Mecanismo de acciónEncorafenib
Encorafenib es una pequeña molécula competitiva del ATP, inhibidora potente y altamente selectiva de la RAF-quinasa. La concentración inhibidora máxima media (IC50) de encorafenib frente a las enzimas BRAF V600E, BRAF y CRAF se ha calculado en 0,35, 0,47 y 0,30 nM, respectivamente. La semivida de disociación de encorafenib fue >30 horas y dio lugar a una prolongada inhibición de la pERK. Encorafenib suprime la vía RAF/MEK/ERK en células tumorales que expresan diversas formas mutadas de BRAF cinasa (V600E, D y K). De forma específica, encorafenib inhibe in vitro e in vivo el crecimiento de las células del melanoma con mutación BRAF V600E, D y K. Encorafenib no inhibe las vías RAF/MEK/ERK en células con BRAF no mutado.
Indicaciones terapéuticasEncorafenib
- En combinación con binimetinib está indicado en adultos para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600.
- En combinación con cetuximab, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con mutación BRAF V600E, que han recibido terapia sistémica previa
PosologíaEncorafenib
Oral.
- Melanoma:
Dosis recomendada en combinación con binimetinib: 450 mg una vez/ día.
Para controlar las reacciones adversas puede ser necesario reducir la dosis, interrumpir temporalmente la administración o suspender el tratamiento.
- Modificaciones de dosis recomendadas para encorafenib (cuando se utiliza en combinación con binimetinib):
Dosis inicial: 450 mg una vez al día.
Primera reducción de la dosis: 300 mg una vez al día.
Segunda reducción de la dosis: 200 mg una vez al día.
Modificaciones posteriores: hay datos limitados para la reducción de dosis a 100 mg una vez al día. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con encorafenib si el paciente no puede tolerar 100 mg una vez al día.
No se recomienda la administración de encorafenib a una dosis de 450 mg una vez /día en monoterapia.
Si se interrumpe de manera temporal la administración de binimetinib, reducir la dosis de encorafenib a 300 mg una vez/día mientras dure la interrupción de binimetinib. Si se suspende de forma permanente la administración de binimetinib, suspender el tratamiento con encorafenib. Si se interrumpe de manera temporal la administración de encorafenib, se debe interrumpir también la de binimetinib. Si se suspende de forma permanente la administración de encorafenib, se debe suspender también la de binimetinib.
Si se produce toxicidad relacionada con el tratamiento, la dosis de encorafenib y binimetinib se debe reducir, interrumpir o suspender. Las modificaciones de dosis son necesarias solo para binimetinib (reacciones adversas relacionadas principalmente con binimetinib) para lo siguiente: el desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (DEPR), la oclusión venosa retiniana (OVR), la enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis, la disfunción cardíaca, el aumento de la creatinfosfoquinasa (CK, por sus siglas en inglés) y la rabdomiolisis, y el tromboembolismo venoso (TEV). Si se produce una de estas toxicidades, ver ficha técnica de binimetinib para obtener instrucciones sobre la modificación de la dosis de binimetinib.
- Cáncer colorrectal:
Dosis recomendada: 300 mg una vez/día, cuando se utiliza en combinación con cetuximab.
El manejo de las reacciones adversas puede requerir reducir la dosis, interrumpir temporalmente la administración o suspender el tratamiento de encorafenib. Para obtener información sobre la posología y las modificaciones de dosis recomendadas de cetuximab, consultar la Ficha Técnica de cetuximab.
- Modificaciones de dosis recomendadas para encorafenib cuando se utiliza en combinación con cetuximab en la indicación de cáncer colorrectal metastásico
Dosis inicial: 300 mg una vez/día.
1ª reducción de la dosis: 225 mg una vez/día.
2ª reducción de la dosis: 150 mg una vez/día.
Si se suspende de forma permanente la administración de encorafenib, se debe suspender también la de cetuximab. Si se suspende de forma permanente la administración de cetuximab, se debe suspender también la de encorafenib.
- Modificaciones de dosis recomendadas para encorafenib cuando se utiliza en combinación con binimetinib o en combinación con cetuximab para determinadas reacciones adversas: Reacciones cutáneas:
1) Grado 2: continuar con encorafenib. Si la erupción empeora o no mejora en el plazo de 2 semanas de tratamiento, se debe suspender la administración de encorafenib hasta que mejore a Grado 0 ó 1 y, después, reanudarla a la misma dosis.
2) Grado 3: suspender la administración de encorafenib hasta que mejore a Grado 0 ó 1 y reanudarla a la misma dosis en caso de ser el primer acontecimiento, o reanudarla a una dosis reducida si es de Grado 3 recurrente.
3) Grado 4: suspender de forma permanente el tratamiento con encorafenib.
Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (EPP):
1) Grado 2: continuar la administración de encorafenib e instaurar medidas de soporte tales como tratamientos tópicos. Si, a pesar del tratamiento de soporte, no mejora en 2 semanas, se debe suspender la administración de encorafenib hasta que mejore a Grado 0 o 1 y reanudarse a la misma dosis o a una dosis reducida.
2) Grado 3: suspender la administración de encorafenib, instaurar medidas de soporte tales como tratamientos tópicos, y se debe examinar al paciente semanalmente. Encorafenib se debe reanudar a la misma dosis o a una dosis reducida cuando mejore a Grado 0 o 1.
Uveítis, incluidas iritis e iridociclitis:
1) Grado 1-3: En caso de uveítis de Grado 1 o 2 que no responde a tratamiento ocular específico (p. ej., tópico) o de uveítis de Grado 3, se debe suspender la administración de encorafenib y repetirse el control oftalmológico a las 2 semanas. Si la uveítis es de Grado 1 y mejora a Grado 0, se debe reanudarse el tratamiento a la misma dosis. Si la uveítis es de Grado 2 o 3 y mejora a Grado 0 o 1, se debe reanudarse el tratamiento a dosis reducida. Si no mejora en 6 semanas, se debe repetir el control oftalmológico, y suspender de forma permanente el tratamiento con encorafenib.
2) Grado 4: suspender de forma permanente el tratamiento con encorafenib y realizar un seguimiento con control oftalmológico.
Prolongación del intervalo QTc:
1) QTcF >500 ms con una variación <=60 ms respecto al valor previo al tratamiento: suspender la administración de encorafenib. Se debe reanudar el tratamiento con encorafenib a dosis reducida cuando el QTcF sea <=500 ms. Se debe suspender la administración de encorafenib si se produce más de una recaída.
2) QTcF >500 ms con un aumento >60 ms respecto al valor previo al tratamiento: suspender de forma permanente el tratamiento con encorafenib.
Anomalías de las analíticas hepáticas:
1) Grado 2 (aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >3 a <=5 veces el límite superior normal (LSN)): Se debe continuar con encorafenib. Si no se produce mejoría en 4 semanas, se debe suspender la administración de encorafenib hasta que mejore a Grado 0 o 1 o a los valores iniciales o previos al tratamiento y, después, reanudarse el tratamiento a la misma dosis.
2) Primer acontecimiento de Grado 3 (AST o ALT >5 veces el LSN y bilirrubina en sangre >2 veces el LSN): Se debe suspender la administración de encorafenib durante un máximo de 4 semanas. Si mejora a Grado 0 o 1 o a los valores iniciales, se debe reanudarse el tratamiento a dosis reducida. Si no mejora, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con encorafenib.
3) Primer acontecimiento de Grado 4 (AST o ALT >20 LSN): suspender la administración de encorafenib durante un máximo de 4 semanas. Si mejora a Grado 0 o 1 o a los valores iniciales, se debe reanuda el tratamiento a dosis reducida. Si no mejora, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con encorafenib. O bien se debe suspender de forma permanente el tratamiento con encorafenib.
4) Acontecimiento recurrente de Grado 3 (AST o ALT >5 veces el LSN y bilirrubina en sangre >2 veces el LSN): considerar suspender de forma permanente el tratamiento con encorafenib.
5) Acontecimiento recurrente de Grado 4 (AST o ALT >20 LSN): suspender de forma permanente el tratamiento con encorafenib.
- Modificaciones de dosis recomendadas de encorafenib cuando se utiliza en combinación con binimetinib o en combinación con cetuximab para otras reacciones adversas:
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Modo de administraciónEncorafenib
Vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua. Pueden tomarse con o sin alimentos. Se debe evitar la administración de encorafenib con zumo de pomelo
ContraindicacionesEncorafenib
Hipersensibilidad a encorafenib.
Advertencias y precaucionesEncorafenib
I.H., I.R. grave. Antes de iniciar el tratamiento con encorafenib, se debe confirmar que los pacientes presentan melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 o cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E mediante una prueba validada. La eficacia y seguridad de encorafenib solo se ha establecido en pacientes con tumores de melanoma que expresan las mutaciones BRAF V600E y V600K o tumores de colorrectal que expresan la mutación BRAF V600E. Niños y adolescentes, no se ha establecido la seguridad y eficacia, no se dispone de datos. Disfunción del ventrículo izquierdo: evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mediante ecocardiograma o ventriculografía con radionúclidos (MUGA) antes de comenzar el tratamiento con encorafenib y binimetinib, un mes después del inicio y luego cada 3 tres meses, o con más frecuencia si está clínicamente indicado, mientras dure el tratamiento. Hemorragia, el riesgo de hemorragia puede incrementarse con el uso concomitante de tratamientos anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios. Toxicidad ocular: la administración de encorafenib puede provocar reacciones adversas oculares como uveítis, iritis e iridociclitis. Riesgo de prolongación del intervalo QTc, se recomienda corregir las anomalías electrolíticas en suero, incluidos los niveles de magnesio y potasio, y controlar los factores de riesgo de prolongación del intervalo QTc (p. ej., insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias) antes de comenzar el tratamiento y durante el mismo. Realizar un ECG antes de comenzar el tratamiento, un mes después del inicio y luego cada 3 tres meses, o con más frecuencia si está clínicamente indicado, mientras dure el tratamiento. Si se produce una prolongación del intervalo QTc, o bien se reduce la dosis, se interrumpe o se suspende tratamiento,se corrigen las anomalías electrolíticas y el control de los factores de riesgo. Nuevas neoplasias malignas primarias, cutáneas y no cutáneas. En pacientes tratados con binimetinib en combinación con encorafenib, se han observado neoplasias malignas cutáneas como carcinoma de células escamosas de la piel (CCEP), incluido queratoacantoma. Realizar una evaluación dermatológica antes de comenzar el tratamiento con binimetinib y encorafenib, cada 2 meses mientras dure el tratamiento y hasta 6 meses después de la suspensión del mismo. El tratamiento con binimetinib y encorafenib debe continuar sin ninguna modificación de la dosis. En el caso de neoplasias malignas no cutáneas realizar a una exploración de cabeza y cuello, una tomografía computarizada (TC) de tórax/abdomen, exámenes anales, y pélvicos (en el caso de las mujeres) y hemograma completo, antes del inicio, durante y al final del tratamiento, cuando esté clínicamente indicado. Considerar la suspensión permanente del tratamiento en pacientes que desarrollen neoplasias malignas no cutáneas positivas para mutaciones de RAS. Evaluar la relación beneficio/riesgo antes de administrar binimetinib en combinación con encorafenib a pacientes con un cáncer previo o simultáneo relacionado con una mutación de RAS. Anomalías de las analíticas hepáticas, elevaciones de la AST y la ALT, vigilar antes de iniciar el tratamiento, al menos una vez al mes durante los primeros 6 meses y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado. Las anomalías de las analíticas hepáticas se deben controlar con una interrupción o reducción de la dosis, o la suspensión del tratamiento. Evitar concomitancia con inhibidores potentes del CYP3A y precaución si se administran de forma concomitante con inhibidores moderados del CYP3A. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con encorafenib y hasta 1 mes después de la última dosis, si utilizan anticoncepción hormonal deben usar un método adicional o alternativo, ya que encorafenib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales.
Insuficiencia hepáticaEncorafenib
Precaución en I.H. leve, administrar en dosis reducidas. Encorafenib se debe administrar con precaución en dosis de 300 mg una vez al día en I.H. leve. Control de las toxicidades relacionadas con encorafenib, que incluya reconocimiento clínico y pruebas de función hepática y realizar ECG cuando esté clínicamente indicado, durante el tratamiento. En ausencia de datos clínicos, no se recomienda encorafenib en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Insuficiencia renalEncorafenib
Precaución en I.R. grave, vigilar la creatinina en sangre cuando esté clínicamente indicado, y controlarse la elevación de la creatinina mediante modificaciones de la dosis o suspensión del tratamiento.
InteraccionesEncorafenib
Concentraciones plasmáticas aumentadas y posible incremento de la toxicidad con: inhibidores potentes de la CYP3A4 incluyen, pero no se limitan a, ritonavir, itraconazol, claritromicina, telitromicina, posaconazol y el zumo de pomelo, e inhibidores moderados de la CYP3A4 son, entre otros: amiodarona, eritromicina, fluconazol, diltiazem, amprenavir e imatinib.
Concentraciones plasmáticas reducidas y por consiguiente su eficacia con; inductores moderados o potentes de la CYP3A4 incluyen, pero no se limitan a, carbamazepina, rifampicina, fenitoína e hipérico (hierba de san Juan),
Aumenta la concentraciones plasmáticas de: sustratos de la UGT1A1 (p. ej., raltegravir, atorvastatina y dolutegravir); sustratos de los transportadores renales OAT1, OAT3, OCT2 (como furosemida o penicilina) o sustratos de los transportadores hepáticos OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (como atorvastatina o bosentan) o sustratos de la BCRP (como metotrexato o rosuvastatina) o sustratos de P-gp (p. ej., posaconazol)
Aumenta la toxicidad o resta eficacia de: sustratos de la CYP3A4 (p. ej., anticonceptivos hormonales).
EmbarazoEncorafenib
No hay datos relativos al uso de encorafenib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No se recomienda utilizar encorafenib durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Si la paciente utiliza encorafenib durante el embarazo o se queda embarazada durante el tratamiento, debe ser informada de los daños potenciales para el feto.
LactanciaEncorafenib
Se desconoce si encorafenib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con encorafenib tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Efectos sobre la capacidad de conducirEncorafenib
La influencia de encorafenib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han notificado alteraciones visuales en algunos pacientes tratados con encorafenib durante los estudios clínicos. Se debe indicar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sufren alteraciones visuales o cualquier otra reacción adversa que pueda afectar a su capacidad para conducir y utilizar máquinas
Reacciones adversasEncorafenib
Papiloma de piel, nevus melanocítico, nuevo melanoma primario, carcinoma de células escamosas de la piel; hipersensibilidad; apetito disminuido; insomnio; cefalea, neuropatia periférica, disgeusia; paresis facial; taquicardia supraventricular; náuseas, vómitos, estreñimiento; síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, hiperqueratosis, erupción, piel seca, prurito, alopecia, eritema, hiperpigmentación de la piel; dermatitis acneiforme, exfoliación de la piel, fotosensibilidad; artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor de espalda; artritis; fallo renal; fariga, pirexia; gammaglutamil transferasa elevada, transaminasas elevadas, creatinina en sangre elevada, lipasa elevada.
© Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.
Monografías Principio Activo: 13/07/2020