Mecanismo de acciónBrigatinib
Brigatinib es un inhibidor de las tirosinquinasa dirigido a ALK, el oncogén C-ROS 1 (ROS1) y el receptor 1 del factor insulínico de crecimiento (IGF-1R, por sus siglas en inglés). Brigatinib en ensayos in vitro e in vivo inhibe la autofosforilación de ALK y la fosforilación mediada por ALK de las proteínas de la vía de señalización descendente STAT3.
Brigatinib inhibe la proliferación in vitro de líneas celulares que expresan EML4-ALK y de proteínas de fusión NPM-ALK, y demostró inhibición dosis-dependiente de CPNM-positivo en EML-4ALK en el crecimiento de xenoinjertos en ratones. Brigatinib inhibe la viabilidad in vivo e in vitro de células que expresan mutaciones de EML4-ALK asociadas con la resistencia a los inhibidores de ALK, incluidos G1202R y L1196M.
Indicaciones terapéuticasBrigatinib
En monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para quinasa de linfoma anaplásico (ALK), que no han sido tratados previamente con un inhibidor de ALK.
Brigatinib en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CPNM avanzado, positivo para ALK, que han sido tratados previamente con crizotinib.
PosologíaBrigatinib
Antes de iniciar el tratamiento confirmar el estado de CPNM positivo para ALK. Para la selección de los pacientes con CPNM positivos para ALK es necesario un método validado de determinación de ALK. La determinación de CPNM ALK positivo se debe realizar en laboratorios con competencia demostrada en la tecnología específica que se está utilizando.
Dosis inicial recomendada: 90 mg una vez/día durante los primeros siete días y a continuación, 180 mg una vez/día. Si el tratamiento se interrumpe durante 14 días o más por motivos que no estén relacionados con reacciones adversas, se debe reanudar a la dosis de 90 mg una vez/día durante siete días antes de aumentarla a la dosis previamente tolerada. Continuar con el tratamiento siempre que se observe beneficio clínico. Puede ser necesario interrumpir las dosis y/ o reducirlas en función de la tolerabilidad y seguridad de cada paciente. Ajustes de dosis. Puede ser necesario interrumpir las dosis y/ o reducirlas en función de la tolerabilidad y seguridad de cada paciente.
Niveles recomendados de reducción de dosis.
- Dosis de 90 mg una vez al día (los primeros siete días):
Niveles de reducción de dosis:
Primero: reducir a 60 mg una vez/día
Segundo: interrumpir de forma permanente
Tercero: no procede
- Dosis de 180 mg una vez/día
Niveles de reducción de dosis:
Primero: reducir a 120 mg una vez/día
Segundo: reducir a 90 mg una vez/día
Tercero: reducir a 60 mg una vez/día
El tratamiento se debe interrumpir de forma permanente si el paciente no puede tolerar la dosis de 60 mg una vez al día.
Modificaciones recomendadas de dosis de brigatinib por reacciones adversas
1. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/Neumonit:
- Grado 1
Si se produce durante los primeros siete días de tratamiento, se debe interrumpir brigatinib hasta la recuperación del estado inicial, a continuación, reanudar con la misma dosis y no aumentar a la dosis de 180 mg una vez al día.
Si la EPI/neumonitis se produce después de los primeros siete días de tratamiento, se debe interrumpir brigatinib hasta la recuperación del estado inicial y, a continuación, reanudar con la misma dosis.
Si la EPI/ neumonitis se vuelve a producir, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con brigatinib.
- Grado 2
Si la EPI/neumonitis se produce durante los primeros siete días de tratamiento, se debe interrumpir brigatinib hasta la recuperación del estado inicial y, a continuación, reanudar con la siguiente dosis inferior descrita en los Niveles recomendados de reducción de dosis y no aumentar a la dosis de 180 mg una vez al día.
Si la EPI/neumonitis se produce después de los primeros siete días del tratamiento, se debe interrumpir brigatinib hasta la recuperación del estado inicial. Se debe reanudar el tratamiento con brigatinib con la siguiente dosis inferior descrita en los Niveles recomendados de reducción de dosis.
Si la EPI/neumonitis reaparece, se debe suspender el tratamiento con brigatinib de forma permanente.
- Grado 3 o 4
Se debe suspender el tratamiento con brigatinib de forma permanente.
2. Hipertensió:
- Hipertensión de grado 3 (TAS >= 160 mmHg o TAD >= 100 mmHg, intervención médica indicada, más de un medicamento antihipertensivo o más de un tratamiento intensivo que el usado previamente)
Se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta que la hipertensión recupere el grado <= 1 (TAS < 140 mmHg y TAD < 90 mmHg), reanudar a posteriori con la misma dosis.
Si hipertensión de grado 3 reaparece, se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta que ésta pase a grado <= 1, reanudar a posteriori con la siguiente dosis inferior de acuerdo con los Niveles recomendados de reducción de dosis o suspender de forma permanente.
- Hipertensión de grado 4 (consecuencias potencialmente mortales, indicada intervención de urgencia)
Se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta que la hipertensión recupere el grado <= 1 (TAS < 140 mmHg y TAD < 90 mmHg), reanudar a posteriori con la siguiente dosis inferior de acuerdo con los Niveles recomendados de reducción de dosis o suspender de forma permanente.
Si la hipertensión de grado 4 reaparece, se debe suspender el tratamiento con brigatinib de forma permanente.
3. Bradicardia (frecuencia cardíaca inferior a 60 p.p.m.)
- Bradicardia sintomática
Se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta que la bradicardia pase a ser asintomática o se alcance una frecuencia cardíaca en reposo >= 60 p.p.m.
Si se identifica un medicamento concomitante que se conoce que produce bradicardia y se interrumpe su tratamiento o se ajusta su dosis, se debe reanudar el tratamiento con brigatinib con la misma dosis una vez que la bradicardia pase a ser asintomática o se alcance una frecuencia cardíaca en reposo >= 60 p.p.m.
Si no se identifica ningún medicamento concomitante que se conoce que produce bradicardia, o si estos medicamentos concomitantes no se interrumpen ni se modifica su dosis, se debe reanudar el tratamiento con brigatinib con la siguiente dosis inferior de acuerdo con los Niveles recomendados de reducción de dosis una vez que la bradicardia pase a ser asintomática o se alcance una frecuencia cardíaca en reposo >= 60 p.p.m.
- Bradicardia con consecuencias potencialmente mortales, indicada intervención de urgencia.
Si se identifica un medicamento concomitante que produce bradicardia y se interrumpe o se ajusta su dosis, se debe reanudar el tratamiento con brigatinib con la siguiente dosis inferior de acuerdo con los Niveles recomendados de reducción de dosis una vez que la bradicardia pase a ser asintomática o se alcance una frecuencia cardíaca en reposo >= 60 p.p.m., con monitorización frecuente cuando esté clínicamente indicado.
Se debe suspender el tratamiento con brigatinib de forma permanente si no se identifica ningún medicamento concomitante que produzca bradicardia.
Se debe suspender el tratamiento con brigatinib de forma permanente en caso de recurrencia.
4. Elevación de CPK
- Elevación de CPK de grado 3 o 4 (> 5,0 × LSN) con dolor o debilidad muscular de grado >= 2
Se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta la recuperación de grado <= 1 (<= 2,5 × LSN) de la elevación de CPK o del estado inicial, reanudar posteriormente con la misma dosis.
Si la elevación de CPK de grado 3 o 4 se vuelve a producir con dolor o debilidad muscular de grado >= 2, se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta la recuperación de grado <= 1 (<= 2,5 × LSN) de la elevación de CPK o del estado inicial, reanudar a posteriori con la siguiente dosis inferior de acuerdo con los Niveles recomendados de reducción de dosis.
- Elevación de la lipasa o amilasa de grado 3 (> 2,0 × LSN)
Se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta la recuperación de grado <= 1 (? 1,5 × LSN) o del estado inicial, reanudar a posteriori con la misma dosis.
Si la elevación de la lipasa o amilasa de grado 3 reaparece, se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta la recuperación de grado <= 1 (<= 1,5 × LSN) o del estado inicial, reanudar a posteriori con la siguiente dosis inferior de acuerdo con los Niveles recomendados de reducción de dosis.
- Elevación de la lipasa o amilasa de grado 4 (> 5,0 × LSN)
Se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta la recuperación de grado <= 1 (<= 1,5 × LSN), reanudar a posteriori con la siguiente dosis inferior de acuerdo con los Niveles recomendados de reducción de dosis.
5. Hepatotoxicidad
- Elevación de alanin-aminotransferasa (ALT) o aspartato-aminotransferasa (AST) de grado >= 3 (> 5,0 × LSN) con bilirrubina <= 2 × LSN
Se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta la recuperación del estado inicial o un valor inferior o igual a 3 × LSN, reanudar a posteriori con la siguiente dosis inferior de acuerdo con los Niveles recomendados de reducción de dosis.
- Elevación de ALT o AST de grado >= 2 (> 3 × LSN) con un aumento total de bilirrubina > 2 × LSN en ausencia de colestasis o hemólisis
Suspender de forma permanente el tratamiento con brigatinib.
6. Hiperglucemia
- De grado 3 (> 250 mg/dl o 13,9 mmol/l) o superior
Si no se puede conseguir un control adecuado de la hiperglucemia con un tratamiento médico óptimo, se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta que se alcance el control de la hiperglucemia. Cuando el paciente se recupere, se puede reanudar el tratamiento con brigatinib con la siguiente dosis inferior de acuerdo con los Niveles recomendados de reducción de dosis o suspender de forma permanente.
7. Trastorno ocular
- Grado 2 o 3
Se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta la recuperación de grado 1 o del estado inicial, reanudar a posteriori con la siguiente dosis inferior de acuerdo con los Niveles recomendados de reducción de dosis.
- Grado 4
Suspender de forma permanente el tratamiento con brigatinib.
8. Otras reacciones adversas
- Grado 3
Se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta la recuperación del estado inicial, reanudar a posteriori con la misma dosis.
Si reaparece con grado 3, se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta la recuperación del estado inicial, reanudar a posteriori con la siguiente dosis inferior de acuerdo con los Niveles recomendados de reducción de dosis o suspender de forma permanente.
- Grado 4
Se deber interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta la recuperación del estado inicial, reanudar a posteriori con la siguiente dosis inferior de acuerdo con los Niveles recomendados de reducción de dosis.
Si reaparece con grado 4, se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta la recuperación del estado inicial; reanudar a posteriori con la siguiente dosis inferior de acuerdo con los Niveles recomendados de reducción de dosis o suspender de forma permanente.
Modo de administraciónBrigatinib
Vía oral. Los comprimidos se deben tragar enteros y con agua. Se puede tomar con o sin alimentos. El pomelo o el zumo de pomelo pueden aumentar la concentración plasmática de brigatinib, por lo que se debe evitar.
ContraindicacionesBrigatinib
Hipersensibilidad a brigatinib.
Advertencias y precaucionesBrigatinib
Reacciones pulmonares adversas que incluyen las que presentan características compatibles con la EPI/neumonitis. Las reacciones pulmonares adversas de grado 1-2 se resolvieron con la interrupción del tratamiento o la modificación de la dosis. Controlar a los pacientes en busca de nuevos o empeoramiento de síntomas respiratorios (p. ej., disnea, tos, etc.), sobre todo en la primera semana de tratamiento. Investigar de inmediato aquellos pacientes con empeoramiento de los síntomas respiratorios para evidenciar neumonitis. Si se sospecha neumonitis, interrumpir la dosis evaluar en busca de otras causas de los síntomas (p. ej., embolia pulmonar, evolución de tumor y neumonía infecciosa). La dosis se debe modificar en consecuencia.
Hipertensión. Controlar de manera regular la tensión arterial durante el tratamiento. La hipertensión se debe tratar de acuerdo a las pautas habituales para controlar la tensión arterial. Control de la frecuencia cardíaca de manera más frecuente en pacientes en los que el uso concomitante de un medicamento que se conoce que produce bradicardia no se puede evitar. En caso de hipertensión grave (>= grado 3), interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta que la hipertensión pase a grado 1 o vuelva al estado inicial. La dosis se debe modificar en consecuencia.
Bradicardia. Precaución cuando se administra concomitante con otros medicamentos que se conoce que producen bradicardia. Se debe monitorizar regularmente la frecuencia cardíaca y la tensión arterial. Si se observa una bradicardia sintomática, interrumpir el tratamiento con brigatinib y realizar una evaluación de los medicamentos concomitantes que se conoce que producen bradicardia. Tras la recuperación, se debe modificar la dosis en consecuencia. En caso de bradicardia potencialmente mortal y si no se identifica ningún medicamento concomitante que pueda producirla o en caso de recurrencia, se debe interrumpir el tratamiento con brigatinib.
Trastornos visuales. Si se observa un empeoramiento o nuevos síntomas visuales graves, se debe realizar un examen oftalmológico y se considerará una reducción de dosis.
Elevación de la creatinfosfoquinasa (CPK). Notificar cualquier dolor muscular, molestia o debilidad sin causa aparente. Controlar de forma regular los niveles de CPK durante el tratamiento. En función de la gravedad de la elevación de CPK, y si se asocia con dolor o debilidad muscular, interrumpir el tratamiento y modificar la dosis de forma conveniente.
Elevación de las enzimas pancreáticas. Control regular de la lipasa y la amilasa durante el tratamiento. En función de la gravedad de las anomalías observadas en el laboratorio, se debe interrumpir el tratamiento y modificar la dosis de forma conveniente.
Hepatotoxicidad. Control de la función hepática, incluyendo AST, ALT y bilirrubina total antes de iniciar el tratamiento y cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento. A partir de entonces, el seguimiento se debe realizar periódicamente. En función de la gravedad de las anomalías observadas en el laboratorio, se debe interrumpir el tratamiento y modificar la dosis de forma conveniente.
Hiperglucemia. Analizar los niveles de glucosa en suero en ayunas antes del inicio del tratamiento, y a partir de entonces controlar periódicamente. El tratamiento antihiperglucémico se debe iniciar u optimizar según sea necesario. Si no se puede alcanzar un control adecuado de la hiperglucemia con un tratamiento óptimo, interrumpir el tratamiento con brigatinib hasta que se alcance un control adecuado de la hiperglucemia. Tras la recuperación, se puede considerar una reducción de dosis conforme a lo descrito en los Niveles recomendados de reducción de dosis en apartado de Posología o suspender de forma permanente el tratamiento con brigatinib.
Se debe evitar el uso concomitante de brigatinib con inhibidores potentes de CYP3A. Si no se puede evitar el uso concomitante, reducir la dosis de brigatinib de 180 mg a 90 mg o de 90 mg a 60 mg. Después de la interrupción del inhibidor potente de CYP3A, se reanudará el tratamiento con la dosis de brigatinib que se toleraba antes de iniciar con el inhibidor potente de CYP3A.
Se debe evitar el uso concomitante de brigatinib con inductores potentes y moderados de CYP3A.
Se debe indicar a las mujeres en edad fértil que usen un método anticonceptivo efectivo no hormonal durante el tratamiento y al menos durante los 4 meses siguientes a la última dosis. Se debe indicar a los hombres con una pareja femenina en edad fértil que usen un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y al menos durante los 3 meses siguientes a la última dosis.
Insuficiencia hepáticaBrigatinib
No se requiere ajuste de dosis de brigatinib en I.H. leve (escala Child-Pugh clase A) o moderada (escala Child-Pugh clase B). Se recomienda utilizar una dosis inicial reducida de 60 mg una vez/ día durante los primeros siete días y posteriormente, 120 mg una vez al día para los pacientes con I.H. grave (escala Child-Pugh clase C).
Insuficiencia renalBrigatinib
No se requiere un ajuste dosis de brigatinib en I.R. leve o moderada (filtración glomerular estimada o FGe >= 30 ml/min). Se recomienda utilizar una dosis inicial reducida de 60 mg una vez/ día durante los primeros siete días y posteriormente, 90 mg una vez/día para la I.R. grave (FGe < 30 ml/min). Controlar a los pacientes con I.R. grave en busca de la aparición o empeoramiento de síntomas respiratorios que puedan indicar EPI/neumonitis (p. ej., disnea, tos, etc.), en particular en la primera semana
InteraccionesBrigatinib
Concentracciones plasmáticas aumentadas por: inhibidores potentes de CYP3A incluidos, pero no limitados a ciertos antivirales (p. ej., indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibióticos macrólidos (p. ej., claritromicina, telitromicina, troleandomicina), antifúngicos (p. ej., ketoconazol, voriconazol) y nefazodona, pomelo o el zumo de pomelo.
Concentraciones plasmáticas disminuidas por: inductores potentes de CYP3A incluidos, pero no limitados a rifampicina, carbamazepina, fenitoina, rifabutina, fenobarbital y hierba de San Juan. Inductores moderados de CYP3A , incluidos, pero no limitados a efavirenz, modafinilo, bosentán, etravirina y nafcilina.
Reduce los niveles plasmáticos de: sustratos de CYP3A con un estrecho margen terapéutico (p. ej., alfentanilo, fentanilo, quinidina, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus), ya que se puede reducir su eficacia. Brigatinib también puede inducir otras enzimas y transportadores (p. ej., CYP2C o gp-P) a través de los mismos mecanismos encargados de la inducción de CYP3A (p. ej., la activación del receptor X de pregnano).
Aumenta concentraciones plasmáticas de: sustratos de gp-P (p. ej., digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina), BCRP (p. ej., metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina), transportadores de cationes orgánicos (OCT1), proteína de extrusión de toxinas y múltiples fármacos 1 (MATE1, por sus siglas en inglés), y 2K (MATE2K, por sus siglas en inglés).
EmbarazoBrigatinib
Brigatinib puede provocar daños en el feto si se administra a mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No hay datos clínicos relativos al uso de brigatinib en mujeres embarazadas. No debe utilizarse brigatinib durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la madre requiera tratamiento con brigatinib. Si brigatinib se utiliza durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, se debe informar a la paciente del posible riesgo para el feto.
LactanciaBrigatinib
Se desconoce si brigatinib se excreta en la leche materna. Los datos disponibles no pueden excluir la posible excreción en la leche materna. La lactancia se debe interrumpir durante el tratamiento con brigatinib.
Efectos sobre la capacidad de conducirBrigatinib
La influencia de brigatinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Sin embargo, se debe tener precaución al conducir o utilizar máquinas, ya que los pacientes pueden experimentar trastornos visuales, mareo o cansancio durante la administración de brigatinib.
Reacciones adversasBrigatinib
Neumonía, infección del tracto respiratorio superior; anemia, recuento de linfocitos disminuido, TTPa elevado, recuento de leucocitos disminuido, recuento de neutrófilos disminuido, recuento de plaquetas disminuido; hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hiponatremia, hipocalemia, apetito disminuido; insomnio; cefalea, neuropatía periférica, mareos, deterioro de la memoria, disgeusia; trastornos visuales;bradicardia, intervalo QT prolongado, taquicardia, palpitaciones; hipertensión; tos, disnea, neumonitis; lipasa elevada, diarrea, amilasa elevada, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, estomatitis, boca seca, dispepsia, flatulencias; AST elevada, ALT elevada, fosfatasa alcalina elevada, elevación de lactato·deshidrogenasa (LDH), hiperbilirrubinemia; erupciónn, prurito, piel seca, fotosensibilidad; CPK en sangre elevada, mialgia, asrtralgia, dolor torácico musculoesquelético, dolor en las extremidades, rigidez musculoesquelética; creatinina en sangre elevada; fatiga, edema, fiebre, dolor torácico no cardíaco, molestia en el pecho, dolor; aumento del colesterol en sangre, peso disminuido.
© Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.
Monografías Principio Activo: 05/05/2021