Mecanismo de acciónCobimetinib
Inhibidor reversible, selectivo, alostérico y oral que bloquea la ruta de las proteínquinasas activadas por mitógenos (MAPK) dirigiéndose a la quinasa activada por mitógenos reguladora de la señal extracelular (MEK) 1 y MEK 2, lo que provoca una inhibición de la fosforilación de la quinasa reguladora de la señal extracelular (ERK) 1 y ERK 2. Por lo tanto, cobimetinib bloquea la proliferación de células inducida por la ruta de la MAPK mediante la inhibición de la señalización a nivel de MEK1/2.
Indicaciones terapéuticasCobimetinib
Tto. del melanoma no resecable o metastásico con una mutación BRAF V600 en ads. en combinación con vemurafenib.
PosologíaCobimetinib
Antes de iniciar tto. confirmar por un test validado que los pacientes tienen un tumor con una mutación BRAF V600 positivo.
Oral. Dosis recomendada: 60 mg una vez/día, durante 21 días, seguidos de 7 días de descanso (1 ciclo). Iniciar cada ciclo siguiente después de finalizar el descanso de 7 días sin tto. Para información de la posología de vemurafenib consultar su Ficha Técnica. Duración del tto.: hasta que no se obtengan beneficios o hasta que aparezca una toxicidad no aceptable.
La decisión de reducir o no la dosis de uno o ambos ttos se basa en la evaluación de la seguridad o tolerabilidad individual. La modificación de la dosis de cobimetinib es independiente de la modificación de la dosis de vemurafenib. Si se omiten dosis por toxicidad, estas dosis no se deben sustituir. Una vez se ha reducido la dosis, no se debe aumentar posteriormente.
Modificaciones de la dosis recomendada de cobimetinib según el grado de intensidad de la reacción adversa: Grado 1 o Grado 2 (tolerable): Sin reducción de la dosis. Grado 2 (intolerable) o grado3/4: 1ª aparición: interrumpir hasta Grado <= 1, reiniciar con 40 mg una vez/día. 2ª aparición: interrumpir hasta Grado <= 1, reiniciar con 20 mg una vez/día. 3ª aparición: interrumpir permanentemente.
Recomendación sobre la modificación de la dosis para hemorragia:
- Grado 4 o hemorragia cerebral: interrumpir tto. Suspender de forma permanente en el caso de episodios hemorrágicos asociados a cobimetinib.
- Grado 3: interrumpir tto. durante su estudio para evitar cualquier contribución potencial al episodio.
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Si aparece rabdomiólisis o elevaciones sintomáticas de la creatina fosfoquinasa (CPK), interrumpir tto. Si la rabdomiólisis o las elevaciones de CPK no mejoran en 4 sem, suspender de manera permanente. Si hay mejoría, al menos, en un grado en 4 sem, restablecer con una reducción de dosis de 20 mg sobre la previa, si está clínicamente indicado. Monitorizar estrechamente.
Recomendación sobre la modificación de la dosis de cobimetinib cuando se utiliza con vemurafenib:
Alteraciones analíticas hepáticas:
Grado 1 y 2, continuar el tto. según la dosis prescrita de ambos.
Grado 3: continuar con la dosis prescrita de cobimetinib, reducir la dosis de vemurafenib cuando resulte clínicamente adecuado (consultar su Ficha Técnica).
Grado 4: interrumpir ambos.
Si mejoran hasta un Grado <= 1 en 4 sem, reiniciar el tto. con cobimetinib con 20 mg y con vemurafenib a una dosis clínicamente adecuada (consultar su Ficha Técnica)
Elevaciones de creatina fosfoquinasa (CPK):
No modificar ni suspender la dosis de cobimetinib para controlar elevaciones de CPK asintomáticas.
Fotosensibilidad:
Grado <= 2 (tolerable) controlar con cuidados complementarios.
Grado 2 (intolerable) o Grado >= 3: interrumpir ambos hasta que se resuelva a Grado <= 1. Reiniciar tto. con cobimetinib sin ningún cambio en la dosis. Reducir la de vemurafenib según resulte clínicamente adecuado (consultar su ficha técnica).
Rash:
Grado <= 2 (tolerable) controlar con cuidados complementarios.
Erupción acneiforme de Grado 2 (intolerable) o Grado >= 3: seguir las recomendaciones generales de las modificaciones de dosis de cobimetinib como se indica más arriba. Continuar con la dosis de vemurafenib cuando se modifique el tto. con cobimetinib (si está clínicamente indicado).
Erupción no-acneiforme o maculopapular de Grado 2 (intolerable) o Grado >= 3: Continuar sin modificaciones con la dosis de cobimetinib si está clínicamente indicado. La dosis de vemurafenib se puede interrumpir y/o reducir temporalmente (consultar su Ficha Técnica).
Prolongación del intervalo QT :
Si el intervalo es > 500 ms durante el tto., modificar la dosis de vemurafenib (consultar su Ficha Técnica). No modificar la dosis de cobimetinib.
Modo de administraciónCobimetinib
Oral. Los comprimidos se deben ingerir enteros con agua. Se pueden tomar con o sin alimentos.
ContraindicacionesCobimetinib
Hipersensibilidad a cobimetinib.
Advertencias y precaucionesCobimetinib
I.R. grave, I.H.; raza (no caucásicos); niños < 18 años; retinopatía serosa, disfunción ventrícular izquierda, evaluar la FEVI antes de iniciar el tto. (valores de referencia), y, tras el primer mes de tto. y, como mínimo, cada 3 meses o cuando esté clínicamente indicado hasta la suspensión. Alteraciones analíticas hepáticas: aumentos de ALT, AST y fosfatasa alcalina (ALP) monitorizar antes de iniciar el tto. y cada mes durante el mismo, o con mayor frecuencia si está clínicamente indicado. Diarrea (controlar con agentes antidiarreicos y cuidados complementarios). No se ha evaluado la eficacia y seguridad de la combinación de cobimetinib y vemurafenib en melanoma BRAF V600 positivo con metástasis en el cerebro. Evitar uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A y precaución si se coadministra un inhibidor moderado de CYP3A4. Hemorragia y factores de riesgo adicionales de hemorragia, como las metástasis cerebrales y/o concomitante con sustancias que incrementa el riesgo de hemorragia (incluida terapia antiagregante o anticoagulante). Riesgo de rabdomiólisis y elevaciones de la creatinina fosfoquinasa (CPK) en sangre. Para prevenirlo, realizar determinaciones de CPK y creatinina al iniciar tto. (valores de referencia) y después control mensual durante el mismo, o cuando esté clínicamente indicado.
Insuficiencia hepáticaCobimetinib
Precaución. Se pueden producir alteraciones analíticas hepáticas cuando se usa cobimetinib por lo que se debe tener precaución en pacientes con I.H. de cualquier grado
Insuficiencia renalCobimetinib
Precaución. Se dispone de pocos datos en I.R. grave, por lo que no se puede descartar algún efecto. Se debe utilizar con precaución en pacientes con I.R, grave.
InteraccionesCobimetinib
Evitar el uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A (p.ej. ritonavir, cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, posaconzaol, nefazodona, zumo de pomelo). En caso de que fuera inevitable la asociación, vigilancia estrecha. Si el inhibidor fuese a utilizarse durante un corto período de tiempo (7 días o menos), considerar la interrupción de cobimetinib durante ese periodo Precaución cuando se coadministra con inhibidores moderados de CYP3A (p.ej. amiodarona, eritromicina, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamilo, delavirdina, amprenavir, fosamprenavir, imatinib), monitorización por si apareciera toxicidad .
Concentraciones plasmáticas reducidas por: inductores moderados y potentes de CYP3A (carbamazepina, rifampicina, fenitoína y hierba de San Juan).
Concentraciones plasmáticas aumentadas por: ciclosporina y verapamilo.
EmbarazoCobimetinib
No hay datos relativos al uso de cobimetinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados con animales han mostrado casos de embrioletalidad y malformaciones fetales de los grandes vasos y el cráneo. No se debe usar cobimetinib durante el embarazo a menos que sea claramente necesario y tras una cuidadosa evaluación de las necesidades de la madre y del riesgo para el feto. las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces, como el preservativo u otro método de barrera (con espermicida, si es posible) durante el tratamiento y durante al menos tres meses después de la suspensión del mismo.
LactanciaCobimetinib
Se desconoce si cobimetinib se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en los recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o el tratamiento con cobimetinib teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Efectos sobre la capacidad de conducirCobimetinib
La influencia de cobimetinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han notificado casos de trastornos visuales en algunos pacientes tratados con cobimetinib durante los ensayos clínicos. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si experimentan trastornos visuales o algún otro efecto adverso que pueda afectar a su capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Reacciones adversasCobimetinib
Carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas cutáneo, queratoacantoma; anemia; deshidratación, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperglucemia; retinopatía serosa; visión borrosa, alteración visual; hipertensión, hemorragia; neumonitis; diarrea, náuseas, vómitos; fotosensibilidad, erupción, erupción maculopapular, dermatitis acneiforme, hiperqueratosis; pirexia, escalofríos; aumento de CPK en sangre, aumento de la ALT, aumento de la AST, aumento de la gamma glutamiltransferasa (GGT), aumento de ALP en sangre, disminución de la fracción de eyección, aumento de la bilirrubina en sangre.
© Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.
Monografías Principio Activo: 02/06/2017