Mecanismo de acciónNilotinib
Inhibe de forma selectiva la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares y en células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia +.
Indicaciones terapéuticasNilotinib
- Tratamiento en adultos y pacientes pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia +(Ph+), de nuevo diagnóstico, en fase crónica.
- Tratamiento en adultos con LMC cromosoma Ph+ en fase crónica y en fase acelerada, con resistencia o intolerancia a un tto. previo, incluido imatinib. No se dispone de datos de eficacia en pacientes con LMC en crisis blástica.
- Tratamiento en pacientes pediátricos con LMC cromosoma Ph+, en fase crónica, con resistencia o intolerancia a un tto. previo, incluido imatinib.
PosologíaNilotinib
Oral. Prolongar el tto. mientras se observe beneficio o hasta toxicidad inaceptable.
1. Adultos con LMC cromosoma Filadelfia positivo:
- LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica: 300 mg/12 h.
- LMC en fase crónica o fase acelerada, con resistencia o intolerancia a un tto. previo: 400 mg/12 h.
2. Pacientes pediátricos con LMC cromosoma Filadelfia positivo:
La dosis para pacientes pediátricos es individualizada y se basa en la superficie Dosis individualizada, basada en la superficie corporal. Dosis recomendada: 230 mg/m<exp>2<\exp>/12 h, redondeada a la dosis de 50 mg más próxima
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3. Adultos con LMC en fase crónica cromosoma Filadelfia positivo que han sido tratados con nilotinib en primera linea y que han alcanzado una respuesta molecular profunda (RM4.5) mantenida:
Considerar la suspensión del tto. en los pacientes adultos elegidos con LMC en fase crónica cromosoma Ph+ que hayan estado en tto. con nilotinib 300 mg /12 h durante un mín de 3 años y con respuesta molecular profunda mantenida durante un mín de 1 año antes de la suspensión. Monitorizar niveles de tránscritos de BCR-ABL y recuento sanguíneo completo mensualmente durante un año, posteriormente, cada 6 sem durante el segundo año y después, cada 12 sem. Los que pierdan la RMM deben reiniciar el tto. en las 4 sem posteriores a conocerse la pérdida, con nilotinib 300 mg/12 h o, si el paciente había reducido dosis antes de suspender el tto., con 400 mg una vez/día. Monitorizar niveles de tránscritos de BCR-ABL mensualmente hasta que se restablezca la RMM y posteriormente, cada 12 sem.
4. Adultos con LMC en fase crónica cromosoma Filadelfia positivo que han alcanzado una respuesta molecular profunda (RM4.5) mantenida con nilotinib tras tratamiento previo con imatinib:
Considerar la suspensión del tto. en los pacientes adultos elegidos con LMC en fase crónica cromosoma Ph+ que hayan estado en tto. con nilotinib durante un mín de 3 años y con respuesta molecular profunda mantenida durante un mínimo de un año antes de la suspensión. Monitorizar niveles de tránscritos de BCR-ABL y recuento sanguíneo completo mensualmente durante un año, posteriormente, cada 6 sem durante el segundo año y después, cada 12 sem. Si se confirma la pérdida de la respuesta molecular profunda o de de respuesta molecular mayor, reiniciar en las 4 sem posteriores a conocerse la pérdida con 300 mg o 400 mg /12. Monitorizar niveles de tránscritos de BCR-ABL mensualmente hasta que se restablezca la respuesta molecular mayor previa o la MR4 y posteriormente, cada 12 sem.
Ajuste de dosis
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- Toxicidad no hematológica moderada o grave: suspender tto. y reanudar con 400 mg/día en ads. y con 230 mg/m<exp>2<\exp>/día en pacientes pediátricos, si la dosis anterior era 300 mg/12 h en LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica o de 400 mg/12 h en LMC en fase crónica y fase acelerada resistentes o intolerantes a imatinib o de 230 mg/m<exp>2<\exp>/12 h en pacientes pediátricos.
- Aumento de lipasa sérica grado 3-4 y/o aumento de bilirrubina y transaminasas hepáticas grado 3-4: reducir a 400 mg/día o interrumpir el tto en ads. En pacientes pediátricos interrumpir tto.
Modo de administraciónNilotinib
Vía oral. No se debe ingerir alimentos durante las 2 horas previas a la administración de la dosis ni durante, al menos, una hora después. Si se olvida una dosis, no deberá tomar una dosis adicional, sino esperar a la siguiente dosis, según pauta establecida. Los pacientes que no puedan tragar las cápsulas, el contenido de la cápsula puede dispersarse en una cucharadita de compota de manzana y tomar inmediatamente. Evitar tomar zumo de pomelo.
ContraindicacionesNilotinib
Hipersensibilidad a nilotinib.
Advertencias y precaucionesNilotinib
I.R.; I.H.; antecedentes de pancreatitis; alteraciones cardiacas relevantes; presencia o riesgo de desarrollar prolongación del intervalo QT: prolongación de QT largo congénita, enf. cardíaca significativa o no controlada (IAM reciente), ICC, angina inestable o bradicardia; tto. con antiarrítmicos (amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol) u otros que provoquen prolongación del intervalo QTc (cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona). Riesgo de muerte súbita con antecedentes de enf. cardiaca o factores de riesgo cardiaco significativos. Puede reducirse la biodisponibilidad con gastrectomía total. Control del intervalo QTc y realizar ECG basal antes de iniciar el tto. Monitorizar hemograma completo. Control hepático mensual. Evitar uso concomitante con: inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, moxifloxacino, claritromicina, telitromicina, ritonavir); inductores potentes del CYP3A4 (fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan). Evitar zumo de pomelo. Riesgo de lisis tumoral (control previo al inicio del tto. de la deshidratación significativa del paciente y de la hiperuricemia). Utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Retención de líquidos y edemas, control de aumento rápido e inesperado del peso. Si aparecen signos de retención grave de líquidos durante el tto. evaluar la etiología y tratar en consecuencia. Riesgo de acontecimientos cardiovasculares, evaluar el estado cardiovascular, monitorizar y controlar activamente los factores de riesgo cardiovasculares durante el tto. de acuerdo a las guías generales. Se han notificado aumentos en los niveles de colesterol plasmático con el tto. de nilotinib así como de glucosa, determinar el perfil lipidico antes de iniciar el tto., evaluar a los 3 y 6 meses de iniciado y al menos anualmente durante el tto. crónico, y evaluar los niveles de glucosa antes de iniciar tto, y monitorizar durante el mismo. Riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en portadores crónicos que estaban siendo tratados con inhibidores de la tirosina quinasa Bcr-Abl. Antes de iniciar tto. realizar serología del VHB. En los portadores del VHB que requieran tto. con inhibidores de la tirosina quinasa Bcr-Abl monitorizar, durante la terapia y durante varios meses después de finalizada, cualquier signo o síntoma indicativo de infección activa por el virus. No existe experiencia en niños < 2 años o en pacientes pediátricos con LMC en fase acelerada o crisis blástica. No existen datos de niños < 10 años de nuevo diagnóstico y hay pocos datos en niños < 6 años con resistencia o intolerancia a imatinib. En un estudio de LMC en población pediátrica, se ha notificado retraso en el crecimiento en los pacientes en tratamiento con nilotinib. Se recomienda hacer un seguimiento estrecho del crecimiento de los pacientes pediátricos en tratamiento con nilotinib.
Insuficiencia hepáticaNilotinib
Precaución. La I.H. tiene un efecto moderado sobre la farmacocinética de nilotinib. No se considera necesario un ajuste de dosis, sin embargo, deberán tratarse con precaución
Insuficiencia renalNilotinib
No hay ensayos clínicos. No se espera una disminución en el aclaramiento corporal total, nilotinib y metabolitos no se excretan por vía renal.
InteraccionesNilotinib
Concentraciones plasmáticas aumentadas con: inhibidores potentes y moderados de CYP3A4, incluyendo ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina.
Concentraciones plasmáticas disminuidas con: inductores del CYP3A4 (p.ej. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e hierba de San Juan).
Riesgo mayor de prolongación del intervalo QT con: antiarrítmicos como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol y otros que pueden causar una prolongación del intervalo QT como cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona y moxifloxacino.
Si fuera necesario la adminiatración concomitante de un bloqueador H2, se puede administrar 10 h antes o 2 h después de la dosis de nilotinib y un antiácido 2 h antes o 2 horas después de la dosis de nilotinib.
La combinación de nilotinib con aquellas estatinas que se eliminan principalmente por CYP3A4, podría aumentar el potencial de las estatinas de provocar miopatía, incluida la
rabdomiólisis.
EmbarazoNilotinib
No existen datos adecuados sobre la utilización de nilotinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No debería utilizarse durante el embarazo excepto si la situación clínica de la mujer requiere tratamiento con nilotinib. Si se utiliza durante el embarazo, la paciente debe estar informada del posible riesgo sobre el feto.
Los estudios en animales no mostraron un efecto sobre la fertilidad en ratas machos y hembras.
Los estudios de genotoxicidad en sistemas bacterianos in vitro y en sistemas de mamíferos in vitro e in vivo con y sin activación metabólica no revelaron ninguna evidencia de potencial mutagénico para nilotinib.
Nilotinib no indujo teratogenicidad, pero mostró embrio y fetotoxicidad a dosis que también mostraron toxicidad materna. Se observó un aumento en las pérdidas post implantación en estudios de fertilidad, con tratamiento en machos y hembras, y en el estudio de embriotoxicidad, con tratamiento de hembras. En los estudios de embriotoxicidad se observó letalidad embriológica y efectos fetales (principalmente disminución del peso fetal, fusión prematura de los huesos faciales (fusión huesos maxilar superior/cigomático) cambios viscerales y esqueléticos) en ratas y un aumento de la resorción de fetos y modificaciones esqueléticas en conejos. En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, la exposición materna a nilotinib causó una reducción en el peso corporal de las crías con cambios asociados en los parámetros de desarrollo físico así como una reducción en los índices de apareamiento y fertilidad de las crías. La exposición a nilotinib en hembras a Niveles de No Observación de Efectos Adversos fue generalmente menor o igual a la de los humanos a dosis de 800 mg/día.
En un estudio de desarrollo juvenil, se administró nilotinib por vía oral mediante una sonda a ratas jóvenes desde la primera semana post parto hasta que eran adultos jóvenes (día 70 post parto) a dosis de 2, 6 y 20 mg/kg/día. Además de los parámetros estándar del estudio, se llevaron a cabo evaluaciones de elementos de referencia del desarrollo, efectos sobre el SNC, el apareamiento y la fertilidad. En base a una reducción del peso corporal en ambos géneros y un retraso en la separación prepucial en machos (que puede asociarse con una reducción del peso), el Nivel Sin Efectos Observados en ratas jóvenes se consideró que era 6 mg/kg/día. Los animales jóvenes no mostraron una sensibilidad aumentada a nilotinib comparado con los adultos. Además, el perfil de toxicidad en ratas jóvenes fue comparable al observado en ratas adultas.
No se observaron efectos sobre el recuento/movilidad espermática ni sobre la fertilidad en ratas macho o hembra hasta la dosis más alta probada, aproximadamente 5 veces la dosis recomendada en humanos.
LactanciaNilotinib
Se desconoce si nilotinib se excreta en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran que nilotinib se excreta en la leche. Debido a que no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes, durante el tratamiento y hasta las 2 semanas
siguientes a la última dosis, las mujeres no deben dar lactancia.
Efectos sobre la capacidad de conducirNilotinib
No se han realizado estudios. Los pacientes que sufran mareos, fatiga, alteraciones de la vista u otros efectos adversos con un posible impacto sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas de forma segura, deberán abstenerse de realizar estas actividades mientras se mantengan estos efectos adversos.
Reacciones adversasNilotinib
En todos los pacientes: disminución del apetito; cefalea; náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos, dolor abdominal superior, dolor abdominal, dispepsia; erupción, prurito, alopecia, sequedad de la piel, eritema; mialgia, espasmos musculares, artralgia, dolor óseo, dolor en las extremidades; fatiga, astenia, edema periférico.En adultos: foliculitis, infección del tracto respiratorio superior (incluyendo faringitis, nasofaringitis, rinitis); papiloma en la piel; leucopenia, eosinofilia, neutropenia febril, pancitopenia, linfopenia; hiperfosfatemia (incluyendo disminución del fósforo en la sangre), desequilibrio electrolitíco (incluyendo hipomagnesemia, hiperpotasemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia), diabetes mellitus, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia; depresión, insomnio, ansiedad; mareo, neuropatía periférica, hipoestesia, parestesia; hemorragia ocular, edema periorbital, prurito ocular, conjuntivitis, sequedad ocular (incluyendo xeroftalmia); vértigo; angina de pecho, arritmia (incluyendo bloqueo atrioventricular, flutter cardiaco, extrasístoles, taquicardia, fibrilación auricular, bradicardia), palpitaciones, QT prolongado en el electrocardiograma; hipertensión, sofocos, estenosis arterial periférica; disnea, disnea por esfuerzo, epistaxis, tos, disfonía; pancreatitis, molestias abdominales, distensión abdominal, disgeusia, flatulencia; hiperbilirrubinemia (incluyendo aumento de la bilirrubina en la sangre), función hepática anormal; sudores nocturnos, eczema, urticaria, hiperhidrosis, contusión, acné, dermatitis (incluyendo alérgica, exfoliativa y acneiforme); dolor torácico músculoesquelético, dolor musculoesquelético, dolor de espalda, dolor en el costado, dolor en el cuello, debilidad muscular; polaquiuria; dolor en el pecho (incluyendo dolor torácico no cardiaco), dolor, pirexia, molestia torácica, malestar; disminución de la hemoglobina, aumento de la amilasa sanguínea, aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de la creatinina fosfoquinasa sanguínea, disminución de peso, aumento de peso, aumento de la insulina sanguínea, disminución de globulinas.
Nueva información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia: reactivación de hepatitis B en portadores crónicos del virus de la hepatitis B en tto. con con algunos de los inhibidores de la tirosina quinasa BCR - ABL (imatinib , nilotinib). El análisis detallado de los datos preclínicos, clínicos y postautorización, así como una revisión de la literatura médica apoya esta asociación, que se considera que puede afectar a todos de este subgrupo de inhibidores.
Experiencia poscomercialización: frecuencia no conocida: Se han notificado casos de parálisis facial en pacientes tratados con nilotinib.
© Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.
Monografías Principio Activo: 10/05/2021