QUETIAZIC^®

QUETIAPINA

ACCIÓN TERAPÉUTICA:

Antipsicótico.
Código ATC: N05A H04

Esquizofrenia:

• - Quetiapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia. La eficacia de la quetiapina en esquizofrenia se estableció en tres ensayos en 6 semanas en los adultos y un ensayo en 6 semanas en adolescentes (13 a 17 años). La efectividad de quetiapina para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia no ha sido evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados.

Trastorno Bipolar:

• - Quetiapina está indicada para el tratamiento agudo de episodios de manía asociados al Trastorno Bipolar I, tanto en monoterapia como adjunto a litio o valproato de sodio. La eficacia fue establecida en monoterapia durante 12 semanas en adultos, como adyuvante durante 3 semanas en adultos, y en monoterapia durante 3 semanas en pacientes pediátricos (10 a 17 años).
• - Quetiapina está indicada como monoterapia para el tratamiento agudo de episodios depresivos asociados al trastorno bipolar (I y II).
  La eficacia se estableció en monoterapia durante 8 semanas en pacientes adultos.
• - Quetiapina está indicada en el tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar I, como adjunto al litio o al valproato de sodio.
  La eficacia como adyuvante se estableció en adultos. La efectividad de quetiapina como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados.

Consideraciones especiales en el tratamiento de la esquizofrenia y trastorno bipolar I:
La esquizofrenia y el trastorno bipolar I pediátricos son trastornos mentales graves, sin embargo, el diagnóstico puede ser difícil. Para la esquizofrenia infantil, el perfil de los síntomas puede ser variable, y para el trastorno bipolar I, los pacientes pueden tener patrones variables de periodicidad de síntomas maníacos a mixtos. Se recomienda que la terapia con medicamentos para la esquizofrenia infantil y el trastorno bipolar I se inicie sólo después de que se haya realizado una evaluación diagnóstica completa y una cuidadosa consideración y atención de los riesgos asociados al tratamiento con medicamentos. El tratamiento con medicamentos para la esquizofrenia infantil y el trastorno bipolar I se indica como parte de un programa de tratamiento total que a menudo incluye intervenciones psicológicas, educativas y sociales.

Quetiapina puede tomarse o no con las comidas.

Dosis Recomendada:
La dosis inicial recomendada, la titulación, el rango de dosis y la dosis máxima de quetiapina para cada indicación aprobada se muestra en la Tabla 1. Después de la dosis inicial, se pueden hacer los ajustes de dosis hacia arriba o hacia abajo, si es necesario, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente.

Tabla 1: Dosis recomendada para Quetiapina.

N/A No aplica

Tratamiento de mantenimiento para esquizofrenia y el trastorno bipolar I:
Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad del tratamiento de mantención y la dosis adecuada para dicho tratamiento.

Modificación de la dosis en pacientes ancianos:
Se debe considerar una tasa de titulación de dosis más lenta y una dosis objetivo más baja en los ancianos y en pacientes que están debilitados o que tienen una reacción a reacciones hipotensoras. Cuando se indique, la dosis escalonada se debe llevar a cabo con precaución en estos pacientes.

Los pacientes ancianos deben iniciar el tratamiento con 50 mg/día de quetiapina y la dosis puede ser aumentada en incrementos de 50 mg/día dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad del paciente individual.

Modificaciones de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática:
Los pacientes con insuficiencia hepática deben comenzar el tratamiento con 25 mg/día. La dosis debe ser aumentada diariamente en incrementos de 25–50 mg/día hasta alcanzar una dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente.

Modificaciones de la dosis cuando se usa con inhibidores de CYP3A4:
Se debe reducir la dosis de quetiapina a un sexto de la dosis original cuando es coadministrada con un inhibidor de CYP3A4 potente (p. ej. ketoconazol, itraconazol, indinavir, ritonavir, nefazodona, etc.). Cuando se descontinúa el tratamiento con el inhibidor de CYP3A4, la dosis de quetiapina debe aumentarse 6 veces.

Modificaciones de la dosis cuando se usa con inductores de CYP3A4:
La dosis de quetiapina debe aumentarse hasta 5 veces la dosis original cuando se usa en combinación con un tratamiento crónico (p. ej. mayor que 7 – 14 días) de un inductor potente de CYP3A4 (p. ej. fenitoína, carbamazepina, rifampin, avasimibe, hierba de San Juan, etc.). La dosis debe ser titulada en base a la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente individual. Cuando el tratamiento con el inductor de CYP3A4 se descontinúa, la dosis de quetiapina debe ser reducida al nivel original dentro de 7 – 14 días.

Reiniciación del tratamiento en pacientes que lo discontinuaron previamente:
Si bien no hay información para abordar específicamente el reinicio del tratamiento, se recomienda que cuando se reinicie la terapia en pacientes que han estado sin tomar quetiapina durante más de una semana, se siga el programa de dosificación inicial. Cuando se reinicia en pacientes que han estado sin tomar quetiapina por menos de una semana, no es necesaria una dosificación escalonada y se puede reiniciar con la dosis de mantenimiento.

Cambio de antipsicóticos:
No hay datos recogidos sistemáticamente para abordar específicamente el cambio de antipsicóticos a quetiapina, o concerniente a la administración concomitante con antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia. Mientras que la inmediata discontinuación del tratamiento antipsicótico previo puede ser aceptable para algunos pacientes con esquizofrenia, para otros puede ser más adecuada la discontinuación más gradual. En todos los casos, se debe minimizar el período de superposición de la administración antipsicótica. Cuando se cambia de los antipsicóticos de depósito a los pacientes con esquizofrenia, si es apropiado médicamente, se debe iniciar la terapia con quetiapina en lugar de la siguiente inyección programada. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento farmacológico de los síntomas extrapiramidales.

Hipersensibilidad a quetiapina o a cualquiera de los excipientes de la formulación. Se han reportado reacciones anafilácticas en pacientes tratados con quetiapina.

Incremento de mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada en demencia:
Los pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia tratados con fármacos antipsicóticos presentan un riesgo de muerte aumentado. El análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración media de 10 semanas), en su mayoría de pacientes que tomaban antipsicóticos atípicos, reveló un riesgo de muerte entre 1.6 a 1.7 veces mayor en pacientes tratados con fármacos en relación a los pacientes tratados con placebo. Durante el curso de un ensayo controlado de 10 semanas de duración, la tasa de muerte en los pacientes tratados con fármaco fue alrededor del 4.5 %, comparado con una tasa de alrededor de 2.6 % en el grupo tratado con placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (p. ej. insuficiencia cardiaca, muerte súbita) o infecciosa (p. ej. neumonía). Los estudios observacionales sugieren que, al igual que los fármacos antipsicóticos atípicos, el tratamiento con fármacos antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad. No está claro si el alcance de los hallazgos de mortalidad aumentada en los estudios observacionales puede ser atribuido al fármaco antipsicótico en lugar de alguna(s) característica(s) de los pacientes. Quetiapina no está indicada para el tratamiento de la psicosis relacionada a demencia en ancianos.

Pensamiento y conducta suicida en adolescentes y adultos jóvenes:
Los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM), tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y/o aparición de pensamientos y conducta suicida (tendencia suicida) o cambios inusuales en el comportamiento, ya sea que estén tomando medicamentos antidepresivos o no, y este riesgo puede persistir hasta que haya una remisión significativa.

El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y algunos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos en sí mismos son los factores más fuertes de pronóstico de suicidio.

Ha habido una preocupación de largos años acerca de que los antidepresivos pueden inducir el empeoramiento de la depresión y la aparición de una tendencia suicida en determinados pacientesdurante las fases tempranas del tratamiento.

Los análisis combinados de ensayos controlados con placebo a corto plazo de fármacos antidepresivos (ISRS y otros) demostraron que estos fármacos aumentan el riesgo de pensamiento y conductas suicidas (tendencia suicida) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años de edad) con TDM y otros trastornos psiquiátricos.

Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento en el riesgo de suicidio asociado a antidepresivos en comparación con placebo en adultos más allá de los 24 años y hubo una reducción del riesgo con antidepresivos en comparación con el placebo en adultos mayores de 65 años.

Los análisis combinados de ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes con TDM, trastorno obsesivo compulsivo u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 fármacos antidepresivos en 4.400 pacientes. Los análisis combinados de ensayos controlados con placebo, en adultos con TDM u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (duración mediana de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en 77.000 pacientes. Hubo una variación considerable entre los fármacos en el riesgo de tendencias suicidas, pero hubo una tendencia hacia un aumento en pacientes más jóvenes para la mayoría de los fármacos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de tendencias suicidas para las diferentes indicaciones, con la incidencia más alta en TDM. Sin embargo, las diferencias en el riesgo (fármaco vs. placebo), fueron relativamente estables dentro de los estratos de edad y a través de las indicaciones Estas diferencias en el riesgo (diferencia fármaco-placebo en el número de casos de tendencias suicidas por 1000 pacientes tratados) se proporcionan en la Tabla 2.

Tabla 2: Diferencia fármaco-placebo en número de casos de tendencias suicidas por 1000 pacientes tratados.

No se produjeron suicidios en ninguno de los ensayos pediátricos. Hubo suicidios en los ensayos de adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión acerca de efecto del fármaco sobre el suicidio.

No se conoce si el riesgo de tendencias suicidas se extiende al uso a largo plazo, es decir, más allá de varios meses. Sin embargo, hay evidencia considerable de los ensayos de mantenimiento controlados con placebo en adultos con depresión, que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión.

Se debe observar de cerca a todos los pacientes tratados con antidepresivos para cualquier indicación, para detectar empeoramiento clínico, la tendencia suicida, y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los meses iniciales del tratamiento con un fármaco, o en los momentos de cambios de dosis, ya sean aumentos o disminuciones.

Los siguientes síntomas han sido informados en pacientes adultos y psiquiátricos tratados con antidepresivos por trastorno depresivo grave como también por otras indicaciones, tanto psiquiátricos como no psiquiátricos: ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía.

Aunque no se ha establecido una vinculación causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que tales síntomas puedan ser precursores de la aparición de la tendencia suicida.

Se debe considerar el cambio del régimen terapéutico, incluyendo posiblemente la discontinuación del medicamento, en los pacientes cuya depresión es persistentemente peor, o que están experimentando la aparición de una tendencia suicida o síntomas que podrían ser precursores de un empeoramiento de la depresión o de tendencia suicida, particularmente si estos síntomas son graves, abruptos en su aparición, o no eran parte de los síntomas de presentación del paciente.

Las familias y los cuidadores de los pacientes pediátricos que son tratados con antidepresivos por trastorno depresivo mayor u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, deben ser alertadas acerca de la necesidad de controlar a los pacientes respecto a la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en la conducta, y de los otros síntomas descritos anteriormente, así como la aparición de tendencia suicida, y de informar tales síntomas inmediatamente a los profesionales de la salud. El control debe incluir una observación diaria por parte de los familiares y cuidadores. Las prescripciones de quetiapina deben darse por la menor cantidad de comprimidos con el objetivo de reducir el riesgo de sobredosis.

Monitoreo de pacientes con trastorno bipolar:
Un episodio de depresión mayor podría ser la introducción inicial a un trastorno bipolar. Se cree en general (aunque no se ha establecido en los ensayos clínicos) que el tratamiento de tales episodios con un solo antidepresivo podría incrementar la precipitación de la aparición de un episodio mixto/maníaco en los pacientes en riesgo de trastorno bipolar. Se desconoce si uno de los síntomas descritos anteriormente representa tal conversión. Sin embargo, previo al inicio del tratamiento con un antidepresivo, incluyendo quetiapina, los pacientes con síntomas depresivos deben ser adecuadamente monitoreados para determinar si están en riesgo de sufrir un trastorno bipolar; tal monitoreo debe incluir un historial psiquiátrico detallado, incluyendo antecedentes familiares de suicido, trastorno bipolar y depresión.

Reacciones adversas cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia:
En ensayos controlados con placebo con risperidona, aripiprazol, y olanzapina en sujetos ancianos con demencia, hubo una incidencia más alta de reacciones adversas cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios) que incluyen muertes, comparados con sujetos tratados con placebo. Quetiapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada a demencia.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM):
Es un complejo sintomático potencialmente fatal que se puede presentar en asociación con la administración de fármacos antipsicóticos, incluyendo quetiapina. Las manifestaciones clínicas de SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso y/o presión sanguínea irregulares, taquicardia o diaforesis y arritmia cardíaca). Otros signos adicionales pueden incluir CPK elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

La evaluación diagnóstica de pacientes con este síndrome es complicada. Para llegar a un diagnóstico, es importante excluir casos en los que la presentación clínica incluye tanto enfermedad médica grave (es decir, neumonía, infección sistémica, etc.) y signos y síntomas extrapiramidales (SEP) no tratados o incluyen toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre por fármacos y patología primaria del sistema nervioso central (SNC).

El manejo del SNM debe incluir 1) discontinuación inmediata de fármacos antipsicóticos y otras fármacos no esenciales para la terapia concurrente; 2) tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico; 3) tratamiento de cualquier problema médico grave concomitante para el que se disponga de tratamientos específicos. No existe un protocolo establecido para el tratamiento del SNM.

Si un paciente requiriera tratamiento antipsicótico después de la recuperación del SNM, la potencial reintroducción de la terapia con medicamentos debe ser cuidadosamente considerada. El paciente debe ser cuidadosamente monitoreado debido a que se han reportado recurrencias del SNM.

Cambios metabólicos:
Los fármacos antipsicóticos atípicos se han asociado con cambios metabólicos que incluyen hiperglucemia/ diabetes mellitus, dislipidemia, y aumento de peso corporal. Mientras que todos los fármacos han mostrado producir algunos cambios metabólicos, cada fármaco tiene su perfil de riesgo específico propio. En algunos pacientes, se observó en los estudios clínicos un empeoramiento de más de uno de los parámetros metabólicos relacionados al peso, glucemia y lipidemia. Los cambios en estos perfiles metabólicos deben ser manejados según corresponda clínicamente.

Hiperglucemia y diabetes mellitus:
En pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo quetiapina se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos extrema, y asociada a cetoacidosis, coma hiperosmolar y/o muerte. No hay estimaciones precisas disponibles acerca del riesgo de padecer eventos adversos relacionados con hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.

Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que están comenzando tratamiento con antipsicóticos atípicos deben ser monitoreados de forma regular en cuanto al empeoramiento del control de la glucemia. Los pacientes con factores de riesgo para diabetes mellitus (por ej., obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están empezando el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a control de glucemia en ayunas al comienzo del tratamiento y de forma periódica durante el mismo. Todo paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado en cuanto a síntomas de hiperglucemia incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia, y debilidad. Los pacientes que manifiestan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben realizarse un control de glucemia en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se ha resuelto al discontinuar el antipsicótico atípico; no obstante, algunos pacientes necesitaron continuar con un tratamiento antidiabético a pesar de la discontinuación del fármaco bajo sospecha.

Hiperlipidemia:
Se han observado alteraciones de los lípidos (colesterol total, triglicéridos, LDL y HDL) con el uso de quetiapina. Se recomienda la monitorización clínica, incluyendo los valores basales y evaluaciones periódicas de los lípidos en pacientes tratados con quetiapina.

Aumento de Peso:
En los estudios clínicos se han observado casos de aumento de peso. Los pacientes que recibieron quetiapina deberán someterse a controles regulares de peso. En el tratamiento de pacientes pediátricos con quetiapina para cualquier indicación, el aumento de peso debe considerarse si es el que se espera en relación al crecimiento normal.

Discinesia tardía:
Este síndrome, constituido por movimientos individuales involuntarios y disquinéticos potencialmente irreversibles, puede desarrollarse en pacientes tratados con drogas antipsicóticas, incluyendo quetiapina. Si bien el cuadro se presenta preferentemente en mujeres ancianas, no hay signos que posibiliten detectar cuáles serán los pacientes que desarrollarán el síndrome. Se desconoce si los fármacos antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía.

Se cree que el riesgo de desarrollar discinesia tardía y la probabilidad de que se vuelva irreversible aumentan a medida que aumenta la duración del tratamiento y la dosis acumulativa total de fármacos antipsicóticos administrados al paciente. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse, aunque con mucha menos frecuencia, después de períodos de tratamiento relativamente breves a dosis bajas o incluso puede surgir después de la interrupción del tratamiento.

La discinesia tardía puede remitir, parcial o completamente, si se retira el tratamiento antipsicótico. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico en sí mismo puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome y, por lo tanto, puede enmascarar el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que tiene la supresión sintomática sobre el curso a largo plazo del síndrome.

Dadas estas consideraciones, quetiapina debe prescribirse de una manera que sea más probable que minimice la aparición de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico generalmente debe reservarse para pacientes que parecen sufrir una enfermedad crónica que (1) se sabe que responde a los fármacos antipsicóticos, y (2) para quienes tratamientos alternativos, igualmente efectivos, pero potencialmente menos dañinos, no están disponibles o no son apropiados. En pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más baja y la duración más corta del tratamiento que produzca una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de continuar el tratamiento debe reevaluarse periódicamente.

Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con quetiapina, se debe considerar la interrupción del fármaco. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con quetiapina a pesar de la presencia del síndrome.

Hipotensión:
Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática asociada con mareos, taquicardia y en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el período inicial de titulación de dosis debido probablemente a sus propiedades antagonistas alfa-1-adrenérgicas. La hipotensión ortostática, los mareos y el síncope pueden ocasionar caídas.

Quetiapina debe usarse con especial precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto de miocardio o cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o alteraciones de la conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que predispongan al paciente a la hipotensión (como deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos). El riesgo de hipotensión ortostática y síncope puede ser minimizado mediante limitación de la dosis inicial a 25mg 2 veces por día. Si se produce hipotensión durante la titulación la dosis, lo adecuado sería un volver a la dosis previa.

Caídas:
Los fármacos antipsicóticos atípicos, incluyendo quetiapina, pueden causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo que puede provocar caídas y, en consecuencia, fracturas u otras lesiones. Para pacientes con enfermedades, afecciones o medicamentos que podrían exacerbar estos efectos, se debe realizar una evaluación completa acerca del riesgo de caídas al iniciar el tratamiento antipsicótico y de forma recurrente para los pacientes que reciben terapia antipsicótica a largo plazo.

Aumento de la presión arterial en niños y adolescentes:
En estudios publicados en niños y adolescentes con esquizofrenia o trastorno bipolar se observaron aumentos en la presión arterial sistólica (≥20 mmHg) y diastólica (≥10 mmHg). Por este motivo, la presión arterial en niños y adolescentes debe ser tomada al principio y periódicamente durante el tratamiento.

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis:
En ensayos clínicos publicados y en la experiencia post-comercialización, se han reportado eventos de leucopenia/neutropenia temporalmente relacionados al tratamiento con antipsicóticos atípicos, incluyendo quetiapina. También han sido reportados casos de agranulocitosis (incluyendo casos fatales).

Se ha notificado agranulocitosis (definida como recuento absoluto de neutrófilos <500/mm³) con quetiapina, incluyendo casos fatales y casos en pacientes sin factores de riesgo preexistentes. Se debe considerar la neutropenia en pacientes que presentan infección, particularmente en ausencia de factores predisponentes obvios, o en pacientes con fiebre inexplicable, y se debe manejar según sea clínicamente apropiado.

Los posibles factores de riesgo para su desarrollo incluyen: leucopenia/ neutropenia preexistentes, bajo conteo de glóbulos blancos e historia de empleo de drogas inductoras de leucopenia/ neutropenia. Los pacientes con un recuento bajo preexistente de glóbulos blancos o un historial de leucopenia/neutropenia inducida por drogas deben realizar un conteo sanguíneo completo y monitorizarse con frecuencia durante los primeros meses de la terapia y deberían suspender el empleo de quetiapina ante el primer signo de disminución de leucocitos en ausencia de otros factores causales.

Los pacientes con neutropenia deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar síntomas como fiebre u otros signos de infección y deben ser tratados de inmediato si se produjeran. Los pacientes con neutropenia severa (recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm³) debe dejar de recibir quetiapina y deben ser controlados con hemogramas hasta su recuperación.

Cataratas:
Se observó el desarrollo de cataratas en asociación con el tratamiento con quetiapina en estudios crónicos realizados en perros. Si bien se han observado cambios del cristalino en pacientes con tratamiento a largo plazo con quetiapina, no se ha establecido una relación causal con el uso de la misma. No obstante, no puede excluirse por ahora la posibilidad de alteraciones. Por ello se recomienda el examen del cristalino por métodos adecuados para el diagnóstico de formación de cataratas, tales como el examen con lámpara de hendidura u otros métodos sensibles apropiados, al iniciarse el tratamiento o al poco tiempo después y con intervalos de 6 meses durante el tratamiento crónico.

Prolongación del QT:
En los ensayos clínicos publicados, quetiapina no se asoció con un aumento persistente en los intervalos QT absolutos. Sin embargo, en la experiencia post-comercialización se reportaron casos de prolongación del intervalo QT en los pacientes con sobredosis de quetiapina, en pacientes con enfermedades concomitantes, y en pacientes que tomaban otros fármacos que produjeran un desequilibrio electrolítico o prolongación del intervalo QT.

Se debe evitar el uso de quetiapina en combinación con otros fármacos prolongan el QTc, incluyendo los antiarrítmicos de Clase 1A (por ejemplo, quinidina, procainamida) o antiarrítmicos Clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol), antipsicóticos (por ejemplo, ziprasidona, clorpromazina, tioridazina), antibióticos (por ejemplo, gatifloxacina, moxifloxacina), o cualquier otra clase de medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QTc (por ejemplo, pentamidina, acetato de levometadilo, metadona).

Quetiapina también debe evitarse en circunstancias que pueden aumentar el riesgo de aparición de torsade de pointes y/o muerte súbita incluyendo (1) un historial de arritmias cardíacas como bradicardia; (2) hipopotasemia o hipomagnesemia; (3) el uso concomitante de otros fármacos que prolongan el intervalo QTc; y (4) presencia de prolongación congénita del intervalo QT.

También se debe tener precaución cuando quetiapina se prescribe en pacientes con mayor riesgo de prolongación del intervalo QT (por ejemplo, con enfermedad cardiovascular, antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT, ancianos, insuficiencia cardíaca congestiva e hipertrofia cardíaca).

Convulsiones:
En los ensayos clínicos publicados ocurrieron convulsiones en algunos de los pacientes tratados con quetiapina. Como con otros antipsicóticos, quetiapina debe ser empleada con cautela en pacientes con historia de convulsiones o con condiciones que potencialmente aminoran el umbral convulsivo, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer. Las condiciones que reducen el umbral convulsivo pueden ser más prevalentes en la población de 65 años o mayores.

Hipotiroidismo:
Los estudios clínicos con quetiapina demostraron disminuciones relacionadas con la dosis en los niveles de hormona tiroidea. La reducción de la tiroxina total y libre (T₄) fue de aproximadamente el 20% en el extremo superior del intervalo de dosis terapéutica y fue máxima en las primeras seis semanas de tratamiento, manteniéndose sin adaptación o progresión durante la terapia crónica. En casi todos los casos, el cese del tratamiento con quetiapina se asoció con una reversión de los efectos sobre T₄ total y libre, independientemente de la duración del tratamiento. El mecanismo por el cual la quetiapina actúa sobre el eje de la tiroides no está claro. Si hubiera un efecto sobre el eje hipotalámico-hipofisario, la medición de TSH sola puede no reflejar con exactitud el estado de la tiroides de un paciente. Por lo tanto, se deben medir tanto la TSH como la T₄ libre, además de la evaluación clínica, al inicio y durante el seguimiento.

Hiperprolactinemia:
Durante los ensayos clínicos hubo cambios en los niveles de prolactina. Al igual que otras drogas que antagonizan los receptores D₂, quetiapina eleva los niveles de prolactina en algunos pacientes y la elevación puede persistir durante la administración crónica. La hiperprolactinemia, independientemente de la etiología, puede suprimir la GnRH hipotalámica, resultando en la reducción de la secreción de gonadotrofina hipofisaria. Esto, a su vez, puede inhibir la función reproductora al alterar la esteroideogénesis gonadal, tanto en pacientes mujeres como en hombres. Síntomas como: galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia han sido reportados en pacientes tratados con compuestos que elevan la prolactina. La hiperprolactinemia de larga data cuando se asocia con hipogonadismo puede conducir a la disminución de la densidad ósea tanto en sujetos femeninos como masculinos.

Experimentos in vitro de cultivo de tejidos indican que aproximadamente un tercio de los cánceres de mama humanos son dependientes de prolactina, un factor de importancia potencial si se considera la prescripción de estos fármacos en un paciente con cáncer de mama detectado previamente. Como es común con los compuestos que aumentan la liberación de prolactina, en estudios de carcinogenicidad realizados en ratones y ratas se observaron tumores de la glándula mamaria y cáncer de células de islote pancreático (adenocarcinomas de mama, hipófisis y adenomas del páncreas). Ni los estudios clínicos ni los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha han mostrado una asociación entre la administración crónica de esta clase de drogas y carcinogénesis en humanos, pero la evidencia disponible es demasiado limitada para ser concluyente.

Alteraciones de la esfera cognitiva y motora:
Se ha informado sobre la aparición de somnolencia, que es un efecto adverso en pacientes tratados con quetiapina, especialmente durante el período de 3-5 días de titulación de la dosis inicial. Debido a que quetiapina tiene potencial para afectar el juicio, la ideación o las habilidades motoras, los pacientes deben ser advertidos sobre la realización de actividades que requieran alerta mental, tal como manejar vehículos u operar maquinarias hasta que estén razonablemente seguros que la terapia con quetiapina no los afecta en sentido adverso. La somnolencia puede derivar en caídas.

Regulación de la temperatura corporal:
Aunque no se informó con quetiapina, se ha atribuido a los agentes antipsicóticos la interrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central. Se aconseja ser cauteloso cuando se indica quetiapina en pacientes que experimentan condiciones que pueden contribuir a un aumento de la temperatura corporal central, es decir, que realizan ejercitación extenuante, expuestos a calor extremo, bajo tratamiento con fármacos anticolinérgicos, y/o deshidratados.

Disfagia:
El uso de drogas antipsicóticas ha sido asociado con síntomas como dismotilidad esofágica y aspiración. La neumonía aspirativa es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes de edad avanzada, en particular aquellos con Alzheimer avanzado. Quetiapina y otras drogas antipsicóticas deben ser usadas cautelosamente en pacientes con riesgo de neumonía aspirativa.

Síndrome de discontinuación:
Se han descripto síntomas de discontinuación agudos, tales como insomnio, náuseas y vómitos después de la interrupción brusca de los fármacos antipsicóticos atípicos, incluyendo quetiapina. Estos síntomas generalmente se resolvieron después de una semana post-interrupción. Se aconseja la retirada gradual de las dosis del producto.

Efectos anticolinérgicos (antimuscarínicos):
La norquetiapina, un metabolito activo de la quetiapina, tiene una afinidad moderada a potente por varios subtipos de receptores muscarínicos. Esto contribuye a las reacciones adversas anticolinérgicas cuando quetiapina se usa a dosis terapéuticas, se toma concomitantemente con otros medicamentos anticolinérgicos o se toma en sobredosis. Quetiapina debe usarse con precaución en pacientes que reciben medicamentos con efectos anticolinérgicos (antimuscarínicos).

El estreñimiento fue un evento adverso frecuentemente reportado en pacientes tratados con quetiapina y representa un factor de riesgo de obstrucción intestinal. Se ha informado obstrucción intestinal con quetiapina, incluyendo informes fatales en pacientes que estaban recibiendo múltiples medicamentos concomitantes que disminuyen la motilidad intestinal.

Quetiapina debe usarse con precaución en pacientes con un diagnóstico actual o antecedentes previos de retención urinaria, hipertrofia prostática clínicamente significativa, estreñimiento o aumento de la presión intraocular.

Advertencia sobre excipientes:
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento. Tener en cuenta en el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus.

Uso en pediatría:
En general, las reacciones adversas observadas en los niños y adolescentes durante los ensayos clínicos fueron similares a los de la población adulta con pocas excepciones, como por ejemplo el aumento de la presión arterial sistólica y diastólica.

La seguridad y eficacia de quetiapina en pacientes pediátricos menores de 13 años de edad con esquizofrenia no se han establecido.

La seguridad y eficacia de quetiapina en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar no se ha establecido en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

La seguridad y eficacia de quetiapina en el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia no se ha establecido en ninguna población de pacientes, incluidos los pacientes pediátricos.

La eficacia y seguridad de quetiapina en el tratamiento de la manía en el trastorno bipolar no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 10 años de edad.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de quetiapina en el tratamiento de la depresión en el trastorno bipolar.

Se observaron algunas diferencias en la farmacocinética de quetiapina entre los niños, adolescentes (10 a 17 años de edad) y adultos. Cuando se ajustó por peso, las AUC y la C_max de quetiapina fueron 41% y 39% menores, respectivamente, en los niños, niñas y adolescentes en comparación con los adultos. La farmacocinética del metabolito activo norquetiapina fue similar.

Uso en geriatría:
En general, no hubo diferencias de tolerabilidad de quetiapina en los ancianos en comparación con los adultos más jóvenes en los estudios clínicos. Sin embargo, la presencia de factores que pueden disminuir el aclaramiento o aumentar la respuesta farmacodinámica a quetiapina, o que puedan causar peor tolerancia al ortostatismo, deberían llevar a la consideración de una dosis inicial más baja, una titulación más lenta, y una monitorización cuidadosa durante el período inicial de la dosificación en ancianos. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se reduce 30% a 50% en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes.

Insuficiencia renal:
La experiencia clínica con quetiapina en pacientes con insuficiencia renal es limitada.

Insuficiencia hepática:
Debido a que la quetiapina es ampliamente metabolizada por el hígado, se esperan niveles plasmáticos más altos en pacientes con insuficiencia hepática. En esta población, se recomienda una dosis inicial más baja de 25 mg/día y la dosis puede titularse en incrementos de 25-50 mg/día.

Abuso de drogas y dependencia:
No se ha estudiado de forma sistemática, en animales o humanos, la potencialidad de abuso, tolerancia o dependencia física a la quetiapina. Mientras que en los ensayos clínicos no se observaron tendencias hacia la búsqueda de drogas, estas observaciones no fueron sistemáticas y no es posible predecir sobre la base de esta experiencia limitada la medida en que una droga activa a nivel del SNC será mal utilizada, desviada, y/o abusada una vez comercializada. En consecuencia, los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente para detectar una historia de abuso de drogas, y estos pacientes deben ser observados de cerca para detectar signos de mal uso o abuso de quetiapina, por ejemplo, el desarrollo de tolerancia, el aumento de la dosis y la búsqueda de drogas.

Efectos de otros fármacos sobre quetiapina:
El riesgo de usar quetiapina en combinación con otros fármacos no ha sido ampliamente evaluado en estudios clínicos. Dados los efectos primarios de quetiapina sobre el SNC, se debe ser cauteloso cuando el fármaco es tomado en combinación con otros fármacos de acción central. Quetiapina puede potenciar los efectos del alcohol en sujetos con trastornos psicóticos seleccionados y las bebidas alcohólicas deben ser evitadas mientras esté medicado con quetiapina. La exposición a quetiapina se ve incrementada por los inhibidores prototipo de CYP 3A4 (ejemplo: ketoconazol, itraconazol, indinavir, ritonavir, nefazodona, etc.) y disminuye con los inductores prototipo de CYP 3A4 (ejemplo: fenitoína, carbamezepina, rifampin, avasimibe, hierba de San Juan, etc.). Los ajustes de dosis de quetiapina son necesarios si se coadministra con potentes inhibidores e inductores de la CYP3A4.

Inhibidores de CYP3A4:
La coadministración de ketoconazol, un potente inhibidor de citocromo CYP3A4, dió como resultado un incremento significativo en la exposición de quetiapina. La dosis de quetiapina debe ser reducida a un sexto de la dosis original si es coadministrada con un inhibidor CYP3A4 potente.

Inductores de CYP3A4:
La coadministración de quetiapina y fenitoína, un inductor CYP3A4 incrementó la media de depuración oral de quetiapina por 5 veces. Se puede requerir dosis aumentadas de quetiapina hasta 5 veces para mantener el control de síntomas de esquizofrenia en pacientes que reciben quetiapina y fenitoína, u otro inductor potente CYP3A4 conocido. Cuando se discontinua el inductor de CYP3A4, la dosis de quetiapina debe ser reducida al nivel original dentro de 7-14 días.

Se estudió los efectos potenciales de varios medicamentos concomitantes sobre la farmacocinética de quetiapina.

Efectos de Quetiapina sobre otros Fármacos:
Debido a su potencial para inducir hipotensión, quetiapina puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos.

Quetiapina puede antagonizar los efectos de levodopa y agonistas de dopamina.

No hay interacciones farmacocinéticas clínicamente relevante de quetiapina en otros fármacos basados en la vía CYP. Quetiapina y sus metabolitos son no-inhibidores de metabolizadores principales CYPs (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 Y 3A4).

Embarazo:
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de quetiapina en mujeres embarazadas. En la literatura publicada, no hubo malformaciones mayores asociadas con la exposición a quetiapina durante el embarazo. En estudios con animales, se produjo toxicidad embriofetal.

Quetiapina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Los neonatos expuestos a fármacos antipsicóticos (incluyendo quetiapina), durante el tercer trimestre del embarazo, corren el riesgo de padecer síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia después del parto. Ha habido informes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos alimentarios en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en gravedad. Mientras que en algunos casos los síntomas han sido auto-limitados, en otros casos los neonatos han requerido apoyo en unidades de cuidados intensivos y hospitalización prolongada.

El efecto de quetiapina sobre el trabajo de parto y el parto en humanos es desconocido.

Lactancia:
Quetiapina se excreta en la leche humana. Debido a la posibilidad de desarrollar reacciones adversas graves en los lactantes expuestos a quetiapina, debe tomarse la decisión de suspender la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la salud de la madre.

Las siguientes reacciones adversas se discuten a detalle en otras secciones del inserto:

• - Incremento de Mortalidad en Pacientes Ancianos con Psicosis relacionada en demencia (Ver Advertencias y Precauciones)
• - Pensamiento y Conducta Suicida en Adolescentes y Jóvenes Adultos (Ver Advertencias y Precauciones)
• - Reacciones adversas cerebro-vasculares, incluyendo derrame cerebral, en pacientes ancianos con Psicosis relacionada a demencia (Ver Advertencias y Precauciones)
• - Síndrome maligno neuroléptico(SMN) (Ver Advertencias y Precauciones)
• - Cambios metabólicos (Hiperglucemia, Dislipidemia, Aumento de peso) (Ver Advertencias y Precauciones).
• - Discinesia tardía (Ver Advertencias y Precauciones).
• - Hipotensión (Ver Advertencias y Precauciones).
• - Aumento en la presión arterial (en niños y adolescentes) (Ver Advertencias y Precauciones).
• - Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis (Ver Advertencias y Precauciones).
• - Cataratas (Ver Advertencias y Precauciones).
• - Prolongación QT (Ver Advertencias y Precauciones).
• - Convulsiones (Ver Advertencias y Precauciones).
• - Hipotiroidismo (Ver Advertencias y Precauciones).
• - Hiperprolactinemia (Ver Advertencias y Precauciones).
• - Deterioro potencial de la esfera cognitiva y motora (Ver Advertencias y Precauciones).
• - Regulación de la temperatura corporal (Ver Advertencias y Precauciones).
• - Disfagia (Ver Advertencias y Precauciones).
• - Síndrome de discontinuación (Ver Advertencias y Precauciones).
• - Efectos anticolinérgicos (Ver Advertencias y Precauciones).

A continuación, se incluyen los efectos adversos que hacen referencia a la administración de quetiapina en base a la información disponible y de dominio público.

Las frecuencias declaradas de reacciones adversas representan la proporción de personas que, al menos una vez, presentaron una reacción adversa al tratamiento. Una reacción fue considerada como relacionada al tratamiento si se produjo por primera vez o empeoró mientras el paciente recibía terapia.

Adultos:

Monoterapia:
En la terapia aguda de la esquizofrenia y estudios con pacientes maníacos con trastorno bipolar, las reacciones adversas más comúnmente observadas (≥ 5%) asociadas con el uso de quetiapina en monoterapia fueron: somnolencia, mareos, sequedad bucal, constipación, dispepsia, ganancia de peso y aumento de ALT.

Las reacciones que ocurrieron con menor frecuencia (≥ 2%) fueron: cefalea, agitación, dolor, taquicardia, vómitos, astenia, ansiedad, faringitis, rash, dolor abdominal, hipotensión postural, dolor de espalda, aumento de AST, rinitis, fiebre, gastroenteritis y ambliopía.

Terapia combinada (con litio y divalproato):
En los estudios con pacientes maníacos con trastorno bipolar, las reacciones adversas más comúnmente observadas asociadas con el uso de quetiapina en asociación con otras drogas (incidencia ≥ 5%) fueron: somnolencia, sequedad bucal, astenia, constipación, dolor abdominal, hipotensión postural, faringitis y ganancia de peso.

Las reacciones que ocurrieron con menor frecuencia (≥ 2%) fueron: cefalea, mareos, temblor, agitación, dolor de espalda, hipertonía, rinitis, edema periférico, espasmos, dispepsia, depresión, ambliopía, trastornos del habla, hipotensión, alteraciones hormonales, pesadez, infección, fiebre, hipertensión, taquicardia, aumento del apetito, hipotiroidismo, incoordinación, alteración del pensamiento, ansiedad, ataxia, sinusitis, sudoración, infección del tracto urinario.

En los estudios con pacientes depresivos con trastorno bipolar, las reacciones adversas emergentes asociadas con el uso de quetiapina (incidencia ≥ 5%) fueron: somnolencia, sequedad bucal, mareos, constipación y letargo.

Las reacciones que ocurrieron con menor frecuencia (≥ 2%) fueron: fatiga, dispepsia, vómitos, aumento del apetito, congestión nasal, hipotensión ortostática, acatisia, palpitaciones, visión borrosa, aumento de peso, artralgia, parestesia, tos, síntomas extrapiramidales*, irritabilidad, disartria, hipersomnia, congestión de senos, sueños anormales, temblor, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor en las extremidades, astenia, trastorno del equilibrio, hipoestesia, disfagia y síndrome de las piernas inquietas.

Las reacciones que se consideran, están relacionadas a la dosis, son: dispepsia, dolor abdominal y ganancia de peso.

Las siguientes reacciones también se han reportado en asociación al uso de quetiapina: pesadillas, hipersensibilidad, elevaciones de la creatina fosfoquinasa sérica (no asociada a SNM), galactorrea, bradicardia (que puede ocurrir al comienzo del tratamiento o cerca del mismo y estar asociada con hipotensión y/o síncope) disminución de las plaquetas, sonambulismo (y otros eventos relacionados), elevaciones en los niveles de GGT, hipotermia y priapismo.

* Los síntomas extrapiramidales incluyen: Distonías (mayormente en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento, y que se pueden manifestar por ejemplo con espasmo de los músculos del cuello, que a veces puede progresar a opresión en la garganta, dificultad al tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua), rigidez de cuello, hipertonía, rigidez muscular, crisis oculogiras, parkinsonismo (rueda dentada, temblor, babeo, hipocinesia), acatisia, agitación psicomotora, discinesia tardía, discinesia, coreoatetosis, inquietud, trastornos extrapiramidales y trastornos del movimiento.

Niños y adolescentes:

En la terapia aguda de la esquizofrenia y estudios con pacientes maníacos con trastorno bipolar, las reacciones adversas más comúnmente observadas (≥ 5%) asociadas con el uso de quetiapina fueron: somnolencia, mareos, fatiga, aumento del apetito, nauseas, vómitos, sequedad bucal, taquicardia y ganancia de peso.

Las reacciones que ocurrieron con menor frecuencia (≥ 2%) fueron: irritabilidad, artralgia, astenia, dolor de espalda, disnea, dolor abdominal, anorexia, abscesos dentarios, disquinesia, epistaxis, rigidez muscular, congestión nasal, pirexia, agresión, sobredosis accidental, acné, letargo, palidez, disconfort estomacal, síncope, visión borrosa, constipación, dolor de oído, parestesia, congestión de senos, sed y síntomas extrapiramidales (ver *).

Reacciones adversas, para las que no se pudo establecer una relación causal con quetiapina:

Sistema nervioso: Sueños anormales, discinesia, pensamiento anormal, discinesia tardía, vértigo, movimientos involuntarios, confusión, amnesia, psicosis, alucinaciones, hipercinesia, aumento de la libido, retención urinaria, incoordinación, reacción paranoide, marcha anormal, mioclonía, delirios, reacción maníaca, apatía, ataxia, despersonalización, estupor, bruxismo, reacción catatónica, hemiplejía, afasia, síndrome bucocogloso, coreoatetosis, delirio, labilidad emocional, euforia, disminución de la libido, neuralgia, tartamudez, hematoma subdural.

Generales: Síndrome gripal, dolor de cuello, dolor pélvico, intento de suicidio, malestar general, reacción de fotosensibilidad, escalofríos, edema facial, moniliasis, abdomen agrandado.

Sistema digestivo: Anorexia, aumento de la salivación, aumento del apetito, aumento de glutamil transpeptidasa, gingivitis, disfagia, flatulencia, gastroenteritis, gastritis, hemorroides, estomatitis, sed, caries dental, incontinencia fecal, reflujo gastroesofágico, hemorragia gingival, ulceración bucal, hemorragia rectal, edema de la lengua, glositis, hematemesis, obstrucción intestinal, melena, pancreatitis.

Sistema cardiovascular: Vasodilatación, intervalo QT prolongado, migraña, bradicardia, isquemia cerebral, pulso irregular, anomalía de la onda T, bloqueo de rama, accidente cerebrovascular, tromboflebitis profunda, inversión de la onda T, angina de pecho, fibrilación auricular, bloqueo AV de primer grado, insuficiencia cardiaca congestiva, elevación del ST, tromboflebitis, aplanamiento de la onda T, anormalidad del ST, aumento de la duración del QRS.

Sistema respiratorio: Aumento de la tos, disnea, neumonía, epistaxis, asma, hipo, hiperventilación.

Sistema metabólico y nutricional: Pérdida de peso, aumento de la fosfatasa alcalina, hiperlipidemia, intolerancia al alcohol, deshidratación, hiperglucemia, creatinina aumentada, hipoglucemia, glucosuria, gota, edema de la mano, hipopotasemia, intoxicación por agua.

Piel y apéndices: Prurito, acné, eczema, dermatitis de contacto, erupción maculopapular, seborrea, úlcera cutánea, dermatitis exfoliativa, psoriasis, decoloración de la piel.

Sistemas urinario y genital: Dismenorrea, vaginitis, incontinencia urinaria, metrorragia, impotencia, disuria, moniliasis vaginal, eyaculación anormal, cistitis, aumento de la frecuencia urinaria, amenorrea, lactancia femenina, leucorrea, hemorragia vaginal, vulvovaginitis, orquitis; ginecomastia, nocturia, poliuria, insuficiencia renal aguda.

Sentidos especiales: Conjuntivitis, visión anormal, ojos secos, tinnitus, trastornos del gusto, blefaritis, dolor en los ojos, anomalía en la acomodación, sordera, glaucoma.

Sistema musculoesquelético: Fractura patológica, miastenia, espasmos, artralgia, artritis, calambres en las piernas, dolor óseo.

Sistema Hemático y Linfático: Leucocitosis, anemia, equimosis, eosinofilia, anemia hipocrómica, linfadenopatía, cianosis, hemólisis, trombocitopenia.

Sistema endocrino: Hipotiroidismo, diabetes mellitus, hipertiroidismo.

Reacciones adversas notificadas desde la introducción en el mercado de quetiapina y relacionadas temporalmente con el tratamiento:
Reacción anafiláctica, cardiomiopatía, reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), hiponatremia, miocarditis, enuresis nocturna, pancreatitis, amnesia retrógrada, rabdomiólisis, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIHAD), síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), disminución del recuento de plaquetas, reacciones hepáticas graves (incluyendo hepatitis, necrosis hepática e insuficiencia hepática), agranulocitosis, obstrucción intestinal, íleo, isquemia de colon, retención urinaria, apnea del sueño y pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP).

Interferencia con las pruebas de fármacos en orina:
Se han publicado informes en la literatura que sugieren resultados falsos positivos en los inmunoensayos enzimáticos para detección de metadona y antidepresivos tricíclicos en orina, en pacientes que habían tomado quetiapina. Debe tenerse precaución en la interpretación de los resultados positivos en la orina para estos fármacos y se debe confirmar mediante técnicas analíticas alternativas (por ejemplo, métodos cromatográficos).

Carcinogénesis:
Se llevaron a cabo estudios en ratones C57BL y ratas Wistar. Quetiapina fue administrada en la dieta a ratones en dosis de 20, 75, 250, y 750 mg/kg y a ratas por alimentación por sonda a dosis de 25, 75, y 250 mg/kg por 2 años. Estas dosis son equivalentes a 0.1, 0.5, 1.5, and 4.5 veces la dosis humana máxima (DHM) de 800 mg/día basado en mg/m² de área de superficie corporal (ratones) o 0.3, 1, and 3 veces la DHM basado en mg/m² de área de superficie corporal (ratas). Hubo incrementos estadísticamente significativos en adenomas foliculares de la glándula tiroidea en ratones macho a dosis de 1.5 y 4.5 veces la DHM en mg/m² de área de superficie corporal y en ratas macho a dosis de 3 veces la DHM en mg/m² de área de superficie corporal. Los adenocarcinomas de glándula mamaria aumentaron de manera estadísticamente significativa en ratas hembra a las dosis probadas (0.3, 1, y 3 veces la DHM en mg/m² de área de superficie corporal).

Los adenomas de célula folicular tiroidea pueden haber resultado de la estimulación crónica de la glándula tiroides por la hormona estimulante de la tiroides (TSH) que resulta del incremento del metabolismo y depuración de tiroxina por el hígado del roedor. Cambios en TSH, tiroxina, y depuración de tiroxina consistentes con este mecanismo se observaron en estudios de toxicidad subcrónica en rata y ratón y en un estudio de 1 año de toxicidad en rata; sin embargo, los resultados de estos estudios no fueron definitivos. No se conoce la importancia de los incrementos en adenomas de célula folicular tiroidea para el riesgo humano a través de cualquier mecanismo.

Se ha demostrado que los fármacos antipsicóticos elevan crónicamente los niveles de prolactina en roedores. Las mediciones séricas en un estudio de toxicidad de 1 año mostraron que quetiapina incrementó la mediana de los niveles de prolactina sérica a un máximo de 32- y 13-veces en ratas macho y hembra respectivamente. Se han encontrado incrementos en neoplasias mamarias en roedores después de la administración crónica de otros fármacos antipsicóticos se consideran que son mediados por la prolactina. Se desconoce la importancia de la incidencia aumentada de tumores de glándula mamaria mediados por el metabolismo de prolactina en ratas respecto al riesgo humano.

Mutagénesis:
El potencial mutagénico de quetiapina se probó en el ensayo de mutación genética bacterial in vitro de Ames y en el ensayo de mutación genética en células de mamíferos in vitro en células de Ovario de Hámster Chino. Se probó el potencial clastogénico de quetiapina en el ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos cultivados y en el ensayo de micronúcleo de medula ósea in vivo en ratas hasta 500 mg/kg lo cual es 6 veces la dosis humana recomendada máxima en mg/m2 de área de superficie corporal. En base al peso de la evidencia quetiapina no fue mutagénico ni clastogénicos en estos ensayos

Deterioro de la Fertilidad:
Quetiapina disminuyó el apareamiento y fertilidad en ratas macho Sprague-Dawley a dosis orales de 50 y 150 mg/kg o aproximadamente 1 y 3 veces la dosis humana máxima (DHM) de 800 mg/día en mg/m2 de área de superficie corporal. Los efectos relacionados al fármaco incluyeron aumentos en el intervalo para aparear y en el número de apareamientos requeridos para una fecundación exitosa. Se continuó observando estos efectos a 3 veces la DHM aun después de un periodo de dos semanas sin tratamiento. La dosis sin efecto para apareamiento y fertilidad deteriorada en ratas macho fue 25 mg/kg, o 0.3 veces la dosis DHM en mg/m2 de área de superficie corporal. Quetiapina afecta adversamente el apareamiento y fertilidad en ratas hembra Sprague-Dawley a una dosis oral de aproximadamente 1 vez la DHM de 800 mg/día en mg/m2 de área de superficie corporal. Los efectos relacionados al fármaco incluyeron disminuciones en el intervalo para aparear y en apareamientos que resultaron en preñez, y un incremento en el intervalo para aparear. Se observó un aumento en los ciclos de estro irregular a dosis de 10 y 50 mg/kg, o aproximadamente 0.1 y 1 veces la DHM de 800 mg/día en mg/m2 de área de superficie corporal. La dosis sin efecto en ratas hembra fue 1 mg/kg, o 0.01 veces la DHM de 800 mg/día en mg/m2 de área de superficie corporal.

El mecanismo de acción de quetiapina es desconocido.

Sin embargo, se ha propuesto que la eficacia de quetiapina en la esquizofrenia y sus propiedades estabilizadoras del estado de ánimo en la depresión y la manía bipolares están mediadas a través de una combinación de acciones dopaminérgicas tipo 2 (D₂) y serotoninérgicas tipo 2 (5HT₂). El antagonismo sobre otros receptores de dopamina y serotonina puede explicar algunos de los otros efectos de quetiapina.

El antagonismo de quetiapina sobre los receptores H₁ puede explicar la somnolencia observada con este fármaco y el antagonismo sobre los receptores α₁ adrenérgicos puede explicar la hipotensión ortostática.

FARMACOCINÉTICA:

La actividad de quetiapina fumarato es debida, básicamente, a la droga original. La farmacocinética de dosis múltiples de quetiapina es proporcional a la dosis dentro del rango de la dosis única propuesta y la acumulación de quetiapina es predecible con la dosis múltiple. La eliminación de quetiapina se realiza principalmente por metabolismo hepático con una vida media terminal promedio de alrededor de 6 horas dentro del rango de la dosis propuesta. Las concentraciones en el estado estacionario pueden ser alcanzadas en el plazo de dos días. Es poco probable que la quetiapina interfiera con el metabolismo de fármacos metabolizados por las enzimas citocromo P450.

Absorción:
Quetiapina fumarato se absorbe rápidamente después de la administración oral, alcanzando concentraciones plásmaticas pico en 1,5 h.

La biodisponibilidad es del 100% con respecto a la solución. La biodisponibilidad de quetiapina es poco afectada, por la administración con alimentos, estando los valores C_max y AUC aumentados en un 25% y 15%, respectivamente.

Distribución:
Quetiapina es ampliamente distribuida en todo el organismo con un volumen de distribución aparente de 10 ± 4 l/kg. A concentraciones terapéuticas, un 83% se combina con proteínas plasmáticas. In vitro, quetiapina no afecta la unión de warfarina o diazepam con albúmina sérica humana. A su vez, ni la warfarina ni el diazepam alteran la unión con quetiapina.

Metabolismo y Eliminación:
Después de única dosis oral de ¹⁴C- quetiapina, menos del 1% de la dosis administrada se excreta como droga inalterada, indicando que la quetiapina es altamente metabolizada. Aproximadamente el 73% y 20% de la dosis fue recuperada en orina y materia fecal, respectivamente.

Quetiapina es ampliamente metabolizada por el hígado. Las principales vías metabólicas son sulfoxidación al metabolito sulfóxido y oxidación con el metabolito del ácido original, siendo ambos metabolitos farmacológicamente inactivos. Los estudios in vitro revelaron que la isoenzima citocromo P450 3A4 está comprometida en el metabolismo de la quetiapina en su principal, pero inactivo, metabolito sulfóxido y en el de su metabolito activo N-desalquil-quetapina.

Subgrupos de población.

Edad:
La excreción oral de quetiapina se reduce un 40% en pacientes de más de 65 años en comparación con pacientes jóvenes y puede ser necesario un ajuste de dosis.

Género:
No existe un efecto de género en la farmacocinética de la quetiapina.

Raza:
No existe un efecto racial sobre la farmacocinética de la quetiapina.

Tabaquismo:
Fumar no tiene ningún efecto sobre el aclaramiento oral de la quetiapina.

Insuficiencia renal:
Los pacientes con insuficiencia severa renal, (clearance entre 10-30 ml/min/1,73 m²) presentan una excreción oral media 25% menor que en los sujetos normales (clearance > 80 ml/min/1,73 m²). A pesar de ello, no es necesario el ajuste de dosis en estos sujetos.

Insuficiencia hepática:
Los pacientes con insuficiencia hepática pueden presentar niveles plasmáticos mayores, por lo que puede ser necesario un ajuste de dosis.

En los ensayos clínicos, se ha reportado supervivencia con sobredosis agudas de hasta 30 gramos de quetiapina. La mayoría de los pacientes con sobredosis no mostraron reacciones adversas o se recuperaron por completo de las reacciones notificadas. Fue reportado un caso de muerte en un estudio clínico después de una sobredosis de 13,6 gramos de quetiapina sola. En general, los signos y síntomas fueron los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos, es decir, somnolencia, sedación, taquicardia e hipotensión. Los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente severa pueden presentar un mayor riesgo de padecer los efectos de la sobredosis. Uno de los casos, con una sobredosis estimada de 9.600 mg, se asoció con hipopotasemia y bloqueo de primer grado. En la experiencia postcomercialización, se reportaron casos de prolongación del intervalo QT asociados a sobredosis. También hubo informes muy raros de sobredosis con quetiapina en monoterapia, que resultaron en coma o muerte.

Tratamiento:
En caso de sobredosis aguda, se debe establecer y mantener una vía aérea y asegurar la oxigenación y ventilación adecuadas. Deben ser considerados el lavado gástrico (después de la intubación, si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado y laxantes. La posibilidad de embotamiento, convulsiones o reacción distónica de la cabeza y el cuello después de la sobredosis puede crear un riesgo de aspiración si se indujera la emesis. El control cardiovascular debe empezar inmediatamente e incluir un control electrocardiográfico continuo para detectar posibles arritmias. Si se administra terapia antiarrítmica con drogas como disopiramida, procainamida y quinidina existe un riesgo teórico de efectos aditivos de prolongar el QT. Del mismo modo, es razonable esperar que el bloqueo alfa-adrenérgico del bretilio pueda ser aditivo al de quetiapina, lo que resultaría en una mayor hipotensión.

No hay un antídoto específico para quetiapina. Por lo tanto, las medidas de apoyo deben ser instituidas. La posibilidad de intoxicación con múltiples drogas debe ser considerada. La hipotensión y el colapso circulatorio deben tratarse con medidas apropiadas, tales como fluidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos (adrenalina y dopamina no se deben utilizar, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión en el contexto del bloqueo alfa inducido por quetiapina). En casos de síntomas extrapiramidales severos se debe administrar medicación anticolinérgica. Deben realizarse una estrecha supervisión y controles estrictos hasta que el paciente se recupere.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL:

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque.

CONSERVACIÓN:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

ESTE MEDICAMENTO SOLO DEBE UTILIZARSE BAJO ESTRICTO CONTROL Y VIGILANCIA MEDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVA RECETA.

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A. al teléfono 700-3000 o vía e-mail: info@tecnofarma.com.pe