Mecanismo de acciónRuxolitinib
Inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2. Ruxolitinib inhibe la transducción de señales de JAK-STAT y la proliferación celular en modelos celulares dependientes de citoquinas de los procesos hematológicos malignos, así como la proliferación de células Ba/F3 tras volverlas independientes de citoquinas mediante la expresión de la proteina mutada JAK2V617F, en un rango de CI<sub>50<\sub> de 80-320 nM.
Indicaciones terapéuticasRuxolitinib
- Mielofibrosis (MF): tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis primaria (también conocida como mielofibrosis idiopática crónica), mielofibrosis secundaria a policitemia vera o mielofibrosis secundaria a trombocitemia esencial.
- Policitemia vera (PV): tratamiento de pacientes adultos con policitemia vera que son resistentes o intolerantes a la hidroxiurea.
- Enfermedad del injerto contra el receptor (EICR): tratamiento de pacientes de 12 años o más con enfermedad del injerto contra receptor, aguda o crónica, que tienen una respuesta inadecuada a los corticosteroides u otros tratamientos sistémicos.
PosologíaRuxolitinib
Oral. Antes de iniciar el tratamiento realizar hemograma completo, incluyendo recuento diferencial de leucocitos y luego cada 2-4 semanas, hasta que se estabilice la dosis de ruxolitinib y posteriormente para comprobar su eficacia.
- Mielofibrosis (MF) dosis inicial recomendada:
20 mg 2 veces/día para un recuento de plaquetas > 200.000 mm<exp>3<\exp>.
15 mg 2 veces/día para un recuento plaquetas entre 100.000/mm<exp>3<\exp> a 200.000/mm<exp>3<\exp>.
10 mg 2 veces/día para un recuento de plaquetas entre 75000 a menos de 100000 mm<exp>3<\exp>.
5 mg 2 veces/día para un recuento de plaquetas de 50000 a menos de 75000 mm<exp>3<\exp>.
- Policitemia vera (PV) y enfermedad del injerto contra receptor (EICR), dosis inicial recomendada: 10 mg 2 veces /día.
El ajuste de dosis se debe hacer en base a eficacia y seguridad.
En mielofibrosis y policitemia vera, si la eficacia es insuficiente y los recuenros sanguíneos sosn adecuados, se puede aumentar la dosis en 5 mg dos veces /día como máximo, hasta una dosis máxima de 25 mg dos veces/ día.
No aumentar la dosis inicial dentro de las primeras cuatro semanas de tratamiento y después no más frecuentemente que a intervalos de 2 semanas.
Si recuento de plaquetas <50.000 mm<exp>3<\exp> o recuento absoluto de neutrófilos < 500 mm<exp>3<\exp>: interrumpir tratamiento. En PV interrumpir tratamiento cuando la hemoglobina es < a 8 g/dl. Tras recuperación por encima de estos niveles reiniciar con 5 mg dos veces/ día y aumentar gradualmente en base a un control cuidadoso del hemograma completo incluyendo recuento diferencial de leucocitos.
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En PV, si la hemoglobina disminuye por debajo de 10 g/dl.
En EICR con trombocitopenia, neutropenia o bilirrubina total elevada tras recibir el tratamiento estándar de soporte con factores de crecimiento, tratamientos antiinfecciosos y transfusiones, podría ser necesario reducir la dosis e interrumpir temporalmente el tratamiento. Se recomienda una reducción en un nivel de dosis (de 10 mg dos veces/ día a 5 mg dos veces/ día o de 5 mg dos veces/ día a 5 mg una vez/ día). Si no se tolera la dosis de 5 mg una vez/ día, interrumpir el tratamiento.
Cuando se administra ruxolitinib con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (p.ej. fluconazol) reducir la dosis de ruxolitinib un 50 %, administrarse dos veces al día y control más frecuente (p.ej. dos veces a la semana) de los parámetros hematológicos y de los signos y síntomas clínicos de las reacciones adversas relacionadas con ruxolitinib.
I.R. grave: reducir un 50% la dosis inicial basada en el recuento de plaquetas para pacientes con MF y administrarse 2 veces/día. En PV y EICR con I.R. grave: 5 mg 2 veces/día. Controlar la seguridad y eficacia del tratamiento. En MF con enfermedad renal avanzada en hemodiálisis: dosis única de 15-20 mg o dos dosis de 10 mg en un intervalo de 12 h, administrada después de la hemodiálisis y sólo en el día de la hemodiálisis. Para pacientes con MF con recuento de plaquetas entre 100.000/ mm<exp>3<\exp> y 200.000/ mm<exp>3<\exp>: dosis única de 15 mg. Con recuento de plaquetas >200.000/ mm<exp>3<\exp>: dosis única de 20 mg o dos dosis de 10 mg en un intervalo de 12 h. Las dosis siguientes (administración única o dos dosis de 10 mg en un intervalo de 12 h) se deben administrar sólo los días de hemodiálisis después de cada sesión de diálisis. En PV con enfermedad renal avanzada que están en hemodiálisis: dosis única de 10 mg o 2 dosis de 5 mg en un intervalo de 12 h, administrada después de la diálisis y sólo en el día de la hemodiálisis.
No hay datos de pacientes EICR con enfermedad renal avanzada.
I.H.: en MF reducir la dosis inicial un 50% y administrarse dos veces al día. En PV: 5 mg dos veces/día. En EICR con afectación hepática y un aumento de la bilirrubina total de > 3 x LSN, control con mayor frecuencia de los recuentos sanguíneos para detectar toxicidades y se tuviera que considerar una reducción de dosis a la dosis inferior.
El tratamiento para MF y PV puede continuarse mientras el balance beneficio-riesgo se mantenga positivo. Interrumpir después de 6 meses si no se ha observado reducción en el tamaño del bazo o una mejoría en los síntomas respecto al inicio del tratamiento. Para aquellos que hayan presentado algún grado de mejoría clínica, interrumpir el tratamiento con ruxolitinib si mantienen un aumento en la longitud del bazo de un 40% respecto al tamaño inicial (equivalente aproximadamente a un 25% de aumento en el tamaño del bazo) y no presentan ninguna mejoría adicional tangible en los síntomas relacionados con la enfermedad.
En la EICR, considerar la reducción gradual en pacientes con respuesta y después de haber interrumpido los corticosteroides. Se recomienda reducir la dosis al 50 % cada dos meses. Si los signos o síntomas de EICR reaparecieran durante o después de la reducción gradual, considerar la posibilidad de volver a aumentar el tratamiento.
Modo de administraciónRuxolitinib
Se administra por vía oral, con o sin comida. Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino que debe tomar la próxima dosis según la pauta prescrita.
ContraindicacionesRuxolitinib
Hipersensibilidad a ruxolitinib, embarazo y lactancia.
Advertencias y precaucionesRuxolitinib
- I.R. grave; I.H.
- Mielosupresión: riesgo de trombocitopenia, anemia y neutropenia. Antes de iniciar el tto. realizar hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos. En pacientes con recuento de plaquetas < a 50.000 mm<exp>3<\exp> o recuento absoluto de neutrófilos < 500 mm<exp>3<\exp>: interrumpir tto. La trombocitopenia es generalmente reversible y se puede controlar con reducción de la dosis o retirando temporalmente el tratamiento. Sin embargo, pueden necesitarse transfusiones de plaquetas, según esté indicado clínicamente. Los que desarrollen anemia pueden necesitar trasfusiones de sangre. Se puede controlar con modificaciones de dosis o interrupción del tratamiento. Con un nivel basal de hemoglobina inferior a 10,0 g/dl se recomienda un control más frecuente de los parámetros hematológicos y de los signos y síntomas clínicos de las reacciones adversas relacionadas. La neutropenia generalmente fue reversible y se controló con la retirada temporal. Se deben controlar los hemogramas completos según esté indicado clínicamente y ajustar la dosis según se requiera.
- Riesgo de desarrollar infecciones bacterianas, micobacterianas, fúngicas, virales y otras infecciones oportunistas. Antes de iniciar el tto., evaluar a los pacientes para detectar tuberculosis activa e inactiva (latente), de acuerdo con las recomendaciones locales. No iniciar el tto. hasta resolución de las infecciones graves activas. Observar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones e iniciar el tto. adecuado de forma inmediata. Con infecciones crónicas por virus de la hepatitis B (VHB) tratados con ruxolitinib se han notificado aumentos en la carga viral de hepatitis B (reactivación del VHB), con y sin aumentos asociados de alanino aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Antes de iniciar el tratamiento con ruxolitinib se recomienda hacer una prueba de VHB. Se desconoce el efecto de ruxolitinib sobre la replicación viral en pacientes con infección crónica por VHB. Los pacientes con infección crónica por VHB se deben tratar y controlar según las guías clínicas.
- Herpes zoster, se debe iniciar el tratamiento lo más pronto posible.
- Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Especial atención a los síntomas indicativos de LMP que los pacientes puedan notar (p.ej., síntomas o signos cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Controlar la aparición o empeoramiento de cualquiera de estos síntomas o signos en los pacientes, y si aparecen, derivar a un neurólogo y considerar las medidas diagnósticas adecuadas para LMP. Si existe una sospecha de LMP suspender las siguientes administraciones del tratamiento hasta que la LMP quede excluida.
- Cáncer de piel no melanoma. Se han notificado casos de cánceres de piel no melanoma (CPNM), como el de células basales, células escamosas y carcinoma de células de Merkel, en pacientes tratados con ruxolitinib. La mayoría tenían antecedentes de tratamiento prolongado con hidroxiurea y CPNM previo o lesiones de piel premalignas. No se ha establecido una relación causal con ruxolitinib. Se recomienda un examen periódico de la piel en pacientes con un riesgo aumentado de sufrir cáncer de piel.
- El tratamiento. Con ruxolitinib se ha asociado con incrementos en los parámetros lipídicos incluido el colesterol total, el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL), el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos. Se recomienda el control lipídico y tto. de la dislipidemia de acuerdo a las guías clínicas.
- Concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de las enzimas CYP3A4 y CYP2C9 (fluconazol), la dosis de ruxolitinib se debe reducir un 50% aproximadamente, y administrarse 2 veces/día. El uso concomitante de tratamientos citorreductores con ruxolitinib se ha asociado a citopenias manejables.
- No establecido la eficacia y seguridad en niños hasta 18 años.
- Efectos de retirada. Tras la interrupción o la suspensión del tratamiento, pueden reaparecer los síntomas de MF en un período de aproximadamente una semana. No se ha establecido si pudo contribuir a estos efectos una interrupción abrupta. A menos que se requiera una interrupción abrupta del tratamiento se puede considerar una disminución gradual de la dosis, aunque no se ha demostrado la utilidad de la disminución gradual.
Insuficiencia hepáticaRuxolitinib
I.H.: en MF reducir la dosis inicial un 50% y administrarse dos veces al día. En PV: 5 mg dos veces/día. En EICR con afectación hepática y un aumento de la bilirrubina total de > 3 x LSN, control con mayor frecuencia de los recuentos sanguíneos para detectar toxicidades y se tuviera que considerar una reducción de dosis a la dosis inferior.
Insuficiencia renalRuxolitinib
Precaución en I.R. grave: reducir un 50% la dosis inicial basada en el recuento de plaquetas para pacientes con MF y administrarse 2 veces/día. En PV con I.R. grave: 5 mg 2 veces/día. Controlar la seguridad y eficacia del tto. rigurosamente. En MF con enf. renal avanzada en hemodiálisis: dosis única de 15-20 mg o dos dosis de 10 mg en un intervalo de 12 h, administrada después de la hemodiálisis y sólo en el día de la hemodiálisis. Para pacientes con MF con recuento de plaquetas entre 100.000/ mm<exp>3<\exp> y 200.000/ mm<exp>3<\exp>: dosis única de 15 mg. Con recuento de plaquetas >200.000/ mm<exp>3<\exp>: dosis única de 20 mg o dos dosis de 10 mg en un intervalo de 12 h. Las dosis siguientes (administración única o dos dosis de 10 mg en un intervalo de 12 h) se deben administrar sólo los días de hemodiálisis después de cada sesión de diálisis. En PV con enf. renal avanzada que están en hemodiálisis: dosis única de 10 mg o 2 dosis de 5 mg en un intervalo de 12 h, administrada después de la diálisis y sólo en el día de la hemodiálisis. No hay datos de pacientes EICR con enfermedad renal avanzada.
InteraccionesRuxolitinib
Niveles plasmáticos aumentados con: inhibidores potentes de CYP3A4 (boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, entre otros). Reducir la dosis 50%.
Cuando se administra con inhibidores duales de los enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (fluconazol) reducir la dosis 50% para administrarse 2 veces/día. Evitar concomitancia con dosis diarias de fluconazol > 200 mg.
Niveles plasmáticos reducidos con: inductores de CYP3A4 (avasimibe, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampina (rifampicina), Hierba de San Juan, entre otros). Controlar al paciente y ajustar dosis en base a eficacia y seguridad.
Ruxolitinib puede inhibir la glicoproteína P y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) en el intestino. Causando un aumento en la exposición sistémica de los sustratos de estos transportadores, como dabigatran etexilato, ciclosporina, rosuvastatina y potencialmente de digoxina. Se aconseja la monitorización de los niveles del fármaco o el control clínico de la sustancia afectada.
EmbarazoRuxolitinib
Estudios en animales han demostrado que ruxolitinib es embriotóxico y fetotóxico. No se observó teratogenicidad en ratas o conejos. Sin embargo, los márgenes de exposición fueron bajos comparados con la dosis clínica más alta y los resultados son por lo tanto de relevancia limitada en humanos. Se desconoce el riesgo potencial para humanos. Como medida de precaución, está contraindicado el uso de ruxolitinib durante el embarazo. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ruxolitinib. En caso de embarazo durante el tto., se deberá realizar una evaluación del beneficio/riesgo en cada caso individual con una cuidadosa orientación a los riesgos potenciales para el feto.
LactanciaRuxolitinib
No se debe utilizar ruxolitinib durante la lactancia y por tanto se debe interrumpir la lactancia cuando se inicia el tto. Se desconoce si ruxolitinib y/o metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de ruxolitinib y sus metabolitos en la leche.
Efectos sobre la capacidad de conducirRuxolitinib
Ruxolitinib no tiene efecto sedante o este es insignificante. Sin embargo, los pacientes que presenten mareo después de tomar ruxolitinib deberán abstenerse de conducir o utilizar máquinas.
Reacciones adversasRuxolitinib
Infecciones del tracto urinario, herpes zoster; neumonía, sepsis; anemia, trombocitopenia, neutropenia, hemorragia (cualquier hemorragia incluyendo intracraneal, y gastrointestinal, hematomas y otros sangrados); aumento de peso, hipercolesterolemia; mareo, cefalea; flatulencia, estreñimiento; aumento de alanino aminotrasferasa, aumento de aspartato aminotransferasa; hipertensión. Se ha incluido pancitopenia como reacción adversa.
© Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.
Monografías Principio Activo: 24/05/2022