados del estudio muestran que, además del número de alelos APOE ε4, la gravedad de la neuropatología β amiloide y la patología cerebrovascular comórbida pueden ser relevantes cuando se utilizan anticuerpos amiloides para tratar la enfermedad de Alzheimer. Los autores recomiendan establecer planes individuales de seguimiento de la seguridad y tener en cuenta los factores de riesgo mencionados al utilizar otros anticuerpos amiloides.

Los estudios fueron financiados por Roche y están registrados en ClinicalTrials.gov con los números NCT03444870, NCT03443973 y NCT04374253.

Fuente: Salloway et al. (2024): Anormalidades en las imágenes relacionadas con amiloide (ARIA) en ensayos clínicos de Gantenerumab en la enfermedad de Alzheimer temprana. JAMA Neurología, DOI: 10.1001/jamaneurol.2024.3937